引用本文： 耿申, 吳婷, 周威, 芮昱雯, 何騫, 李紅星, 施毅, 蘇欣. P38-MK2-HuR 通路在急性呼吸窘迫綜合征炎癥因子表達中的作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2017, 16(1): 96-99. doi: 10.7507/1671-6205.201605016 復制
急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是常見的臨床危重癥，是多器官功能障礙最常出現的器官損傷。目前認為 ARDS 是失控的全身炎癥反應導致的非心源性肺水腫，感染、創傷和胰腺炎等多種原因可引起 ARDS。其中，感染仍是 ARDS 最常見的原因。臨床上 ARDS 的病死率很高，而有效的治療方法仍舊缺乏。因此，需要深入研究 ARDS 發生發展的病理生理改變，闡明 ARDS 重要促炎因子表達調控機制，其必要性和緊迫性不言而喻。
1 ARDS 的發生機制
ARDS 的發生發展是一個復雜的過程，涉及許多信號轉導通路，比如核因子 κB（NF-κB）通路[1–2]。NF-κB激活后可上調各種炎癥因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 的表達，抑制 NF-κB 后炎癥因子表達減少，組織損傷減輕。TNF 可以引起內皮細胞內細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和 IL-8 的表達[3]。ICAM-1 的主要功能是介導中性粒細胞與血管內皮細胞間的粘附。中性粒細胞到達肺部毛細血管時，同內皮細胞膜表面的 ICAM-1 結合，使得內皮細胞間連接和細胞骨架發生變化，細胞變形而產生縫隙，允許中性粒細胞穿過血管壁進入肺組織[4]，這本身是機體的正常炎癥反應過程。但是，在 ARDS 發生早期，內皮細胞 ICAM-1 表達急劇增加，表達失控，加劇了 ARDS 的發生發展。這一現象在多種原發病因導致的 ARDS 模型中都得到充分證實。而 ICAM-1 敲除的小鼠經 TNF-α 刺激后其微小血管通透性降低了 70% 以上[5]，中性粒細胞肺部浸潤減少了 70% 以上[6]。這些研究表明，在缺失 ICAM-1 的情況下，ARDS 的兩個特征性病理生理改變均大大減輕，可見 ICAM-1 在 ARDS 發生發展中起重要作用。細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、絲裂原激活蛋白激酶p38（mitogen-activated protein kinase p38，p38 MAPK）等均參與了機體炎癥反應的發生和發展，其中，p38 MAPK 被認為是炎癥反應中最重要的激酶，參與了炎癥反應的發展與調控[7]。
2 MK2、HuR 及 TTP 的特征
2.1 MK2
絲裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（mitogen-activated protein kinase activated protein kinase 2，MK2）是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）下游的一種重要蛋白激酶，是 1992 年發現并純化的第一個 MAPK 激活蛋白激酶，主要被 p38 蛋白磷酸化而激活[8–9]。p38蛋白激酶是由Han等[10]用脂多糖（LPS）刺激哺乳動物細胞后，從中分離純化的一種酪氨酸磷酸蛋白激酶。p38 是 MAPK 家族中調控機體炎癥反應最重要的激酶，可以由多種刺激因素如氧化應激、缺血缺氧、嚴重的創傷等激活。p38 通路上游的關鍵激酶包括促分裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-ativated protein kinase kinase，MAPKK）類的 MKK3、MKK6 以及促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK）類的 TAK、ASK、MLK。TAK 被 TAK 結合蛋白（TAB）激活，介導轉化生長因子-β（TGF-β）的信號轉導。TAK 亦可以激活 MKK4，進而活化 p38。p38 激活后發生核轉位，并對 MK2 在內的許多蛋白激酶和轉錄因子具有磷酸化和激活的作用。有研究證實，p38 主要作用于 MK2 上 4 個脯氨酸位點使其磷酸化而激活，也就是Thr25、Thr222、Ser272 和 Thr334 這 4 個位點。Kotlyarov 等[11]通過向 MK2 失活的小鼠腹腔注射 LPS 誘導 ARDS，結果 發現炎癥因子 TNF-α 產量明顯減少，但 TNF-α mRNA 并未見明顯減少。另外一項在人肺微血管內皮細胞內的實驗發現，當運用多種手段抑制 p38 和 MK2 表達后，TNF-α刺激產生的炎癥因子 IL-8 及 ICAM-1 水平明顯下降，但是后兩者的 mRNA 未見明顯變化[12]。以上兩個實驗結果提示 MK2 主要在轉錄后水平調控炎癥因子的表達。磷酸化的 MK2 可以磷酸化熱休克蛋白 27（HSP27）引起平滑肌細胞發生遷移[13]；在另一項人肺微血管內皮細胞實驗中，MK2 可以調節 NF-κB 的激活。
2.2 人組織抗原 R
人組織抗原 R（human antigen R，HuR）是人胚胎致死視覺異常（human embryonic lethal abnormal vision，ELAV）家族成員之一，ELAV 家族包括 4 種成員：胚胎致死視覺異常蛋白 B（HuB）、胚胎致死視覺異常蛋白 C（HuC）、胚胎致死視覺異常蛋白 D（HuD）和 HuR，前 3 種蛋白主要表達在神經組織中，HuR 在多種哺乳動物中的細胞中表達，是 ELAV 家族中廣泛表達的蛋白[14]。HuR 位于人類染色體 19p13.2，分子量為 36 kD，正常情況下主要分布在細胞核中，可以影響細胞的增殖、分化、凋亡和對應激狀態的應答[15]。它能夠與多種 mRNA 的腺嘌呤/尿嘧啶富集元件（AU rich element，ARE）結合，進而調節 mRNA 的穩定性[16–20]，借此參與多種細胞功能調節，如控制某些細胞生長和增殖的基因，參與 DNA 損傷或其他應激時的細胞反應[21]。有實驗證實 HuR 在翻譯水平可以提高或者抑制某些蛋白的表達[22–23]。還有一項實驗證實 HuR 參與了凋亡促進因子（DAF）的調節[24]。另一項研究證實，細胞早期出現應激反應時，HuR 起抑制凋亡作用，但是當細胞死亡不可避免時，HuR 可能通過乙酰半胱天冬酶的 HuR 裂解酶來促進凋亡[25]。
2.3 TTP
三磷酸胸苷（tristetraprolin，TTP）是 MK2 下游的一個作用蛋白，它含有成串的鋅指結構，主要作用是使目標 mRNA 穩定性降低[26]。TTP 可以和 mRNA 3′端 AUUUA 結構（AU rich element，ARE）結合，通過介導 mRNA 的脫腺苷作用導致 mRNA降解[27–32]。
3 MK2-HuR 在 ARDS 中的作用
一項體外人肺微血管內皮細胞（human pulmonary microvascular endothelial cell，HPMEC）的實驗證實，當細胞被 TNF-α 刺激后，p38 MAPK 可以通過 MK2 調節細胞中 ICAM-1 及 IL-8 蛋白的表達，沉默 p38 MAPK 后，TNF-α刺激細胞后 24 h 后 ICAM-1 及 IL-8 的 mRNA 表達量無明顯變化[11]。這說明這種調控發生在轉錄后水平，可能與 p38 MAPK/MK2 通路調節 ICAM-1、IL-8 的 mRNA 的轉錄效率有關，同時該實驗還證實上述過程和 NF-κB 通路無關。另一實驗證實，在 Hela 細胞中，p38 MAPK 可以通過 MK2 調節 IL-8 的 mRNA 穩定性，該作用是激活的 MK2 可以作用于上述 mRNA 的 AU 富集區，從而延長 IL-8 的 mRNA 半衰期[33]。我們實驗室另一項研究發現，在 HPMEC 實驗中，抑制 TTP 表達后，TNF-α刺激細胞，ICAM-1 及 IL-8 的 mRNA 的表達量較對照組增加，ICAM-1 及 IL-8 蛋白表達量較對照組明顯增高，但 MK2 沉默后 TTP 磷酸化明顯降低[34]。這表明 MK2 及其下游蛋白 TTP 在 TNF-α 所致的 ICAM-1的表達中起調控作用。其作用機制是活化的 MK2 可以使 TTP 磷酸化，磷酸化的 TTP 與 mRNA3′ 端 ARE 區的結合力顯著下降，不能夠降解 mRNA，從而導致 ICAM-1 等蛋白產物增多，但抑制 TTP 所導致的 ICAM-1 表達增加在較短時間后（8 h后）即不顯著，而且抑制 TTP 所導致的 ICAM-1 增加并不如抑制 MK2 所導致的 ICAM-1 下降那么明顯，那么 MK2 下游就可能存在其他靶蛋白參與對 ICAM-1 表達的調控。近期一項動物實驗證實，當 LPS 刺激小鼠后，MK2 可以促進活化的半胱天冬酶 3 從細胞質轉移到細胞核，從而引起細胞凋亡，引起或加重 ARDS[35]。
HuR 正常情況下主要分布在細胞核中。轉染 MK2 激活體以及顯性陰性突變體的研究顯示，MK2 可以促進 HuR 在細胞漿內聚集，并且 HuR 與目標 mRNA 的 ARE 元件的結合力增高，此時，目標 mRNA 的穩定性提高[20，36]。Palanisamy等[37]在人的唾液中發現，HuR 參與了對 IL-8 mRNA 穩定性的調控。在 HPMEC 中，MK2 可以促進 HuR 從細胞核至細胞質的轉運，MK2 和細胞質中的 HuR 又可以增加白細胞介素6（IL-6）mRNA 的穩定性，延長 IL-6 mRNA 的半衰期，提高 IL-6 的表達水平[38]。IL-6 是一種參加多種生理及病理生理過程的多效性細胞因子，在炎癥的應答中尤其重要，在 ARDS 中，IL-6 能促進其他炎癥細胞因子的釋放[39]。在另一項 HPMEC 實驗中，TTP 沉默可以提高 TNF-α 引起的 IL-6 mRNA 穩定性，從而提高IL-6 蛋白表達量，同時也證實 HuR 不參與 IL-6 mRNA 穩定性的直接調節以及 IL-6 蛋白表達量的調節，而 HuR 則通過 TTP 參與 TNF-α 引起的 IL-6 蛋白表達量的調節[40]。本實驗室一項動物實驗證明，在 LPS 導致的 ARDS 模型中，LPS 組小鼠與對照組相比，MK2、HuR 總量無明顯差別，但磷酸化的 MK2 增多，細胞質中 HuR 也明顯增多[41]。這從動物體內實驗證實了上述細胞實驗結果。
由此可見，在 ARDS 的發生發展中，HuR 和 TTP 都發揮了重要的作用，那么它們之間有沒有相互作用呢？HuR 可以負向調節 TTP 的 mRNA 穩定性，TTP 則對 HuR 的 mRNA 則無調節作用，這一點已得到證實[40]，但其機制還不清楚。MK2 通過何種機制調節 HuR 的 mRNA 的表達，HuR 從細胞核向細胞質的遷移機制還未探明。
4 結語
綜上所述，我們可以推測 p38 MAPK/MK2/HuR通路在 TNF-α 導致的 ARDS 中作用機制如下：TNF-α等促炎因子可以和細胞表面受體結合后，通過一系列信號轉導，激活 p38，使其磷酸化 MK2 從而激活后者；激活的 MK2 可以通過其下游的兩個作用蛋白即 TTP 和 HuR 在轉錄后水平調節促炎因子 ICAM-1、IL-6、IL-8 的表達量，具體為 TTP、HuR 可以和 mRNA3′ 端 ARE 元件結合從而調節 mRNA 穩定性，進而調節其蛋白表達水平（圖 1）。上述推論在 HPMEC 水平已經得到證實，MK2 和 HuR、TTP 之間以及后兩者之間在 ARDS 中的關系也得到初步了解。在 LPS 導致的 ARDS 小鼠肺微血管內皮細胞內，我們也觀察到 MK2 可以促進 HuR 的核質轉移，進而使 ICAM-1 的 mRNA 穩定性增加，ICAM-1 蛋白表達增加；當 MK2 表達被抑制后，HuR 核質轉移和 ICAM-1 蛋白表達量均下降，可見在動物體內 MK2/HuR 通路可以調控 ICAM-1 的表達。但是截止到目前，MK2、TTP 及 HuR 在 LPS 誘導的小鼠體內，對 ICAM-1、IL-6、IL-8 的調控機制未得到明確的證實，尤其是 HuR 在上述過程中發揮的作用尚需進一步研究。如果上述通路得到肯定，那么在未來臨床上 ARDS 的治療中， MK2 和 HuR 就可能為我們提供兩個新的治療靶點。
圖1
MK2-HuR 途徑調控 ICAM-1 表達及其介導中性粒細胞遷移設想圖
急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是常見的臨床危重癥，是多器官功能障礙最常出現的器官損傷。目前認為 ARDS 是失控的全身炎癥反應導致的非心源性肺水腫，感染、創傷和胰腺炎等多種原因可引起 ARDS。其中，感染仍是 ARDS 最常見的原因。臨床上 ARDS 的病死率很高，而有效的治療方法仍舊缺乏。因此，需要深入研究 ARDS 發生發展的病理生理改變，闡明 ARDS 重要促炎因子表達調控機制，其必要性和緊迫性不言而喻。
1 ARDS 的發生機制
ARDS 的發生發展是一個復雜的過程，涉及許多信號轉導通路，比如核因子 κB（NF-κB）通路[1–2]。NF-κB激活后可上調各種炎癥因子如 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 的表達，抑制 NF-κB 后炎癥因子表達減少，組織損傷減輕。TNF 可以引起內皮細胞內細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和 IL-8 的表達[3]。ICAM-1 的主要功能是介導中性粒細胞與血管內皮細胞間的粘附。中性粒細胞到達肺部毛細血管時，同內皮細胞膜表面的 ICAM-1 結合，使得內皮細胞間連接和細胞骨架發生變化，細胞變形而產生縫隙，允許中性粒細胞穿過血管壁進入肺組織[4]，這本身是機體的正常炎癥反應過程。但是，在 ARDS 發生早期，內皮細胞 ICAM-1 表達急劇增加，表達失控，加劇了 ARDS 的發生發展。這一現象在多種原發病因導致的 ARDS 模型中都得到充分證實。而 ICAM-1 敲除的小鼠經 TNF-α 刺激后其微小血管通透性降低了 70% 以上[5]，中性粒細胞肺部浸潤減少了 70% 以上[6]。這些研究表明，在缺失 ICAM-1 的情況下，ARDS 的兩個特征性病理生理改變均大大減輕，可見 ICAM-1 在 ARDS 發生發展中起重要作用。細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、絲裂原激活蛋白激酶p38（mitogen-activated protein kinase p38，p38 MAPK）等均參與了機體炎癥反應的發生和發展，其中，p38 MAPK 被認為是炎癥反應中最重要的激酶，參與了炎癥反應的發展與調控[7]。
2 MK2、HuR 及 TTP 的特征
2.1 MK2
絲裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶-2（mitogen-activated protein kinase activated protein kinase 2，MK2）是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）下游的一種重要蛋白激酶，是 1992 年發現并純化的第一個 MAPK 激活蛋白激酶，主要被 p38 蛋白磷酸化而激活[8–9]。p38蛋白激酶是由Han等[10]用脂多糖（LPS）刺激哺乳動物細胞后，從中分離純化的一種酪氨酸磷酸蛋白激酶。p38 是 MAPK 家族中調控機體炎癥反應最重要的激酶，可以由多種刺激因素如氧化應激、缺血缺氧、嚴重的創傷等激活。p38 通路上游的關鍵激酶包括促分裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-ativated protein kinase kinase，MAPKK）類的 MKK3、MKK6 以及促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinase，MAPKKK）類的 TAK、ASK、MLK。TAK 被 TAK 結合蛋白（TAB）激活，介導轉化生長因子-β（TGF-β）的信號轉導。TAK 亦可以激活 MKK4，進而活化 p38。p38 激活后發生核轉位，并對 MK2 在內的許多蛋白激酶和轉錄因子具有磷酸化和激活的作用。有研究證實，p38 主要作用于 MK2 上 4 個脯氨酸位點使其磷酸化而激活，也就是Thr25、Thr222、Ser272 和 Thr334 這 4 個位點。Kotlyarov 等[11]通過向 MK2 失活的小鼠腹腔注射 LPS 誘導 ARDS，結果 發現炎癥因子 TNF-α 產量明顯減少，但 TNF-α mRNA 并未見明顯減少。另外一項在人肺微血管內皮細胞內的實驗發現，當運用多種手段抑制 p38 和 MK2 表達后，TNF-α刺激產生的炎癥因子 IL-8 及 ICAM-1 水平明顯下降，但是后兩者的 mRNA 未見明顯變化[12]。以上兩個實驗結果提示 MK2 主要在轉錄后水平調控炎癥因子的表達。磷酸化的 MK2 可以磷酸化熱休克蛋白 27（HSP27）引起平滑肌細胞發生遷移[13]；在另一項人肺微血管內皮細胞實驗中，MK2 可以調節 NF-κB 的激活。
2.2 人組織抗原 R
人組織抗原 R（human antigen R，HuR）是人胚胎致死視覺異常（human embryonic lethal abnormal vision，ELAV）家族成員之一，ELAV 家族包括 4 種成員：胚胎致死視覺異常蛋白 B（HuB）、胚胎致死視覺異常蛋白 C（HuC）、胚胎致死視覺異常蛋白 D（HuD）和 HuR，前 3 種蛋白主要表達在神經組織中，HuR 在多種哺乳動物中的細胞中表達，是 ELAV 家族中廣泛表達的蛋白[14]。HuR 位于人類染色體 19p13.2，分子量為 36 kD，正常情況下主要分布在細胞核中，可以影響細胞的增殖、分化、凋亡和對應激狀態的應答[15]。它能夠與多種 mRNA 的腺嘌呤/尿嘧啶富集元件（AU rich element，ARE）結合，進而調節 mRNA 的穩定性[16–20]，借此參與多種細胞功能調節，如控制某些細胞生長和增殖的基因，參與 DNA 損傷或其他應激時的細胞反應[21]。有實驗證實 HuR 在翻譯水平可以提高或者抑制某些蛋白的表達[22–23]。還有一項實驗證實 HuR 參與了凋亡促進因子（DAF）的調節[24]。另一項研究證實，細胞早期出現應激反應時，HuR 起抑制凋亡作用，但是當細胞死亡不可避免時，HuR 可能通過乙酰半胱天冬酶的 HuR 裂解酶來促進凋亡[25]。
2.3 TTP
三磷酸胸苷（tristetraprolin，TTP）是 MK2 下游的一個作用蛋白，它含有成串的鋅指結構，主要作用是使目標 mRNA 穩定性降低[26]。TTP 可以和 mRNA 3′端 AUUUA 結構（AU rich element，ARE）結合，通過介導 mRNA 的脫腺苷作用導致 mRNA降解[27–32]。
3 MK2-HuR 在 ARDS 中的作用
一項體外人肺微血管內皮細胞（human pulmonary microvascular endothelial cell，HPMEC）的實驗證實，當細胞被 TNF-α 刺激后，p38 MAPK 可以通過 MK2 調節細胞中 ICAM-1 及 IL-8 蛋白的表達，沉默 p38 MAPK 后，TNF-α刺激細胞后 24 h 后 ICAM-1 及 IL-8 的 mRNA 表達量無明顯變化[11]。這說明這種調控發生在轉錄后水平，可能與 p38 MAPK/MK2 通路調節 ICAM-1、IL-8 的 mRNA 的轉錄效率有關，同時該實驗還證實上述過程和 NF-κB 通路無關。另一實驗證實，在 Hela 細胞中，p38 MAPK 可以通過 MK2 調節 IL-8 的 mRNA 穩定性，該作用是激活的 MK2 可以作用于上述 mRNA 的 AU 富集區，從而延長 IL-8 的 mRNA 半衰期[33]。我們實驗室另一項研究發現，在 HPMEC 實驗中，抑制 TTP 表達后，TNF-α刺激細胞，ICAM-1 及 IL-8 的 mRNA 的表達量較對照組增加，ICAM-1 及 IL-8 蛋白表達量較對照組明顯增高，但 MK2 沉默后 TTP 磷酸化明顯降低[34]。這表明 MK2 及其下游蛋白 TTP 在 TNF-α 所致的 ICAM-1的表達中起調控作用。其作用機制是活化的 MK2 可以使 TTP 磷酸化，磷酸化的 TTP 與 mRNA3′ 端 ARE 區的結合力顯著下降，不能夠降解 mRNA，從而導致 ICAM-1 等蛋白產物增多，但抑制 TTP 所導致的 ICAM-1 表達增加在較短時間后（8 h后）即不顯著，而且抑制 TTP 所導致的 ICAM-1 增加并不如抑制 MK2 所導致的 ICAM-1 下降那么明顯，那么 MK2 下游就可能存在其他靶蛋白參與對 ICAM-1 表達的調控。近期一項動物實驗證實，當 LPS 刺激小鼠后，MK2 可以促進活化的半胱天冬酶 3 從細胞質轉移到細胞核，從而引起細胞凋亡，引起或加重 ARDS[35]。
HuR 正常情況下主要分布在細胞核中。轉染 MK2 激活體以及顯性陰性突變體的研究顯示，MK2 可以促進 HuR 在細胞漿內聚集，并且 HuR 與目標 mRNA 的 ARE 元件的結合力增高，此時，目標 mRNA 的穩定性提高[20，36]。Palanisamy等[37]在人的唾液中發現，HuR 參與了對 IL-8 mRNA 穩定性的調控。在 HPMEC 中，MK2 可以促進 HuR 從細胞核至細胞質的轉運，MK2 和細胞質中的 HuR 又可以增加白細胞介素6（IL-6）mRNA 的穩定性，延長 IL-6 mRNA 的半衰期，提高 IL-6 的表達水平[38]。IL-6 是一種參加多種生理及病理生理過程的多效性細胞因子，在炎癥的應答中尤其重要，在 ARDS 中，IL-6 能促進其他炎癥細胞因子的釋放[39]。在另一項 HPMEC 實驗中，TTP 沉默可以提高 TNF-α 引起的 IL-6 mRNA 穩定性，從而提高IL-6 蛋白表達量，同時也證實 HuR 不參與 IL-6 mRNA 穩定性的直接調節以及 IL-6 蛋白表達量的調節，而 HuR 則通過 TTP 參與 TNF-α 引起的 IL-6 蛋白表達量的調節[40]。本實驗室一項動物實驗證明，在 LPS 導致的 ARDS 模型中，LPS 組小鼠與對照組相比，MK2、HuR 總量無明顯差別，但磷酸化的 MK2 增多，細胞質中 HuR 也明顯增多[41]。這從動物體內實驗證實了上述細胞實驗結果。
由此可見，在 ARDS 的發生發展中，HuR 和 TTP 都發揮了重要的作用，那么它們之間有沒有相互作用呢？HuR 可以負向調節 TTP 的 mRNA 穩定性，TTP 則對 HuR 的 mRNA 則無調節作用，這一點已得到證實[40]，但其機制還不清楚。MK2 通過何種機制調節 HuR 的 mRNA 的表達，HuR 從細胞核向細胞質的遷移機制還未探明。
4 結語
綜上所述，我們可以推測 p38 MAPK/MK2/HuR通路在 TNF-α 導致的 ARDS 中作用機制如下：TNF-α等促炎因子可以和細胞表面受體結合后，通過一系列信號轉導，激活 p38，使其磷酸化 MK2 從而激活后者；激活的 MK2 可以通過其下游的兩個作用蛋白即 TTP 和 HuR 在轉錄后水平調節促炎因子 ICAM-1、IL-6、IL-8 的表達量，具體為 TTP、HuR 可以和 mRNA3′ 端 ARE 元件結合從而調節 mRNA 穩定性，進而調節其蛋白表達水平（圖 1）。上述推論在 HPMEC 水平已經得到證實，MK2 和 HuR、TTP 之間以及后兩者之間在 ARDS 中的關系也得到初步了解。在 LPS 導致的 ARDS 小鼠肺微血管內皮細胞內，我們也觀察到 MK2 可以促進 HuR 的核質轉移，進而使 ICAM-1 的 mRNA 穩定性增加，ICAM-1 蛋白表達增加；當 MK2 表達被抑制后，HuR 核質轉移和 ICAM-1 蛋白表達量均下降，可見在動物體內 MK2/HuR 通路可以調控 ICAM-1 的表達。但是截止到目前，MK2、TTP 及 HuR 在 LPS 誘導的小鼠體內，對 ICAM-1、IL-6、IL-8 的調控機制未得到明確的證實，尤其是 HuR 在上述過程中發揮的作用尚需進一步研究。如果上述通路得到肯定，那么在未來臨床上 ARDS 的治療中， MK2 和 HuR 就可能為我們提供兩個新的治療靶點。
圖1
MK2-HuR 途徑調控 ICAM-1 表達及其介導中性粒細胞遷移設想圖
