引用本文： 曾林淼, 俞曉蓮, 張清華, 彭清妹, 周志軍, 韓芳朵, 肖建宏. 噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與單用噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病患者的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(2): 119-126. doi: 10.7507/1671-6205.2016030 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是全世界范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一。慢阻肺是一種常見的以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限進行性發展，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關，急性加重和并發癥影響著疾病的嚴重程度和患者的預后[1]。據估計，至2020年，慢阻肺將成為全球死亡原因的第3位，將成為世界第5位經濟負擔，嚴重影響經濟的增長速度[2]。慢阻肺穩定期有效的治療策略應達到短期目標和長期目標，短期目標即緩解患者癥狀、改善運動耐力及健康狀態；長期目標即防止疾病進展、預防和治療急性加重、降低病死率[3]。對于中到極重度慢阻肺患者，長效β2-受體激動劑(LABA)/吸入糖皮質激素(ICS)聯合噻托溴銨三聯治療可明顯改善患者癥狀，增加運動耐量，提高生活質量[4]。糖皮質激素具有抗炎保護作用，噻托溴銨和LABA具有支氣管舒張作用，三種不同的藥物聯合可通過不同的機制發揮其作用[5-6]。盡管已有報道噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨治療慢阻肺的研究，但噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨在我國慢阻肺患者的有效性和安全性方面的差異結論仍然不統一。因此，本研究采用Meta分析方法，對噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨的有效性和安全性進行評價，以期為臨床治療我國慢阻肺患者提供循證醫學證據。
資料與方法
一 納入與排除標準
1. 研究類型：隨機對照試驗(RCT)。無論是否采用盲法，文種不限。
2. 研究對象：符合我國2007、2013年中華醫學會呼吸分會關于慢性阻塞性肺疾病的診斷標準[7-8]的中國患者；有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀，且有暴露于危險因素病史的患者，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70％，排除哮喘、支氣管擴張、充血性心力衰竭、肺結核和彌漫性泛細支氣管炎等疾病。且排除患有嚴重合并癥和并發癥的患者。
3. 干預措施：試驗組使用噻托溴銨粉吸入劑聯合布地奈德/福莫特羅吸入治療，對照組僅使用噻托溴銨粉吸入劑治療。兩組使用藥物方案、劑量及療程不限，同時配合常規內科治療。
4. 結局指標：第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)、一秒率(FEV1/FVC)；呼吸困難量表(mMRC)、慢阻肺患者自我評估測試(CAT)、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)、6分鐘步行試驗(6MWT)、急性加重次數及不良反應發生率。
5. 排除標準：①重復報道的文獻；②僅有摘要的文獻；③原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據。
二 檢索策略
計算機檢索PubMed(1996年至2015年3月)、EMbase(1994年至2015年3月)、The Cochrane Library(2015年第3期)、CBM(1978年至2015年3月)、 CNKI(1979年至2015年3月)、VIP(1989年 至2015年3月)和WanFang Data(1998年至2015年 3月)，查找噻托溴銨粉吸入劑聯合布地奈德/福莫特羅吸入治療慢阻肺的隨機對照試驗，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞和關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括：噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺。英文檢索詞包括：Tiotropium、Budesonide/formoterol、 Chronic obstructive pulmonary disease、 COPD。以CNKI為例，具體檢索策略見表 1。
表1
CNKI檢索策略
三 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：(1) 納入研究的基本信息，包括研究文題、第一作者、發表雜志及時間等；(2) 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；(3) 試驗組與對照組患者基本情況；(4) 干預措施：給藥途徑、劑量、療程；(5) 結局指標：肺功能指標、mMRC、CAT、SGRQ、6MWT、急性加重次數及不良反應發生率。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[9]推薦的偏倚風險評估工具評價。
四 統計學處理
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行數據處理。計數資料以比值比(OR)及95%可信區間(95%CI)為效應量，連續變量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋研究結果。若數據無法合并則行描述性分析。
結 果
一 文獻檢索結果
初檢出204篇文獻，經逐層篩選后，最終納入9個RCT[10-18]，包括503例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程
二 納入研究的基本特征和質量評價
各個納入研究的基本特征見表 2，納入研究的方法學質量評價結果見表 3。
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的方法學質量評價
三 Meta分析結果
1. FEV1：8個研究[10-13, 15-18](435例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者肺功能FEV1的影響。隨機效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善FEV1方面優于噻托溴銨組[MD=0.10，95%CI(0.05，0.15)，P＜0.000 01](圖 2)。
圖2
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者FEV1影響的Meta分析
2. FEV1%pred：3個研究[10, 15, 17](157例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者肺功能FEV1%pred的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善FEV1%pred方面優于噻托溴銨組[MD=4.27，95%CI(2.44，6.09)，P＜0.000 01](圖 3)。
圖3
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者FEV1%pred影響的Meta分析
3. FEV1/FVC：3個研究[10, 13, 17](150例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者肺功能FEV1/FVC的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善FEV1/FVC方面優于噻托溴銨組[MD=3.48，95%CI(3.21，3.74)，P＜0.000 01](圖 4)。
圖4
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者FEV1/FVC影響的Meta分析
4. mMRC：2個研究[14, 16](112例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者mMRC的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善mMRC方面優于噻托溴銨組[MD=-0.27，95%CI(-0.38，-0.17)，P＜0.000 01](圖 5)。
圖5
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者mMRC影響的Meta分析
5. CAT：2個研究[14, 16](112例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者CAT的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善CAT方面優于噻托溴銨組[MD=-0.91，95%CI(-1.74，-0.08)，P=0.03](圖 6)。
圖6
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者CAT影響的Meta分析
6. SGRQ：5個研究[10-11, 15-16, 18](261例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者SGRQ的影響。隨機效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善SGRQ方面與噻托溴銨組比較，差異無統計學意義[MD=-5.11，95%CI(-11.57，1.36)，P=0.12](圖 7)。
圖7
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者SGRQ影響的Meta分析
7. 6MWT：2個研究[11, 15](119例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者6MWT的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善6MWT方面優于噻托溴銨組[MD=27.64，95%CI(11.76，37.53)，P＜0.000 01](圖 8)。
圖8
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者SGRQ比較的Meta分析
8. 急性加重次數：3個研究[10, 14, 17](168例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者急性加重次數的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在減少急性加重次數方面優于噻托溴銨組[OR=0.25，95%CI(0.08，0.76)，P=0.01](圖 9)。
圖9
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者急性加重次數影響的Meta分析
9. 不良反應：5個研究[12, 14-15, 17-18](307例患者) 比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴
銨的不良反應情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組不良反應的發生率與噻托溴銨組無明顯差異[OR=1.33，95%CI(0.65，2.73)，P=0.44]。根據不同的不良反應情況進行亞組分析，結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組的口干、咽部不適、頭痛、腹瀉的發生率與噻托溴銨組比較，差異無統計學意義(圖 10)。
圖10
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨不良反應比較的Meta分析
討 論
目前慢阻肺的治療措施包括氧療、機械通氣、肺移植、肺減容術及運動訓練治療；藥物治療目的是減輕患者的癥狀，減少急性發作的頻率和嚴重程度，并改善患者的健康狀態和運動耐量[8]。支氣管舒張劑能夠減少急性加重次數和住院次數，減輕癥狀及改善健康狀況[19]。長效支氣管舒張劑包括LABA和長效抗膽堿能藥。噻托溴銨是長效的抗膽堿能支氣管舒張藥物，被推薦用于慢阻肺的維持治療[20]。噻托溴銨主要是由于M3受體在肺內的解離速度非常慢，抗膽堿能作用可持續24 h；使氣道舒張，減少靜息氣道阻力，改善通氣功能，故長期使用能有效改善患者的肺功能[21]。多項研究顯示，噻托溴銨可減輕中重度慢阻肺患者的癥狀，減少急性發作的頻率，降低慢阻肺惡化的風險，并可改善運動耐力及健康狀態[22-24]。一項研究的結果表明，吸入噻托溴銨治療的慢阻肺患者用藥依從性顯著高于其他藥物治療的患者[25]。
布地奈德為臨床使用的高效局部抗炎作用的糖皮質激素[26]；福莫特羅是一種具有高選擇性的LABA，能改善患者的肺功能及患者癥狀，有效減少急救藥物的使用，提高運動耐受性，改善氣道阻塞[27]。布地奈德與福莫特羅兩種藥物聯合使用發揮協同作用[28]。噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅聯合分別和相應的受體結合，作用于不同的靶點，對支氣管的舒張作用持久穩定；加上糖皮質激素的協同作用，使患者的肺部功能和臨床指標得到明顯改善，在治療慢性阻塞性肺疾病有利于控制臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量，且安全性高[29]。Kerstjens等[30]的研究結果顯示，噻托溴銨聯合ICS/LABA在改善肺功能及患者癥狀方面比優于單純應用ICS/LABA。布地奈德/福莫特羅聯合應用較單一藥物治療能顯著改善慢阻肺患者的肺功能和癥狀，減少緩解藥物的使用，防止病情加重[31-32]。噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅三藥聯合治療可快速和持續改善肺功能，改進癥狀和運動耐量，減少救濟藥物的使用，顯著降低嚴重惡化的風險，且耐受性良好[33]。
本研究通過Meta分析方法對噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨治療慢阻肺的有效性進行分析，表明噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅可改善患者的FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC、CAT及6MWT；而在不良反應發生率方面兩種方法無明顯差異。該結果與Welte等[33]的研究結果一致，后者顯示噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅可有利于控制慢阻肺患者的臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量。
本系統評價的局限性：(1) 大部分研究未提及樣本量的估算依據，且均為小樣本研究，尚不能對噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅治療慢阻肺的療效和安全性得出確定結論；(2) 納入研究中僅4個研究[12, 14-16]描述了隨機方法，所有研究分配隱藏及盲法使用情況均不清楚，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；(3) 由于所納入文獻研究隨訪期長短不一，最短的為1個月，最長的為12個月，隨訪時間的不一致可能存在偏倚；(4) 本系統評價納入研究均未報告經濟學指標，故本系統評價未能進行相關經濟學分析；(5) 本研究納入對象為中國患者，所有納入研究均來自國內，研究結果存在地區局限性，且可能存在發表偏倚。
綜上所述，本系統評價結果顯示，在治療慢阻肺方面，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅在改善患者的FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC、CAT及6MWT等方面較噻托溴銨組顯著提高，在不良反應發生率方面兩種方法無明顯差異。噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅治療中重度慢阻肺效果較理想，有一定的臨床推廣價值。但本系統評價納入研究數量偏少，樣本也較少，又鑒于系統評價為二次研究，受納入分析的原始研究質量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，因此其確切療效尚需開展高質量、更大樣本的臨床研究進一步證實。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是全世界范圍內發病率和死亡率最高的疾病之一。慢阻肺是一種常見的以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限進行性發展，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關，急性加重和并發癥影響著疾病的嚴重程度和患者的預后[1]。據估計，至2020年，慢阻肺將成為全球死亡原因的第3位，將成為世界第5位經濟負擔，嚴重影響經濟的增長速度[2]。慢阻肺穩定期有效的治療策略應達到短期目標和長期目標，短期目標即緩解患者癥狀、改善運動耐力及健康狀態；長期目標即防止疾病進展、預防和治療急性加重、降低病死率[3]。對于中到極重度慢阻肺患者，長效β2-受體激動劑(LABA)/吸入糖皮質激素(ICS)聯合噻托溴銨三聯治療可明顯改善患者癥狀，增加運動耐量，提高生活質量[4]。糖皮質激素具有抗炎保護作用，噻托溴銨和LABA具有支氣管舒張作用，三種不同的藥物聯合可通過不同的機制發揮其作用[5-6]。盡管已有報道噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨治療慢阻肺的研究，但噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨在我國慢阻肺患者的有效性和安全性方面的差異結論仍然不統一。因此，本研究采用Meta分析方法，對噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨的有效性和安全性進行評價，以期為臨床治療我國慢阻肺患者提供循證醫學證據。
資料與方法
一 納入與排除標準
1. 研究類型：隨機對照試驗(RCT)。無論是否采用盲法，文種不限。
2. 研究對象：符合我國2007、2013年中華醫學會呼吸分會關于慢性阻塞性肺疾病的診斷標準[7-8]的中國患者；有呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰癥狀，且有暴露于危險因素病史的患者，吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70％，排除哮喘、支氣管擴張、充血性心力衰竭、肺結核和彌漫性泛細支氣管炎等疾病。且排除患有嚴重合并癥和并發癥的患者。
3. 干預措施：試驗組使用噻托溴銨粉吸入劑聯合布地奈德/福莫特羅吸入治療，對照組僅使用噻托溴銨粉吸入劑治療。兩組使用藥物方案、劑量及療程不限，同時配合常規內科治療。
4. 結局指標：第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pred)、一秒率(FEV1/FVC)；呼吸困難量表(mMRC)、慢阻肺患者自我評估測試(CAT)、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)、6分鐘步行試驗(6MWT)、急性加重次數及不良反應發生率。
5. 排除標準：①重復報道的文獻；②僅有摘要的文獻；③原始數據無法提取，聯系作者也不能獲取有效數據。
二 檢索策略
計算機檢索PubMed(1996年至2015年3月)、EMbase(1994年至2015年3月)、The Cochrane Library(2015年第3期)、CBM(1978年至2015年3月)、 CNKI(1979年至2015年3月)、VIP(1989年 至2015年3月)和WanFang Data(1998年至2015年 3月)，查找噻托溴銨粉吸入劑聯合布地奈德/福莫特羅吸入治療慢阻肺的隨機對照試驗，同時手工檢索相關專業雜志并追溯納入文獻的參考文獻。
采用主題詞和關鍵詞進行檢索。中文檢索詞包括：噻托溴銨、布地奈德/福莫特羅、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺。英文檢索詞包括：Tiotropium、Budesonide/formoterol、 Chronic obstructive pulmonary disease、 COPD。以CNKI為例，具體檢索策略見表 1。
表1
CNKI檢索策略
三 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和方法學質量評價。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的數據提取表提取資料，提取內容主要包括：(1) 納入研究的基本信息，包括研究文題、第一作者、發表雜志及時間等；(2) 研究設計類型及質量評價的關鍵要素；(3) 試驗組與對照組患者基本情況；(4) 干預措施：給藥途徑、劑量、療程；(5) 結局指標：肺功能指標、mMRC、CAT、SGRQ、6MWT、急性加重次數及不良反應發生率。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0[9]推薦的偏倚風險評估工具評價。
四 統計學處理
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行數據處理。計數資料以比值比(OR)及95%可信區間(95%CI)為效應量，連續變量資料采用均數差(MD)或標準化均數差(SMD)及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋研究結果。若數據無法合并則行描述性分析。
結 果
一 文獻檢索結果
初檢出204篇文獻，經逐層篩選后，最終納入9個RCT[10-18]，包括503例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程
二 納入研究的基本特征和質量評價
各個納入研究的基本特征見表 2，納入研究的方法學質量評價結果見表 3。
表2
納入研究的基本特征
表3
納入研究的方法學質量評價
三 Meta分析結果
1. FEV1：8個研究[10-13, 15-18](435例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者肺功能FEV1的影響。隨機效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善FEV1方面優于噻托溴銨組[MD=0.10，95%CI(0.05，0.15)，P＜0.000 01](圖 2)。
圖2
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者FEV1影響的Meta分析
2. FEV1%pred：3個研究[10, 15, 17](157例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者肺功能FEV1%pred的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善FEV1%pred方面優于噻托溴銨組[MD=4.27，95%CI(2.44，6.09)，P＜0.000 01](圖 3)。
圖3
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者FEV1%pred影響的Meta分析
3. FEV1/FVC：3個研究[10, 13, 17](150例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者肺功能FEV1/FVC的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善FEV1/FVC方面優于噻托溴銨組[MD=3.48，95%CI(3.21，3.74)，P＜0.000 01](圖 4)。
圖4
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者FEV1/FVC影響的Meta分析
4. mMRC：2個研究[14, 16](112例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者mMRC的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善mMRC方面優于噻托溴銨組[MD=-0.27，95%CI(-0.38，-0.17)，P＜0.000 01](圖 5)。
圖5
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者mMRC影響的Meta分析
5. CAT：2個研究[14, 16](112例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者CAT的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善CAT方面優于噻托溴銨組[MD=-0.91，95%CI(-1.74，-0.08)，P=0.03](圖 6)。
圖6
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者CAT影響的Meta分析
6. SGRQ：5個研究[10-11, 15-16, 18](261例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者SGRQ的影響。隨機效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善SGRQ方面與噻托溴銨組比較，差異無統計學意義[MD=-5.11，95%CI(-11.57，1.36)，P=0.12](圖 7)。
圖7
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者SGRQ影響的Meta分析
7. 6MWT：2個研究[11, 15](119例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者6MWT的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在改善6MWT方面優于噻托溴銨組[MD=27.64，95%CI(11.76，37.53)，P＜0.000 01](圖 8)。
圖8
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者SGRQ比較的Meta分析
8. 急性加重次數：3個研究[10, 14, 17](168例患者)比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對慢阻肺患者急性加重次數的影響。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組在減少急性加重次數方面優于噻托溴銨組[OR=0.25，95%CI(0.08，0.76)，P=0.01](圖 9)。
圖9
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨對患者急性加重次數影響的Meta分析
9. 不良反應：5個研究[12, 14-15, 17-18](307例患者) 比較了噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴
銨的不良反應情況。固定效應模型Meta分析結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組不良反應的發生率與噻托溴銨組無明顯差異[OR=1.33，95%CI(0.65，2.73)，P=0.44]。根據不同的不良反應情況進行亞組分析，結果顯示，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅組的口干、咽部不適、頭痛、腹瀉的發生率與噻托溴銨組比較，差異無統計學意義(圖 10)。
圖10
噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨不良反應比較的Meta分析
討 論
目前慢阻肺的治療措施包括氧療、機械通氣、肺移植、肺減容術及運動訓練治療；藥物治療目的是減輕患者的癥狀，減少急性發作的頻率和嚴重程度，并改善患者的健康狀態和運動耐量[8]。支氣管舒張劑能夠減少急性加重次數和住院次數，減輕癥狀及改善健康狀況[19]。長效支氣管舒張劑包括LABA和長效抗膽堿能藥。噻托溴銨是長效的抗膽堿能支氣管舒張藥物，被推薦用于慢阻肺的維持治療[20]。噻托溴銨主要是由于M3受體在肺內的解離速度非常慢，抗膽堿能作用可持續24 h；使氣道舒張，減少靜息氣道阻力，改善通氣功能，故長期使用能有效改善患者的肺功能[21]。多項研究顯示，噻托溴銨可減輕中重度慢阻肺患者的癥狀，減少急性發作的頻率，降低慢阻肺惡化的風險，并可改善運動耐力及健康狀態[22-24]。一項研究的結果表明，吸入噻托溴銨治療的慢阻肺患者用藥依從性顯著高于其他藥物治療的患者[25]。
布地奈德為臨床使用的高效局部抗炎作用的糖皮質激素[26]；福莫特羅是一種具有高選擇性的LABA，能改善患者的肺功能及患者癥狀，有效減少急救藥物的使用，提高運動耐受性，改善氣道阻塞[27]。布地奈德與福莫特羅兩種藥物聯合使用發揮協同作用[28]。噻托溴銨與布地奈德/福莫特羅聯合分別和相應的受體結合，作用于不同的靶點，對支氣管的舒張作用持久穩定；加上糖皮質激素的協同作用，使患者的肺部功能和臨床指標得到明顯改善，在治療慢性阻塞性肺疾病有利于控制臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量，且安全性高[29]。Kerstjens等[30]的研究結果顯示，噻托溴銨聯合ICS/LABA在改善肺功能及患者癥狀方面比優于單純應用ICS/LABA。布地奈德/福莫特羅聯合應用較單一藥物治療能顯著改善慢阻肺患者的肺功能和癥狀，減少緩解藥物的使用，防止病情加重[31-32]。噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅三藥聯合治療可快速和持續改善肺功能，改進癥狀和運動耐量，減少救濟藥物的使用，顯著降低嚴重惡化的風險，且耐受性良好[33]。
本研究通過Meta分析方法對噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅與噻托溴銨治療慢阻肺的有效性進行分析，表明噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅可改善患者的FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC、CAT及6MWT；而在不良反應發生率方面兩種方法無明顯差異。該結果與Welte等[33]的研究結果一致，后者顯示噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅可有利于控制慢阻肺患者的臨床癥狀，改善患者肺功能與生活質量。
本系統評價的局限性：(1) 大部分研究未提及樣本量的估算依據，且均為小樣本研究，尚不能對噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅治療慢阻肺的療效和安全性得出確定結論；(2) 納入研究中僅4個研究[12, 14-16]描述了隨機方法，所有研究分配隱藏及盲法使用情況均不清楚，可能導致選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；(3) 由于所納入文獻研究隨訪期長短不一，最短的為1個月，最長的為12個月，隨訪時間的不一致可能存在偏倚；(4) 本系統評價納入研究均未報告經濟學指標，故本系統評價未能進行相關經濟學分析；(5) 本研究納入對象為中國患者，所有納入研究均來自國內，研究結果存在地區局限性，且可能存在發表偏倚。
綜上所述，本系統評價結果顯示，在治療慢阻肺方面，噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅在改善患者的FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、mMRC、CAT及6MWT等方面較噻托溴銨組顯著提高，在不良反應發生率方面兩種方法無明顯差異。噻托溴銨聯合布地奈德/福莫特羅治療中重度慢阻肺效果較理想，有一定的臨床推廣價值。但本系統評價納入研究數量偏少，樣本也較少，又鑒于系統評價為二次研究，受納入分析的原始研究質量影響較大，且評價過程可能存在偏倚等局限性，因此其確切療效尚需開展高質量、更大樣本的臨床研究進一步證實。
