臨床資料 患者男性，62歲。因“間斷咳嗽、喘息50余年，加重1個月”于2015年1月3日入院。患者50年前出現間斷咳嗽、咳痰、喘息，多于鄉衛生診所就診，抗感染、解痙平喘治療可緩解癥狀，癥狀逐年加重，活動耐量逐年減低。2年前曾于我科以“雙肺多發肺大皰，肺纖維化”住院診治，胸部CT檢查示雙肺多發肺大皰，肺纖維化(圖 1)；肺功能檢查示第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比(FEV₁/FVC)40.5%，FEV₁占預計值百分比33%；血氣分析示pH 7.36，二氧化碳分壓(PaCO₂)70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分壓(PaO₂)65 mm Hg。給予抗炎、平喘治療后癥狀好轉出院，出院后給規律予噻托溴銨18 μg 1次/d、氟替卡松沙美特羅粉吸入劑500/50吸入bid維持治療。日常癥狀控制穩定，日常可耐受輕體力活動。1個月前接觸上呼吸道感染患者后出現發熱，體溫最高38.5 ℃，咳嗽、咳痰、喘息癥狀加重，自服“復方氨加黃敏”4 d后體溫正常，但咳嗽、咳黃膿痰、喘息癥狀逐漸加重，日常輕體力活動即出現呼吸窘迫，入院當天呼吸困難持續5 h，由120急救送至醫院。既往無高血壓、糖尿病、冠心病史。

圖1 2013年胸部CT像 示雙肺多發肺大皰，肺纖維化 圖 22015年1月3日胸部X線像 示肺氣腫，右上肺、左下肺肺大皰圖 32015年1月13日胸部X線像 示右下肺片狀高密度影，左下肺條索狀高密度影 圖 4ETA分泌物涂片顯微鏡像 白細胞內可見有吞噬的革蘭陽性桿菌

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入院查體：體溫36.5 ℃，血壓140/80 mm Hg，呼吸30次/min，脈搏120次/min，SpO₂ 70%；精神差，意識模糊，喘息貌，口唇發紺。桶狀胸，叩過清音，雙肺呼吸音減低，右肺上葉、左肺下葉為著，散在少量哮鳴音。心率120次/min，律齊。腹軟，無壓痛，肝脾未觸及。雙下肢無水腫。

輔助檢查：心電圖竇性心動過速；胸部X線檢查顯示肺氣腫，右上肺、左下肺肺大皰(圖 2)。血氣分析：pH 7.30，PaCO₂ 60 mm Hg，PaO₂ 41 mm Hg；血常規：白細胞(WBC)15.85×10⁹/L，中性粒細胞百分比(N%)84.1％，血紅蛋白(Hb)124 g/L，紅細胞 (RBC)380×10¹²/L，血小板325×10⁹/L。血降鈣素原(PCT)1.01 ng/mL，C反應蛋白(CRP)57.7 mg/L，腦鈉肽正常范圍，肝腎功能心肌酶正常。血凝分析：D二聚體0.32 mg/L，纖維蛋白原5.8 g/L。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、梅毒血清標志物陰性。

初步診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期、Ⅱ型呼吸衰竭、呼吸性酸中毒、肺性腦病。給予無創呼吸機輔助通氣，頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星抗感染，甲基潑尼松龍、多索茶堿等解痙平喘治療3 d，喘息癥狀無緩解。復查血氣分析：pH 7.25，PaCO₂ 118 mm Hg，PaO₂ 60 mm Hg，給予氣管插管呼吸機輔助通氣，美羅培南、莫西沙星抗感染。患者呼吸機輔助通氣10 d出現發熱，氣道內黃膿痰，量中等。復查胸部X線片顯示右下肺片狀高密度影，左下肺條索狀高密度影(圖 3)；血常規：WBC 12.85×10⁹/L，N% 93.1％，Hb 113 g/L，血小板326×10⁹/L；PCT 1.21 ng/mL；CRP 127.7 mg/L。補充診斷：呼吸機相關性肺炎(VAP)。

經氣管導管內吸引(ETA)分泌物涂片在顯微鏡下看到大于2%的白細胞內有吞噬的革蘭陽性桿菌(圖 4)。標本接種于中國藍、血培養基，37 ℃過夜培養。選取血培養基上濕潤、凸起、不溶血、蒼白色單個菌落進行純培養，中國藍培養基上沒有典型優勢菌落。培養及藥敏結果提示三種細菌生長(圖 5)，分別為銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌、革蘭陽性小棒狀桿菌。其中，銅綠假單胞菌對β內酰胺類藥物、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖甙類藥物敏感；腦膜膿毒性金黃桿菌對喹諾酮類、哌拉西林三唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦敏感。因我院無革蘭陽性桿菌鑒定儀器，將純化培養的革蘭陽性小棒狀桿菌送石家莊市防疫站微生物室進行微生物學鑒定。經Vitek2 Compact高智能全自動微生物分析系統的Vitek 2 GP ID革蘭陽性菌鑒定卡(卡片批號：242318910)鑒定為克氏庫克菌，生物編號：011030302021011，鑒定率99%。藥敏結果提示其對頭孢唑啉、利奈唑胺、利福平敏感，對氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢呋辛、青霉素G、頭孢曲松、頭孢西丁、左氧氟沙星、復方新諾明耐藥，紅霉素中介。紐羅西敏呼吸道病原體多重PCR聯檢試劑盒可檢測到的呼吸道病原及其亞型包括腺病毒、間質肺病毒、冠狀病毒、副流感病毒1、副流感病毒2、副流感病毒3、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合孢病毒B、鼻病毒A/B、呼吸道合孢病毒A、冠狀病毒OC43/HKU1、博卡病毒、副流感病毒4、腸道病毒(腸道病毒通用)，均為陰性。由于患者所應用抗感染治療方案可覆蓋銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌，而患者發熱及胸部影像出現新感染病灶，炎性指標升高，考慮泛耐藥的克氏庫克菌為治病菌，因此加用利奈唑胺針對克氏庫克菌治療，3 d后體溫降至正常，黃膿痰減少，10 d后復查胸部X線片顯示右肺炎吸收好轉(圖 6)，復查血常規：WBC 7.85×10⁹/L，N% 64.1％，Hb 104 g/L，RBC 310×10¹²/L，血小板225×10⁹/L；PCT 0.08 ng/mL；CRP 45.7 mg/L。患者在感染控制期停用抗感染治療，應用PSA模式脫機鍛煉，但未能成功脫機，于氣管插管2個月時行氣管切開，繼續呼吸機輔助通氣及進行脫機鍛煉，住院137 d時購買呼吸機出院回至家中繼續呼吸機輔助通氣。

圖5 ETA分泌物培養顯微鏡像 提示三種細菌生長，分別為銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌、克氏庫克菌 圖 62015年1月23日胸部X線片 示右肺炎吸收好轉

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討論 此患者在氣管插管呼吸機輔助通氣第10 d出現發熱，體溫38.2 ℃，WBC升高達12.85×10⁹/L，胸部X線檢查提示右下肺片狀高密度影，左下肺條索狀高密度影，診斷VAP。VAP是指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣48 h后發生的肺炎，包括撤機、拔管48 h內出現的肺炎。VAP在全球范圍內的發病率為6％～52％，病死率為14％～50％。VAP導致重癥醫學科留治時間延長、住院費用增加，且是危重癥患者重要的致死原因^[1]。VAP的致病菌，尤其是晚發VAP的致病菌多為多藥耐藥、泛耐藥或全耐藥細菌，以革蘭陰性桿菌為主，當出現特殊條件致病菌時，需根據病原學調整治療方案。在此針對此例克氏庫克菌感染VAP患者，結合國內外克氏庫克菌的文獻資料進行分析。

VAP預防、診斷和治療指南(2013年版)指出，依據現有的國內外研究資料，結合我國流行病學特點VAP的致病菌，尤其是晚發VAP的致病菌常見銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、MRSA以及產超廣譜β內酰胺酶的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌等^[2]。此患者診斷VAP后首先給予了經驗性抗感染治療，選用了美羅培南、莫西沙星。ETA分泌物涂片顯微鏡下見到大于2%的白細胞內有吞噬的革蘭陽性菌。分泌物涂片檢查(革蘭染色法)則是一種快速的檢測方法，可在接診的第一時間初步區分革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌，以分泌物涂片≥2％的白細胞內有微生物吞噬為陽性標準，具有較高的敏感性和特異性(敏感性為80％，特異性為82％)^[2]。結合氣道分泌物培養及藥敏結果提示3種細菌生長，藥敏試驗結果提示美羅培南、莫西沙星對銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌是敏感的，且上述2種藥物可覆蓋大多數細菌，因此考慮克氏庫克菌是致病菌且為泛耐藥菌株，選用利奈唑胺治療后患者的臨床癥狀、影像學、血清炎性指標均好轉。

克氏庫克菌以前歸類于微球菌家族，1995年德國學者Stackebrandt等^[3]用16S rDNA序列同源性和化學分析，將克氏庫克菌歸屬于考克氏菌屬。克氏庫克菌為革蘭陽性兼性厭氧常呈四聯狀排列，在自然界廣泛存在，是人類和其他哺乳動物皮膚表面的正常菌群。克氏庫克菌引起的感染報道非常罕見，常見于有嚴重基礎性疾病或機械設備內置的住院患者及及免疫力低下的患者等^[4]。我們首次從患者的ETA分泌物中檢出該菌，經Vitek2 Compact高智能全自動微生物分析系統的Vitek 2 GP ID革蘭陽性菌鑒定卡鑒定為克氏庫克菌，該系統的鑒定率為99%。1995年至2010年間由Medline記載的由該菌引起的報道只有15例，主要是免疫功能不全的患者，標本來源包括血液、膽汁、腹膜液、導尿管、腦脊液^[5]。克氏庫克菌對許多常用抗生素敏感，包括青霉素類、大環內酯類、克林霉素、復方新諾明、萬古霉素和喹諾酮類^[6]。但Lai等^[6]從泌尿道感染的患者中分離到耐青霉素、紅霉素、磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶、頭孢他啶、頭孢曲松、慶大霉素、阿米卡星、苯唑西林、環丙沙星、美洛培南、亞胺培南阿莫西林/克拉維酸鉀、萬古霉素的多重耐藥菌。本文報道的克氏庫克菌也呈現出泛耐藥性。以往被認為是無害的微生物近年來屢被發現能引起嚴重的機體感染，給臨床治療帶來困難。因此，如果實驗室從任何臨床標本中分離出克氏庫克菌，臨床醫生應高度重視。克氏庫克菌從對抗生素的敏感狀態轉向多耐藥性這一現象，也應從耐藥傳播途徑和機制上深入了解和研究。本病例為個例發現，治療經驗僅供參考，在今后的臨床工作中我們將繼續觀察研究。

臨床資料 患者男性，62歲。因“間斷咳嗽、喘息50余年，加重1個月”于2015年1月3日入院。患者50年前出現間斷咳嗽、咳痰、喘息，多于鄉衛生診所就診，抗感染、解痙平喘治療可緩解癥狀，癥狀逐年加重，活動耐量逐年減低。2年前曾于我科以“雙肺多發肺大皰，肺纖維化”住院診治，胸部CT檢查示雙肺多發肺大皰，肺纖維化(圖 1)；肺功能檢查示第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比(FEV₁/FVC)40.5%，FEV₁占預計值百分比33%；血氣分析示pH 7.36，二氧化碳分壓(PaCO₂)70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，氧分壓(PaO₂)65 mm Hg。給予抗炎、平喘治療后癥狀好轉出院，出院后給規律予噻托溴銨18 μg 1次/d、氟替卡松沙美特羅粉吸入劑500/50吸入bid維持治療。日常癥狀控制穩定，日常可耐受輕體力活動。1個月前接觸上呼吸道感染患者后出現發熱，體溫最高38.5 ℃，咳嗽、咳痰、喘息癥狀加重，自服“復方氨加黃敏”4 d后體溫正常，但咳嗽、咳黃膿痰、喘息癥狀逐漸加重，日常輕體力活動即出現呼吸窘迫，入院當天呼吸困難持續5 h，由120急救送至醫院。既往無高血壓、糖尿病、冠心病史。

圖1 2013年胸部CT像 示雙肺多發肺大皰，肺纖維化 圖 22015年1月3日胸部X線像 示肺氣腫，右上肺、左下肺肺大皰圖 32015年1月13日胸部X線像 示右下肺片狀高密度影，左下肺條索狀高密度影 圖 4ETA分泌物涂片顯微鏡像 白細胞內可見有吞噬的革蘭陽性桿菌

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入院查體：體溫36.5 ℃，血壓140/80 mm Hg，呼吸30次/min，脈搏120次/min，SpO₂ 70%；精神差，意識模糊，喘息貌，口唇發紺。桶狀胸，叩過清音，雙肺呼吸音減低，右肺上葉、左肺下葉為著，散在少量哮鳴音。心率120次/min，律齊。腹軟，無壓痛，肝脾未觸及。雙下肢無水腫。

輔助檢查：心電圖竇性心動過速；胸部X線檢查顯示肺氣腫，右上肺、左下肺肺大皰(圖 2)。血氣分析：pH 7.30，PaCO₂ 60 mm Hg，PaO₂ 41 mm Hg；血常規：白細胞(WBC)15.85×10⁹/L，中性粒細胞百分比(N%)84.1％，血紅蛋白(Hb)124 g/L，紅細胞 (RBC)380×10¹²/L，血小板325×10⁹/L。血降鈣素原(PCT)1.01 ng/mL，C反應蛋白(CRP)57.7 mg/L，腦鈉肽正常范圍，肝腎功能心肌酶正常。血凝分析：D二聚體0.32 mg/L，纖維蛋白原5.8 g/L。乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、梅毒血清標志物陰性。

初步診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期、Ⅱ型呼吸衰竭、呼吸性酸中毒、肺性腦病。給予無創呼吸機輔助通氣，頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星抗感染，甲基潑尼松龍、多索茶堿等解痙平喘治療3 d，喘息癥狀無緩解。復查血氣分析：pH 7.25，PaCO₂ 118 mm Hg，PaO₂ 60 mm Hg，給予氣管插管呼吸機輔助通氣，美羅培南、莫西沙星抗感染。患者呼吸機輔助通氣10 d出現發熱，氣道內黃膿痰，量中等。復查胸部X線片顯示右下肺片狀高密度影，左下肺條索狀高密度影(圖 3)；血常規：WBC 12.85×10⁹/L，N% 93.1％，Hb 113 g/L，血小板326×10⁹/L；PCT 1.21 ng/mL；CRP 127.7 mg/L。補充診斷：呼吸機相關性肺炎(VAP)。

經氣管導管內吸引(ETA)分泌物涂片在顯微鏡下看到大于2%的白細胞內有吞噬的革蘭陽性桿菌(圖 4)。標本接種于中國藍、血培養基，37 ℃過夜培養。選取血培養基上濕潤、凸起、不溶血、蒼白色單個菌落進行純培養，中國藍培養基上沒有典型優勢菌落。培養及藥敏結果提示三種細菌生長(圖 5)，分別為銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌、革蘭陽性小棒狀桿菌。其中，銅綠假單胞菌對β內酰胺類藥物、碳青霉烯類、喹諾酮類、氨基糖甙類藥物敏感；腦膜膿毒性金黃桿菌對喹諾酮類、哌拉西林三唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦敏感。因我院無革蘭陽性桿菌鑒定儀器，將純化培養的革蘭陽性小棒狀桿菌送石家莊市防疫站微生物室進行微生物學鑒定。經Vitek2 Compact高智能全自動微生物分析系統的Vitek 2 GP ID革蘭陽性菌鑒定卡(卡片批號：242318910)鑒定為克氏庫克菌，生物編號：011030302021011，鑒定率99%。藥敏結果提示其對頭孢唑啉、利奈唑胺、利福平敏感，對氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸鉀、頭孢呋辛、青霉素G、頭孢曲松、頭孢西丁、左氧氟沙星、復方新諾明耐藥，紅霉素中介。紐羅西敏呼吸道病原體多重PCR聯檢試劑盒可檢測到的呼吸道病原及其亞型包括腺病毒、間質肺病毒、冠狀病毒、副流感病毒1、副流感病毒2、副流感病毒3、甲型流感病毒、乙型流感病毒、呼吸道合孢病毒B、鼻病毒A/B、呼吸道合孢病毒A、冠狀病毒OC43/HKU1、博卡病毒、副流感病毒4、腸道病毒(腸道病毒通用)，均為陰性。由于患者所應用抗感染治療方案可覆蓋銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌，而患者發熱及胸部影像出現新感染病灶，炎性指標升高，考慮泛耐藥的克氏庫克菌為治病菌，因此加用利奈唑胺針對克氏庫克菌治療，3 d后體溫降至正常，黃膿痰減少，10 d后復查胸部X線片顯示右肺炎吸收好轉(圖 6)，復查血常規：WBC 7.85×10⁹/L，N% 64.1％，Hb 104 g/L，RBC 310×10¹²/L，血小板225×10⁹/L；PCT 0.08 ng/mL；CRP 45.7 mg/L。患者在感染控制期停用抗感染治療，應用PSA模式脫機鍛煉，但未能成功脫機，于氣管插管2個月時行氣管切開，繼續呼吸機輔助通氣及進行脫機鍛煉，住院137 d時購買呼吸機出院回至家中繼續呼吸機輔助通氣。

圖5 ETA分泌物培養顯微鏡像 提示三種細菌生長，分別為銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌、克氏庫克菌 圖 62015年1月23日胸部X線片 示右肺炎吸收好轉

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討論 此患者在氣管插管呼吸機輔助通氣第10 d出現發熱，體溫38.2 ℃，WBC升高達12.85×10⁹/L，胸部X線檢查提示右下肺片狀高密度影，左下肺條索狀高密度影，診斷VAP。VAP是指氣管插管或氣管切開患者在接受機械通氣48 h后發生的肺炎，包括撤機、拔管48 h內出現的肺炎。VAP在全球范圍內的發病率為6％～52％，病死率為14％～50％。VAP導致重癥醫學科留治時間延長、住院費用增加，且是危重癥患者重要的致死原因^[1]。VAP的致病菌，尤其是晚發VAP的致病菌多為多藥耐藥、泛耐藥或全耐藥細菌，以革蘭陰性桿菌為主，當出現特殊條件致病菌時，需根據病原學調整治療方案。在此針對此例克氏庫克菌感染VAP患者，結合國內外克氏庫克菌的文獻資料進行分析。

VAP預防、診斷和治療指南(2013年版)指出，依據現有的國內外研究資料，結合我國流行病學特點VAP的致病菌，尤其是晚發VAP的致病菌常見銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、MRSA以及產超廣譜β內酰胺酶的大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌等^[2]。此患者診斷VAP后首先給予了經驗性抗感染治療，選用了美羅培南、莫西沙星。ETA分泌物涂片顯微鏡下見到大于2%的白細胞內有吞噬的革蘭陽性菌。分泌物涂片檢查(革蘭染色法)則是一種快速的檢測方法，可在接診的第一時間初步區分革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和真菌，以分泌物涂片≥2％的白細胞內有微生物吞噬為陽性標準，具有較高的敏感性和特異性(敏感性為80％，特異性為82％)^[2]。結合氣道分泌物培養及藥敏結果提示3種細菌生長，藥敏試驗結果提示美羅培南、莫西沙星對銅綠假單胞菌、腦膜膿毒性金黃桿菌是敏感的，且上述2種藥物可覆蓋大多數細菌，因此考慮克氏庫克菌是致病菌且為泛耐藥菌株，選用利奈唑胺治療后患者的臨床癥狀、影像學、血清炎性指標均好轉。

克氏庫克菌以前歸類于微球菌家族，1995年德國學者Stackebrandt等^[3]用16S rDNA序列同源性和化學分析，將克氏庫克菌歸屬于考克氏菌屬。克氏庫克菌為革蘭陽性兼性厭氧常呈四聯狀排列，在自然界廣泛存在，是人類和其他哺乳動物皮膚表面的正常菌群。克氏庫克菌引起的感染報道非常罕見，常見于有嚴重基礎性疾病或機械設備內置的住院患者及及免疫力低下的患者等^[4]。我們首次從患者的ETA分泌物中檢出該菌，經Vitek2 Compact高智能全自動微生物分析系統的Vitek 2 GP ID革蘭陽性菌鑒定卡鑒定為克氏庫克菌，該系統的鑒定率為99%。1995年至2010年間由Medline記載的由該菌引起的報道只有15例，主要是免疫功能不全的患者，標本來源包括血液、膽汁、腹膜液、導尿管、腦脊液^[5]。克氏庫克菌對許多常用抗生素敏感，包括青霉素類、大環內酯類、克林霉素、復方新諾明、萬古霉素和喹諾酮類^[6]。但Lai等^[6]從泌尿道感染的患者中分離到耐青霉素、紅霉素、磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶、頭孢他啶、頭孢曲松、慶大霉素、阿米卡星、苯唑西林、環丙沙星、美洛培南、亞胺培南阿莫西林/克拉維酸鉀、萬古霉素的多重耐藥菌。本文報道的克氏庫克菌也呈現出泛耐藥性。以往被認為是無害的微生物近年來屢被發現能引起嚴重的機體感染，給臨床治療帶來困難。因此，如果實驗室從任何臨床標本中分離出克氏庫克菌，臨床醫生應高度重視。克氏庫克菌從對抗生素的敏感狀態轉向多耐藥性這一現象，也應從耐藥傳播途徑和機制上深入了解和研究。本病例為個例發現，治療經驗僅供參考，在今后的臨床工作中我們將繼續觀察研究。