引用本文： 丁雁啟, 李合友, 袁雪芹. 結節病四例診治體會. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(2): 176-178. doi: 10.7507/1671-6205.2016025041 復制
結節病(Sarcoidosis)是一種原因不明的多系統多器官肉芽腫性疾病，臨床癥狀和體征缺乏特異性，發病率較低，易導致漏診、誤診[1]。現將我院2012年4月至2015年9月經病理證實的4例結節病報告如下，結合文獻復習進行討論。
臨床資料
4例結節病患者中，男3例，女1例，年齡分別為23、28、64和70歲，平均年齡46.3歲。確診時病程為2周至1個月。3例患者有呼吸道癥狀，表現為咳嗽、咳痰、胸悶和氣促；其中1例伴雙側腮腺腫大、發熱，雙側頸部多發增大淋巴結，雙下肢神經受損，雙淚腺腫大，雙瞼結膜充血，雙上眼瞼皮下結節。另1例為健康體檢時發現肺門增大，無明顯臨床癥狀。
腮腺腫大患者胸部CT示雙肺多發斑片、索條、結節影，縱隔內多發腫大淋巴結、支氣管壁鈣化(圖 1)。 余3例胸部CT均示縱隔、肺門淋巴結腫大(圖 2)，其中1例右肺片狀模糊影，1例胸膜增厚(圖 3)。根據胸部X線片對結節病的分期標準[2]，本組患者Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，多系統結節病1例。
圖1
胸部CT像 雙肺多發索條、結節影，縱隔內多發腫大淋巴結 圖 2 胸部增強CT像 縱隔、雙側肺門多發大小不等腫大淋巴結
圖3
胸部CT像 胸膜增厚 圖 4 左側腮腺外科活檢病理像 多結節肉芽腫性改變，結節較一致，無干酪樣或纖維素樣壞死(HE ×200) 圖 5 隆突下淋巴結活檢病理像 送檢組織內見大量淋巴細胞和少量上皮樣細胞，未見癌，未見干酪樣壞死(HE ×200)
4例患者血癌胚抗原、可溶性細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶、血鈣均正常；風濕全套、抗核抗體ANA、抗O、類風濕因子、血管炎均陰性。血腺苷脫氨酶、血結核抗體均陰性，PPD試驗均陰性，血沉增快2例。2例行肺通氣功能檢查正常。1例行結核感染T細胞檢測陰性。
1例腮腺腫大患者左側腮腺外科活檢病理結果示多結節肉芽腫性改變，結節較一致，無干酪樣或纖維素樣壞死，符合結節病(圖 4)。1例患者經CT引導下隆突下淋巴結活檢槍穿刺活檢，病理結果示檢組織內見大量淋巴細胞和少量上皮樣細胞，未見癌，未見干酪樣壞死，傾向于結節病(圖 5)。2例患者行纖維支氣管鏡淋巴結針吸活檢術(transbronchial needle aspiration，TBNA)，涂片見到大量成熟淋巴細胞，較多類上皮細胞，未見其他病理細胞。本組誤診為肺癌1例，誤診為淋巴瘤1例，誤診為間質性肺疾病1例，僅1例擬診結節病。
確診后，3例給予氫化潑尼松治療，咳痰、胸悶、氣促或發熱明顯緩解，出院后口服潑尼松30~40 mg/d治療，漸減量，維持1年。1例年輕患者系體檢時發現，確診后選擇觀察，3個月、1年復查胸部CT示縱隔、肺門腫大淋巴結有縮小趨勢。
典型病例
患者女性，64歲。因“咳嗽、咳白痰、憋喘1個月余”于2013-03-31入院。體格檢查：體溫36.0 ℃，血壓140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清，精神可，淺表淋巴結未觸及腫大；聽診雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干、濕性啰音；心率80次/min，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋緣下未觸及。輔助檢查：血沉41 mm/1 h，C反應蛋白(CRP)16.8 mg/L；肝功能、腎功能正常；血鈣2.48 mg/L； 乙肝五項、丙肝、HIV抗體均陰性；血癌胚抗原、可溶性細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶均正常；糖類抗原125、199、153均正常；鐵蛋白192.6 ng/mL。血腺苷脫氨酶21.2 U/L，血結核抗體(－)，PPD試驗(－)。心電圖：竇性心律。胸部CT：雙側肺門、縱隔見明顯腫大淋巴結，右中葉外側段片狀模糊影(圖 2)。纖維支氣管鏡檢查：所見氣道通暢，未見腫物及狹窄，隆突稍鈍，右中間支氣管黏膜膜增厚，分別于隆突上第2、第3個軟骨環處；經右中間支氣管遠端外側壁及隆突下行針吸活檢，涂片可見較多纖毛柱狀上皮細胞，少量泡沫細胞、淋巴細胞。經CT引導下隆突下淋巴結活檢槍穿刺活檢術病理診斷：送檢組織內見大量淋巴細胞和少量上皮樣細胞結節，未見癌，未見干酪樣壞死，傾向于結節病(圖 5)。
討 論
結節病是一種病因未明的累及多器官、組織的肉芽腫性疾病。本病于1877年由Jonathon Hutchinson首次報道，1899年挪威醫生Boeck提出了“良性類肉瘤病”(Sarkoids)這一名詞和概念，結節病由此而來[3]。結節病波及世界各地，不同人種、性別、年齡均有發病，多發于20~39歲[4]。結節病在我國發病率較低，平均發病年齡為38.5歲，30~40歲占55.6%，男女發病比例為5:7[2]。本組平均年齡46.3歲，男女發病比例為3:1，可能與報道例數少有關。
結節病常累及全身多個系統，胸部臨床表現多樣且缺乏特異性，影像學復雜，90%以上侵犯雙側肺門、縱隔淋巴結和雙肺，并可累及包括皮膚、眼睛、淋巴結、心臟、腎臟、腮腺、骨髓、神經系統等幾乎全身每個器官。僅3%~5%的患者有單側肺門淋巴結腫大[5]。
結節病的CT影像學表現最常見的是雙側肺門淋巴結對稱性增大，而在縱隔淋巴結中以中縱隔淋巴結增大最為常見，多為主動脈弓、隆突下區及氣管旁淋巴結。增強后腫大的淋巴結呈中等以上明顯強化，強化的淋巴結密度均勻一致，無壞死或囊變區，邊界清楚，未見融合，臨近脂肪間隙或其他結構無明 顯侵犯。許多實質病變如小結節、氣腔實變、網狀影、蜂窩也常見[6]。但結節病胸膜病變罕見[7-8]。胸部結節病主要應與肺癌、肺結核和淋巴瘤等疾病相鑒別。本組4例均有縱隔、肺門淋巴結對稱性腫大。1例伴眼瞼皮下結節，腮腺腫大，雙淚腺腫大，雙瞼結膜充血，伴雙肺多發斑片、索條、結節影，為多系統結節病。1例右肺片狀模糊影，1例合并胸膜增厚。1例患者為健康體檢發現。
目前結節病發病原因仍不清楚，多數學者認為與環境、遺傳、免疫學因素等有關。美國胸科學會(ATS)與歐洲呼吸學會(ERS)對結節病診斷有以下共識：(1) 原因不明；(2) 多系統受累，尤以肺、眼、皮膚受損居多；(3) 中青年發病；(4) 病理為非干酪樣上皮樣肉芽腫，排除其他已知原因；(5) 免疫特點：皮膚遲發型過敏反應受抑制，病變處Th1反應增強[9]。結節病的病理特點為非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫，但類上皮肉芽腫并非結節病的特異性表現，也可見于分枝桿菌、真菌感染、異物，亦可見于淋巴瘤和外源性變態反應性肺泡炎等。由此看來，結節病的診斷強調綜合臨床、影像學、病理，并排除其他可能致肉芽腫樣改變的原因后，方可確診。雖然支氣管肺泡灌洗液(BALF)中CD4+/CD8+比例升高及血清血管緊張素轉化酶(SACE)升高具有較好的診斷價值[10]，但特異性不強，確診仍需綜合診斷。隨著纖維支氣管鏡檢查的迅速發展，TBNA、經氣管鏡超聲引導針吸活檢術(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)為結節病Ⅰ期、Ⅱ期患者提供了一種新的診斷方法。本組中1例左側腮腺外科活檢、1例隆突下淋巴結穿刺活檢均見非干酪樣壞死性肉芽腫性改變；2例TBNA涂片見到大量成熟淋巴細胞，較多類上皮細胞。4例患者結合胸部CT、病理學及治療觀察，符合結節病診斷。由于技術限制，未行BALF細胞學及SACE檢查。
目前糖皮質激素仍是治療結節病的首選藥物，對無癥狀或癥狀不明顯的胸內結節病患者，定期復查胸部X線片和肺功能，無進展則不需治療。一般認為，在出現以下情況時可考慮給予治療：胸內Ⅱ、Ⅲ期和癥狀明顯的Ⅰ期結節病或累及胸外重要器官(如心臟、神經系統、眼)的患者，需用糖皮質激素治療[2]。推薦潑尼松30~50 mg/d口服，隨癥狀、病灶改善逐漸減量，至10~15 mg/d后維持8~12個月，再遞減、直至停藥；若復發，則重復上述治療。當糖皮質激素治療無效或不能耐受其不良反應時，可考慮使用免疫抑制劑和細胞毒藥物。
因結節病患者激素療程較長，需注意骨質疏松癥、高血壓、糖尿病、股骨頭壞死等并發癥的發生，及時處理。本組1例老年患者治療過程中出現血糖升高，給予降糖藥物治療導致低血糖昏迷，經積極治療好轉。目前我國結核發病率較高，而部分結節病可并發肺結核[11]。因此在診治結節病的過程中需注意排除肺結核。張春陽等[7]認為對難以鑒別的疑難病例應首先進行診斷性抗結核治療，如無效再謹慎給予激素治療，直到結核最終被排除。本組有1例患者不能完全排除肺結核，遂給予三聯抗結核藥及激素口服，在隨訪中排除了結核，繼續口服激素，病情緩解；2例經激素治療病情好轉，并隨訪嚴重并發癥的發生；1例患者系體檢時發現，確診后未給予治療，選擇了觀察。
結節病作為自限性疾病，多數預后良好，有自然緩解的趨勢，但仍有大約50%的患者存在輕度、永久性器官功能損害，約10%呈慢性進行性發展。結節病的病死率為1%~4%，肺、心臟和中樞神經系統受累是其主要致死原因[2]。本組4例患者預后良好，最長者已隨訪3.5年。
綜上所述，結節病病因不明，臨床少見，臨床表現無特異性；對肺門及縱隔淋巴結腫大患者，應盡早行病理學檢查，再結合PPD試驗、血結核抗體、結核感染T細胞檢測、BALF CD4+/CD8+比例、SACE等檢查，以期早期診斷，及時治療。
結節病(Sarcoidosis)是一種原因不明的多系統多器官肉芽腫性疾病，臨床癥狀和體征缺乏特異性，發病率較低，易導致漏診、誤診[1]。現將我院2012年4月至2015年9月經病理證實的4例結節病報告如下，結合文獻復習進行討論。
臨床資料
4例結節病患者中，男3例，女1例，年齡分別為23、28、64和70歲，平均年齡46.3歲。確診時病程為2周至1個月。3例患者有呼吸道癥狀，表現為咳嗽、咳痰、胸悶和氣促；其中1例伴雙側腮腺腫大、發熱，雙側頸部多發增大淋巴結，雙下肢神經受損，雙淚腺腫大，雙瞼結膜充血，雙上眼瞼皮下結節。另1例為健康體檢時發現肺門增大，無明顯臨床癥狀。
腮腺腫大患者胸部CT示雙肺多發斑片、索條、結節影，縱隔內多發腫大淋巴結、支氣管壁鈣化(圖 1)。 余3例胸部CT均示縱隔、肺門淋巴結腫大(圖 2)，其中1例右肺片狀模糊影，1例胸膜增厚(圖 3)。根據胸部X線片對結節病的分期標準[2]，本組患者Ⅰ期1例，Ⅱ期2例，多系統結節病1例。
圖1
胸部CT像 雙肺多發索條、結節影，縱隔內多發腫大淋巴結 圖 2 胸部增強CT像 縱隔、雙側肺門多發大小不等腫大淋巴結
圖3
胸部CT像 胸膜增厚 圖 4 左側腮腺外科活檢病理像 多結節肉芽腫性改變，結節較一致，無干酪樣或纖維素樣壞死(HE ×200) 圖 5 隆突下淋巴結活檢病理像 送檢組織內見大量淋巴細胞和少量上皮樣細胞，未見癌，未見干酪樣壞死(HE ×200)
4例患者血癌胚抗原、可溶性細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶、血鈣均正常；風濕全套、抗核抗體ANA、抗O、類風濕因子、血管炎均陰性。血腺苷脫氨酶、血結核抗體均陰性，PPD試驗均陰性，血沉增快2例。2例行肺通氣功能檢查正常。1例行結核感染T細胞檢測陰性。
1例腮腺腫大患者左側腮腺外科活檢病理結果示多結節肉芽腫性改變，結節較一致，無干酪樣或纖維素樣壞死，符合結節病(圖 4)。1例患者經CT引導下隆突下淋巴結活檢槍穿刺活檢，病理結果示檢組織內見大量淋巴細胞和少量上皮樣細胞，未見癌，未見干酪樣壞死，傾向于結節病(圖 5)。2例患者行纖維支氣管鏡淋巴結針吸活檢術(transbronchial needle aspiration，TBNA)，涂片見到大量成熟淋巴細胞，較多類上皮細胞，未見其他病理細胞。本組誤診為肺癌1例，誤診為淋巴瘤1例，誤診為間質性肺疾病1例，僅1例擬診結節病。
確診后，3例給予氫化潑尼松治療，咳痰、胸悶、氣促或發熱明顯緩解，出院后口服潑尼松30~40 mg/d治療，漸減量，維持1年。1例年輕患者系體檢時發現，確診后選擇觀察，3個月、1年復查胸部CT示縱隔、肺門腫大淋巴結有縮小趨勢。
典型病例
患者女性，64歲。因“咳嗽、咳白痰、憋喘1個月余”于2013-03-31入院。體格檢查：體溫36.0 ℃，血壓140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，神志清，精神可，淺表淋巴結未觸及腫大；聽診雙肺呼吸音清，雙肺未聞及干、濕性啰音；心率80次/min，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音；腹軟，肝脾肋緣下未觸及。輔助檢查：血沉41 mm/1 h，C反應蛋白(CRP)16.8 mg/L；肝功能、腎功能正常；血鈣2.48 mg/L； 乙肝五項、丙肝、HIV抗體均陰性；血癌胚抗原、可溶性細胞角蛋白19片段、神經元特異性烯醇化酶均正常；糖類抗原125、199、153均正常；鐵蛋白192.6 ng/mL。血腺苷脫氨酶21.2 U/L，血結核抗體(－)，PPD試驗(－)。心電圖：竇性心律。胸部CT：雙側肺門、縱隔見明顯腫大淋巴結，右中葉外側段片狀模糊影(圖 2)。纖維支氣管鏡檢查：所見氣道通暢，未見腫物及狹窄，隆突稍鈍，右中間支氣管黏膜膜增厚，分別于隆突上第2、第3個軟骨環處；經右中間支氣管遠端外側壁及隆突下行針吸活檢，涂片可見較多纖毛柱狀上皮細胞，少量泡沫細胞、淋巴細胞。經CT引導下隆突下淋巴結活檢槍穿刺活檢術病理診斷：送檢組織內見大量淋巴細胞和少量上皮樣細胞結節，未見癌，未見干酪樣壞死，傾向于結節病(圖 5)。
討 論
結節病是一種病因未明的累及多器官、組織的肉芽腫性疾病。本病于1877年由Jonathon Hutchinson首次報道，1899年挪威醫生Boeck提出了“良性類肉瘤病”(Sarkoids)這一名詞和概念，結節病由此而來[3]。結節病波及世界各地，不同人種、性別、年齡均有發病，多發于20~39歲[4]。結節病在我國發病率較低，平均發病年齡為38.5歲，30~40歲占55.6%，男女發病比例為5:7[2]。本組平均年齡46.3歲，男女發病比例為3:1，可能與報道例數少有關。
結節病常累及全身多個系統，胸部臨床表現多樣且缺乏特異性，影像學復雜，90%以上侵犯雙側肺門、縱隔淋巴結和雙肺，并可累及包括皮膚、眼睛、淋巴結、心臟、腎臟、腮腺、骨髓、神經系統等幾乎全身每個器官。僅3%~5%的患者有單側肺門淋巴結腫大[5]。
結節病的CT影像學表現最常見的是雙側肺門淋巴結對稱性增大，而在縱隔淋巴結中以中縱隔淋巴結增大最為常見，多為主動脈弓、隆突下區及氣管旁淋巴結。增強后腫大的淋巴結呈中等以上明顯強化，強化的淋巴結密度均勻一致，無壞死或囊變區，邊界清楚，未見融合，臨近脂肪間隙或其他結構無明 顯侵犯。許多實質病變如小結節、氣腔實變、網狀影、蜂窩也常見[6]。但結節病胸膜病變罕見[7-8]。胸部結節病主要應與肺癌、肺結核和淋巴瘤等疾病相鑒別。本組4例均有縱隔、肺門淋巴結對稱性腫大。1例伴眼瞼皮下結節，腮腺腫大，雙淚腺腫大，雙瞼結膜充血，伴雙肺多發斑片、索條、結節影，為多系統結節病。1例右肺片狀模糊影，1例合并胸膜增厚。1例患者為健康體檢發現。
目前結節病發病原因仍不清楚，多數學者認為與環境、遺傳、免疫學因素等有關。美國胸科學會(ATS)與歐洲呼吸學會(ERS)對結節病診斷有以下共識：(1) 原因不明；(2) 多系統受累，尤以肺、眼、皮膚受損居多；(3) 中青年發病；(4) 病理為非干酪樣上皮樣肉芽腫，排除其他已知原因；(5) 免疫特點：皮膚遲發型過敏反應受抑制，病變處Th1反應增強[9]。結節病的病理特點為非干酪樣壞死性類上皮肉芽腫，但類上皮肉芽腫并非結節病的特異性表現，也可見于分枝桿菌、真菌感染、異物，亦可見于淋巴瘤和外源性變態反應性肺泡炎等。由此看來，結節病的診斷強調綜合臨床、影像學、病理，并排除其他可能致肉芽腫樣改變的原因后，方可確診。雖然支氣管肺泡灌洗液(BALF)中CD4+/CD8+比例升高及血清血管緊張素轉化酶(SACE)升高具有較好的診斷價值[10]，但特異性不強，確診仍需綜合診斷。隨著纖維支氣管鏡檢查的迅速發展，TBNA、經氣管鏡超聲引導針吸活檢術(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)為結節病Ⅰ期、Ⅱ期患者提供了一種新的診斷方法。本組中1例左側腮腺外科活檢、1例隆突下淋巴結穿刺活檢均見非干酪樣壞死性肉芽腫性改變；2例TBNA涂片見到大量成熟淋巴細胞，較多類上皮細胞。4例患者結合胸部CT、病理學及治療觀察，符合結節病診斷。由于技術限制，未行BALF細胞學及SACE檢查。
目前糖皮質激素仍是治療結節病的首選藥物，對無癥狀或癥狀不明顯的胸內結節病患者，定期復查胸部X線片和肺功能，無進展則不需治療。一般認為，在出現以下情況時可考慮給予治療：胸內Ⅱ、Ⅲ期和癥狀明顯的Ⅰ期結節病或累及胸外重要器官(如心臟、神經系統、眼)的患者，需用糖皮質激素治療[2]。推薦潑尼松30~50 mg/d口服，隨癥狀、病灶改善逐漸減量，至10~15 mg/d后維持8~12個月，再遞減、直至停藥；若復發，則重復上述治療。當糖皮質激素治療無效或不能耐受其不良反應時，可考慮使用免疫抑制劑和細胞毒藥物。
因結節病患者激素療程較長，需注意骨質疏松癥、高血壓、糖尿病、股骨頭壞死等并發癥的發生，及時處理。本組1例老年患者治療過程中出現血糖升高，給予降糖藥物治療導致低血糖昏迷，經積極治療好轉。目前我國結核發病率較高，而部分結節病可并發肺結核[11]。因此在診治結節病的過程中需注意排除肺結核。張春陽等[7]認為對難以鑒別的疑難病例應首先進行診斷性抗結核治療，如無效再謹慎給予激素治療，直到結核最終被排除。本組有1例患者不能完全排除肺結核，遂給予三聯抗結核藥及激素口服，在隨訪中排除了結核，繼續口服激素，病情緩解；2例經激素治療病情好轉，并隨訪嚴重并發癥的發生；1例患者系體檢時發現，確診后未給予治療，選擇了觀察。
結節病作為自限性疾病，多數預后良好，有自然緩解的趨勢，但仍有大約50%的患者存在輕度、永久性器官功能損害，約10%呈慢性進行性發展。結節病的病死率為1%~4%，肺、心臟和中樞神經系統受累是其主要致死原因[2]。本組4例患者預后良好，最長者已隨訪3.5年。
綜上所述，結節病病因不明，臨床少見，臨床表現無特異性；對肺門及縱隔淋巴結腫大患者，應盡早行病理學檢查，再結合PPD試驗、血結核抗體、結核感染T細胞檢測、BALF CD4+/CD8+比例、SACE等檢查，以期早期診斷，及時治療。
