引用本文： 黃曉芬, 李金田, 張毅, 孫少伯, 李娟, 余森豪. 毒蕈堿樣膽堿能受體在慢性阻塞性肺疾病防治中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(1): 95-98. doi: 10.7507/1671-6205.2016024 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以不完全氣流受限呈進行性發展為特征的慢性呼吸系統疾病，與有害氣體和有害顆粒對肺部的炎癥反應有關。其主要病理特征為中央氣道黏液分泌增加，小氣道壁損傷和修復反復發生導致氣道重塑，引起固定性氣道阻塞以及不可逆性肺泡結構喪失。毒蕈堿型受體和煙堿型受體共同組成膽堿能受體。其中，毒蕈堿型受體廣泛存在于副交感神經節后纖維支配的效應器細胞上。當乙酰膽堿與這類受體結合后，可產生一系列副交感神經末梢興奮效應，包括心臟活動的抑制，支氣管平滑肌、胃腸道平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括約肌的收縮，以及消化腺分泌增加等。這類受體也能與毒蕈堿結合，產生類似的效應。研究表明，毒蕈堿樣膽堿能受體(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)是氣道中主要的副交感神經遞質，可通過膽堿能神經釋放的乙酰膽堿調節氣道平滑肌張力和黏液的分泌，這是慢阻肺患者氣道最主要的可逆性成分。而且，mAChR在改善哮喘和慢阻肺等呼吸系統疾病的氣道炎癥和氣道重塑方面具有很重要的作用[1]。而煙堿型受體主要存在于交感和副交感神經節神經元的突觸后膜和神經肌肉接頭處的終板膜上。當乙酰膽堿與這類受體結合后，就產生興奮性突出后電位和終板電位，導致節后神經元和骨骼肌的興奮。這類受體也能與煙堿結合，產生類似效應。
一 mAChR概述
mAChR是機體中最重要的受體之一，是氣道中主要的副交感神經遞質鳥苷酸調節蛋白(guanine nucleotide regulatory protein，G蛋白)耦聯受體的一員[2]，具有該家族特征性的結構和信號轉導方式。mAChR廣泛地分布于中樞和周圍神經組織、心臟、平滑肌及腺體等，參與機體多種重要的生理功能[3]，并通過與不同的G蛋白結合從而引起不同的生理生化效應。研究表明，mAChR不同一般的作用多與它存在的多種亞型以及不同的分布部位有關。近年來，已經確定的膽堿能受體有5種亞型，即mAChR1、mAChR2、mAChR3、mAChR4和mAChR5，其中mAChR1、mAChR2和mAChR3存在于人類肺臟，與慢阻肺的發生發展密切相關[4]。研究表明，哺乳動物的mAChR各亞型的分布有一定特異性，可多種亞型并存，功能上以一種亞型為主，其他亞型起一定輔助作用[5]。
二 mAChR各亞型在慢阻肺中的作用
基于信號轉導方式而將mAChR分為兩大類。mAChR1、mAChR3和mAChR5屬于G蛋白的Gq/11家族，可激活磷脂酶C最終導致細胞內鈣離子濃度升高；mAChR2和mAChR4屬于G蛋白的Go/i家族，主要通過抑制腺苷酸環化酶活性而減少環磷酸腺苷的生成，從而產生相應的生物學效應。
1．mAChR1的特點：mAChR1占mAChR總量的50%~60%，在人體肺臟，其主要表達于支氣管成纖維細胞和上皮細胞。其次，mAChR1還存在于前腦，包括大腦皮層、海馬、紋狀體和丘腦等[6]。姚婉貞等[7]發現在肺組織中，mAChR1主要分布于副交感神經節、黏膜下腺體和肺泡壁。分布于副交感神經節的mAChR1主要促進神經傳導和增強膽堿能反射；分布于黏膜下腺體的mAChR1可能增加腺體的黏液分泌；而位于肺泡壁的mAChR1的功能尚不清楚。研究表明激活mAChR1可引起支氣管收縮，也可調節電解質和黏液的分泌。人類迷走神經介導的支氣管狹窄可通過不同的肌肉神經節和交感神經節的mAChR1激動劑哌侖西平等受到抑制。因此，有學者認為mAChR1激動劑哌侖西平對呼吸道疾病的治療有很大意義，對神經節功能的探究有很大的作用[8]。還有實驗研究證明通過激活mAChR1從而降低磷酸肌醇脂質并提高細胞內Ca2+水平的過程對慢阻肺的治療提供了很大的幫助[9]。
2．mAChR2的特點：mAChR2主要存在于乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)節后神經，其次為呼吸道平滑肌和交感神經。Western blot分析顯示，mAChR2主要表達于人類支氣管成纖維細胞、上皮細胞和平滑肌細胞。Milara等[10]基于mAChR2在肺成纖維細胞里的高表達，以及Go/i蛋白抑制劑百日咳毒素與mAChR亞型拮抗劑間有限的選擇性作用，認為mAChR2是負責成纖維細胞增殖以及膠原合成的主要的受體亞型。人肺成纖維細胞中，mAChR2 mRNA水平升高，mAChR1 mRNA和mAChR3 mRNA未顯示。而且mAChR2蛋白表達在人類肺成纖維細胞的數量分別為mAChR1和mAChR3的2.6和2.4倍。但是，當向肺成纖維細胞里加入TGF-β1孵育48 h后，mAChR1和mAChR3受體的蛋白表達水平上升，mAChR2受體的蛋白表達水平下降。研究表明mAChR2作為自體受體，在節后神經的主要功能是自身反饋作用，可以抑制Ach的進一步釋放，還可通過抑制腺苷酸環化酶而抑制支氣管舒張。另外，刺激肺細胞的Ach可以激活非神經元的各種mAChR，mAChR的激活(尤其是mAChR2)可促進細胞增殖以及膠原蛋白的合成。Kistemaker等[1]通過研究還發現mAChR2作為自體受體，主要是抑制節前神經和副交感神經末端的Ach，過敏性哮喘中mAChR2功能失調就是由于嗜酸粒細胞釋放的主要基本蛋白質成為變構mAChR2的拮抗劑而增加了Ach的釋放。
3．mAChR3的特點：mAChR3主要表達于腺體細胞中。mAChR3在肺部呼吸道平滑肌的量雖然很少，但是其通過調節Ach在各種呼吸道細胞類型中的影響而在呼吸道疾病的治療方面具有很重要的作用，是最具代表性的、控制黏膜下腺體黏液分泌以及氣道平滑肌收縮的最主要的亞型。Billington等[11]認為mAChR3涉及黏膜下黏液的分泌以及肺泡巨噬細胞趨化因子的釋放，多種細胞功能受到mAChR3的影響。因此，觀察并熟知呼吸道中被mAChR3所激活和控制的各種機制在理解阻塞性疾病的原理以及掌握其有效的治療方法等方面具有重要的潛在價值。研究表明在臨床上用藥物控制mAChR3可以完全阻止因迷走神經過度興奮而引起的支氣管收縮，因此研究者認為高度選擇性的mAChR3拮抗劑的發展是目前治療慢阻肺和哮喘的理想目標。而且，mAChR3具有與mAChR1相似的作用，即mAChR3的激活也可以降低磷酸肌醇脂質并提高細胞內Ca2+水平。
研究進一步證實mAChR3存在于氣道平滑肌、黏下腺體和血管中，參與調節支氣管狹窄、黏液分泌和血管舒張[12]。哮喘和慢阻肺中支氣管狹窄、黏液分泌增加、氣道反應過度收縮的改變都是因為副交感神經活動增加。但是，在這些呼吸道疾病中，氣道節前神經的mAChR3的數目和功能是不受影響的。因此，mAChR3在治療慢阻肺中具有很重要的作用。
4．mAChR4和mAChR5的特點：mAChR4和mAChR5是最后被克隆出的受體亞型，它們不僅在體內的表達水平很低，而且又缺乏高選擇性的配體和特異性的抗體，因此與其他三種亞型相比，對mAChR4和mAChR5兩種亞型的生理作用機制知之甚少。目前，了解到mAChR5受體影響一些神經遞質(NO和DA)的作用而在體內發揮著重要的生理作用，如認知、記憶、精神活動、中樞血液運行以及行為習慣的產生等。
三 mAChR的抗炎機制
研究表明，慢阻肺患者支氣管黏膜mAChR3 mRNA表達明顯增高，提示mAChR的激活與慢阻肺氣道炎癥反應、氣道重塑、氣道細胞增殖、氣道阻塞和氣流受限密切相關[1, 13-14]。如mAChR激動劑卡巴膽堿可以增加牛呼吸道平滑肌炎性因子的轉錄，可以調節許多細胞因子的表達，如白細胞介素8(IL-8)、環氧合酶1(COX1)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)等，而且卡巴膽堿還能顯著提高炎性因子前體的表達，表示mAChR在慢阻肺氣道炎癥的發生發展中起著重要的作用。而氣道重塑是慢阻肺最主要的病理變化，以黏液腺肥大、杯狀細胞增生、肺血管重塑為特征，與慢阻肺的嚴重程度密切相關。氣道上皮細胞過度分泌黏液形成氣道阻塞[15]，過度分泌黏液和增殖促成氣道重塑，氣道充間質細胞通過增殖、釋放介質、表達收縮蛋白、細胞外基質沉積、分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)而促成氣道重塑[16]。研究證實慢阻肺患者血清中Ach水平增高，Ach抗體也顯著增高，與mAChR2結合后，可能會促使其有效數量減少或敏感性降低，因此mAChR2的反饋抑制作用會減弱或消失，進而引起氣道痙攣及分泌物增多[14]。所以，采用mAChR2拮抗劑既可以舒張支氣管，又能抑制黏液糖蛋白及黏液的高分泌，在慢阻肺及支氣管哮喘等的治療中具有重要作用。
多項研究發現Ach通過誘導機械張力或者自分泌/旁分泌機制調節氣道上皮細胞增殖和促纖維化反應。Ach通過介導mAChR1而誘導上皮細胞增殖，如輕度支氣管哮喘患者支氣管黏膜上皮細胞轉化生長因子(TGF-β)表達增高；Ach刺激mAChR可增強TGF-β1誘導的收縮蛋白的表達，而mAChR阻斷劑可明顯抑制氣道平滑肌重構和肥厚、收縮蛋白的表達以及TGF-β1的表達[17-19]。
近年來，研究還發現選擇性mAChR3拮抗劑可抑制卵蛋白誘導的IL-5 mRNA、IL-4 mRNA的表達，可以抑制氣道黏蛋白分泌以及肺組織膠原的沉積，如吸入乙酰甲膽堿可促進TGF-β和Ⅰ型膠原的表達進而誘導氣道重塑。同時，mAChR阻斷劑還可抑制支氣管的膠原沉積[20]。
目前，治療慢阻肺的主要藥物有支氣管舒張劑、糖皮質激素、抗氧化劑等。其中，支氣管舒張劑是控制慢阻肺癥狀的主要治療措施，主要是通過支氣管舒張劑降低平滑肌張力促進呼氣，從而提高肺排空。支氣管舒張劑主要有β2受體激動劑、茶堿、新型磷酸二酯酶抑制劑和抗膽堿藥物等。其中，β2受體激動劑根據選擇性和作用持續時間可分為兩類，這種藥物主要是通過激動氣道平滑肌細胞膜上的β2受體，增加細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度，活化蛋白激酶A，抑制肌漿球蛋白的磷酸化，導致細胞內鈣離子的下降，從而起到舒張松弛氣管平滑肌的作用。茶堿用于可逆性氣道阻塞性疾病已有60余年歷史，也是臨床上用于治療支氣管哮喘和慢阻肺的最常用的支氣管舒張劑之一。新型高選擇性磷酸二醋酶抑制劑的出現避免了血藥濃度的大幅度波動，選擇性抑制作用增強，從而顯著提高了療效，減少了不良反應。抗膽堿藥物是可用于慢阻肺患者的最有效的支氣管舒張藥物之一。其可分為長效抗膽堿藥物和短效抗膽堿藥物，長效抗膽堿藥物以選擇性阻斷mAChR2或mAChR3的噻托溴銨為代表，短效抗膽堿藥物以非選擇性mAChR阻斷劑的異丙托溴銨為代表。研究表明，高選擇性的mAChR2或mAChR3拮抗劑是目前抗膽堿能藥物治療慢阻肺的主要研究方向。
噻托溴銨不僅是一種新的長效季銨類抗膽堿藥，而且是mAChR3的選擇性阻滯劑，目前已被臨床廣泛應用于慢阻肺的治療中，具有舒張支氣管、抑制氣道重塑以及獨特的抗炎作用。其能夠高選擇性作用于膽堿能mAChR1和mAChR3，從而抑制乙酰膽堿的釋放，具有強大而持久的支氣管舒張作用；對mAChR2選擇性較低，可避免唾液分泌、瞳孔散大等不良反應，同時避免了mAChR2阻斷后可能導致的部分患者支氣管反常收縮，因此安全性較好[5, 21]。噻托溴銨還可以抑制支氣管上皮細胞氣道黏液中黏蛋白MUC5AC的高表達以及黏液腺的過度肥大[20]。治療慢阻肺的理想抗膽堿能藥物應達到解除氣道痙攣、舒張氣道、抑制黏膜內腺體分泌的目的，噻托溴銨粉吸入劑正是能夠達到上述要求的新型抗膽堿能支氣管舒張劑。臨床藥理學研究認為，噻托溴銨對慢阻肺患者的臨床癥狀有明顯的改善作用，特別是在夜間其緩解支氣管收縮的作用更為明顯。同時，對噻托溴銨臨床觀察發現，慢阻肺患者連續使用噻托溴銨1年以上，患者的肺功能仍保持良好反應，提示噻托溴銨對慢阻肺患者不會產生快速耐藥[22]。
異丙托溴銨作為吸入型季銨類抗膽堿藥，在臨床上也比較常用。異丙托溴銨對mAChR型無選擇性，霧化吸入后產生抗膽堿能作用，可阻止乙酰膽堿和支氣管平滑肌上mAChR結合，從而引起細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)濃度的升高以及大、中氣道的舒張，同時也可控制黏液腺體的分泌并改善纖毛運動，減少氣道的分泌物，從而減輕對支氣管的刺激。大量研究表明異丙托溴銨能明顯改善慢阻肺患者的肺功能和運動耐量，緩解患者呼吸困難癥狀。臨床藥理學研究認為，噻托溴銨的臨床療效優于同類的異丙托溴胺等抗膽堿藥物。與異丙托溴銨相比，噻托溴銨與mAChR分離的速度較慢，因此可長時間保持支氣管舒張作用；噻托溴銨比異丙托溴銨的依從性好，噻托溴銨通過對抗氣道炎癥反應維持其開放狀態，通過減少氣道塌陷次數和氣道組織的摩擦，從而減少氣道炎癥反應，即使是持續性肺氣腫患者也不會因長期用藥而產生耐藥性；由于噻托溴銨不會透過血腦屏障而對中樞神經系統造成不良反應，所以噻托溴銨更為安全[23]。
四 結語
目前，治療慢阻肺的方法有肺減容術、肺移植和藥物。肺減容術雖然有了很大的進展，但是應用于臨床尚不成熟；肺移植是目前唯一能夠治愈該病的方法，但是嚴格的適應證、禁忌癥和肺源問題限制了其臨床應用。藥物仍然是目前治療慢阻肺的主要方法。mAChR的激活在慢阻肺的發生發展及疾病嚴重程度方面起著重要的作用，阻斷這些受體或抑制其活性可引起呼吸道平滑肌松弛、呼吸道舒張以及黏液分泌減少，從而減輕氣道增殖、呼吸道阻塞，緩解慢阻肺患者的癥狀。因此，mAChR在慢阻肺的治療方面具有很重要的意義。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以不完全氣流受限呈進行性發展為特征的慢性呼吸系統疾病，與有害氣體和有害顆粒對肺部的炎癥反應有關。其主要病理特征為中央氣道黏液分泌增加，小氣道壁損傷和修復反復發生導致氣道重塑，引起固定性氣道阻塞以及不可逆性肺泡結構喪失。毒蕈堿型受體和煙堿型受體共同組成膽堿能受體。其中，毒蕈堿型受體廣泛存在于副交感神經節后纖維支配的效應器細胞上。當乙酰膽堿與這類受體結合后，可產生一系列副交感神經末梢興奮效應，包括心臟活動的抑制，支氣管平滑肌、胃腸道平滑肌、膀胱逼尿肌和瞳孔括約肌的收縮，以及消化腺分泌增加等。這類受體也能與毒蕈堿結合，產生類似的效應。研究表明，毒蕈堿樣膽堿能受體(muscarinic acetylcholine receptor，mAChR)是氣道中主要的副交感神經遞質，可通過膽堿能神經釋放的乙酰膽堿調節氣道平滑肌張力和黏液的分泌，這是慢阻肺患者氣道最主要的可逆性成分。而且，mAChR在改善哮喘和慢阻肺等呼吸系統疾病的氣道炎癥和氣道重塑方面具有很重要的作用[1]。而煙堿型受體主要存在于交感和副交感神經節神經元的突觸后膜和神經肌肉接頭處的終板膜上。當乙酰膽堿與這類受體結合后，就產生興奮性突出后電位和終板電位，導致節后神經元和骨骼肌的興奮。這類受體也能與煙堿結合，產生類似效應。
一 mAChR概述
mAChR是機體中最重要的受體之一，是氣道中主要的副交感神經遞質鳥苷酸調節蛋白(guanine nucleotide regulatory protein，G蛋白)耦聯受體的一員[2]，具有該家族特征性的結構和信號轉導方式。mAChR廣泛地分布于中樞和周圍神經組織、心臟、平滑肌及腺體等，參與機體多種重要的生理功能[3]，并通過與不同的G蛋白結合從而引起不同的生理生化效應。研究表明，mAChR不同一般的作用多與它存在的多種亞型以及不同的分布部位有關。近年來，已經確定的膽堿能受體有5種亞型，即mAChR1、mAChR2、mAChR3、mAChR4和mAChR5，其中mAChR1、mAChR2和mAChR3存在于人類肺臟，與慢阻肺的發生發展密切相關[4]。研究表明，哺乳動物的mAChR各亞型的分布有一定特異性，可多種亞型并存，功能上以一種亞型為主，其他亞型起一定輔助作用[5]。
二 mAChR各亞型在慢阻肺中的作用
基于信號轉導方式而將mAChR分為兩大類。mAChR1、mAChR3和mAChR5屬于G蛋白的Gq/11家族，可激活磷脂酶C最終導致細胞內鈣離子濃度升高；mAChR2和mAChR4屬于G蛋白的Go/i家族，主要通過抑制腺苷酸環化酶活性而減少環磷酸腺苷的生成，從而產生相應的生物學效應。
1．mAChR1的特點：mAChR1占mAChR總量的50%~60%，在人體肺臟，其主要表達于支氣管成纖維細胞和上皮細胞。其次，mAChR1還存在于前腦，包括大腦皮層、海馬、紋狀體和丘腦等[6]。姚婉貞等[7]發現在肺組織中，mAChR1主要分布于副交感神經節、黏膜下腺體和肺泡壁。分布于副交感神經節的mAChR1主要促進神經傳導和增強膽堿能反射；分布于黏膜下腺體的mAChR1可能增加腺體的黏液分泌；而位于肺泡壁的mAChR1的功能尚不清楚。研究表明激活mAChR1可引起支氣管收縮，也可調節電解質和黏液的分泌。人類迷走神經介導的支氣管狹窄可通過不同的肌肉神經節和交感神經節的mAChR1激動劑哌侖西平等受到抑制。因此，有學者認為mAChR1激動劑哌侖西平對呼吸道疾病的治療有很大意義，對神經節功能的探究有很大的作用[8]。還有實驗研究證明通過激活mAChR1從而降低磷酸肌醇脂質并提高細胞內Ca2+水平的過程對慢阻肺的治療提供了很大的幫助[9]。
2．mAChR2的特點：mAChR2主要存在于乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)節后神經，其次為呼吸道平滑肌和交感神經。Western blot分析顯示，mAChR2主要表達于人類支氣管成纖維細胞、上皮細胞和平滑肌細胞。Milara等[10]基于mAChR2在肺成纖維細胞里的高表達，以及Go/i蛋白抑制劑百日咳毒素與mAChR亞型拮抗劑間有限的選擇性作用，認為mAChR2是負責成纖維細胞增殖以及膠原合成的主要的受體亞型。人肺成纖維細胞中，mAChR2 mRNA水平升高，mAChR1 mRNA和mAChR3 mRNA未顯示。而且mAChR2蛋白表達在人類肺成纖維細胞的數量分別為mAChR1和mAChR3的2.6和2.4倍。但是，當向肺成纖維細胞里加入TGF-β1孵育48 h后，mAChR1和mAChR3受體的蛋白表達水平上升，mAChR2受體的蛋白表達水平下降。研究表明mAChR2作為自體受體，在節后神經的主要功能是自身反饋作用，可以抑制Ach的進一步釋放，還可通過抑制腺苷酸環化酶而抑制支氣管舒張。另外，刺激肺細胞的Ach可以激活非神經元的各種mAChR，mAChR的激活(尤其是mAChR2)可促進細胞增殖以及膠原蛋白的合成。Kistemaker等[1]通過研究還發現mAChR2作為自體受體，主要是抑制節前神經和副交感神經末端的Ach，過敏性哮喘中mAChR2功能失調就是由于嗜酸粒細胞釋放的主要基本蛋白質成為變構mAChR2的拮抗劑而增加了Ach的釋放。
3．mAChR3的特點：mAChR3主要表達于腺體細胞中。mAChR3在肺部呼吸道平滑肌的量雖然很少，但是其通過調節Ach在各種呼吸道細胞類型中的影響而在呼吸道疾病的治療方面具有很重要的作用，是最具代表性的、控制黏膜下腺體黏液分泌以及氣道平滑肌收縮的最主要的亞型。Billington等[11]認為mAChR3涉及黏膜下黏液的分泌以及肺泡巨噬細胞趨化因子的釋放，多種細胞功能受到mAChR3的影響。因此，觀察并熟知呼吸道中被mAChR3所激活和控制的各種機制在理解阻塞性疾病的原理以及掌握其有效的治療方法等方面具有重要的潛在價值。研究表明在臨床上用藥物控制mAChR3可以完全阻止因迷走神經過度興奮而引起的支氣管收縮，因此研究者認為高度選擇性的mAChR3拮抗劑的發展是目前治療慢阻肺和哮喘的理想目標。而且，mAChR3具有與mAChR1相似的作用，即mAChR3的激活也可以降低磷酸肌醇脂質并提高細胞內Ca2+水平。
研究進一步證實mAChR3存在于氣道平滑肌、黏下腺體和血管中，參與調節支氣管狹窄、黏液分泌和血管舒張[12]。哮喘和慢阻肺中支氣管狹窄、黏液分泌增加、氣道反應過度收縮的改變都是因為副交感神經活動增加。但是，在這些呼吸道疾病中，氣道節前神經的mAChR3的數目和功能是不受影響的。因此，mAChR3在治療慢阻肺中具有很重要的作用。
4．mAChR4和mAChR5的特點：mAChR4和mAChR5是最后被克隆出的受體亞型，它們不僅在體內的表達水平很低，而且又缺乏高選擇性的配體和特異性的抗體，因此與其他三種亞型相比，對mAChR4和mAChR5兩種亞型的生理作用機制知之甚少。目前，了解到mAChR5受體影響一些神經遞質(NO和DA)的作用而在體內發揮著重要的生理作用，如認知、記憶、精神活動、中樞血液運行以及行為習慣的產生等。
三 mAChR的抗炎機制
研究表明，慢阻肺患者支氣管黏膜mAChR3 mRNA表達明顯增高，提示mAChR的激活與慢阻肺氣道炎癥反應、氣道重塑、氣道細胞增殖、氣道阻塞和氣流受限密切相關[1, 13-14]。如mAChR激動劑卡巴膽堿可以增加牛呼吸道平滑肌炎性因子的轉錄，可以調節許多細胞因子的表達，如白細胞介素8(IL-8)、環氧合酶1(COX1)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)等，而且卡巴膽堿還能顯著提高炎性因子前體的表達，表示mAChR在慢阻肺氣道炎癥的發生發展中起著重要的作用。而氣道重塑是慢阻肺最主要的病理變化，以黏液腺肥大、杯狀細胞增生、肺血管重塑為特征，與慢阻肺的嚴重程度密切相關。氣道上皮細胞過度分泌黏液形成氣道阻塞[15]，過度分泌黏液和增殖促成氣道重塑，氣道充間質細胞通過增殖、釋放介質、表達收縮蛋白、細胞外基質沉積、分泌基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)而促成氣道重塑[16]。研究證實慢阻肺患者血清中Ach水平增高，Ach抗體也顯著增高，與mAChR2結合后，可能會促使其有效數量減少或敏感性降低，因此mAChR2的反饋抑制作用會減弱或消失，進而引起氣道痙攣及分泌物增多[14]。所以，采用mAChR2拮抗劑既可以舒張支氣管，又能抑制黏液糖蛋白及黏液的高分泌，在慢阻肺及支氣管哮喘等的治療中具有重要作用。
多項研究發現Ach通過誘導機械張力或者自分泌/旁分泌機制調節氣道上皮細胞增殖和促纖維化反應。Ach通過介導mAChR1而誘導上皮細胞增殖，如輕度支氣管哮喘患者支氣管黏膜上皮細胞轉化生長因子(TGF-β)表達增高；Ach刺激mAChR可增強TGF-β1誘導的收縮蛋白的表達，而mAChR阻斷劑可明顯抑制氣道平滑肌重構和肥厚、收縮蛋白的表達以及TGF-β1的表達[17-19]。
近年來，研究還發現選擇性mAChR3拮抗劑可抑制卵蛋白誘導的IL-5 mRNA、IL-4 mRNA的表達，可以抑制氣道黏蛋白分泌以及肺組織膠原的沉積，如吸入乙酰甲膽堿可促進TGF-β和Ⅰ型膠原的表達進而誘導氣道重塑。同時，mAChR阻斷劑還可抑制支氣管的膠原沉積[20]。
目前，治療慢阻肺的主要藥物有支氣管舒張劑、糖皮質激素、抗氧化劑等。其中，支氣管舒張劑是控制慢阻肺癥狀的主要治療措施，主要是通過支氣管舒張劑降低平滑肌張力促進呼氣，從而提高肺排空。支氣管舒張劑主要有β2受體激動劑、茶堿、新型磷酸二酯酶抑制劑和抗膽堿藥物等。其中，β2受體激動劑根據選擇性和作用持續時間可分為兩類，這種藥物主要是通過激動氣道平滑肌細胞膜上的β2受體，增加細胞內環磷酸腺苷(cAMP)濃度，活化蛋白激酶A，抑制肌漿球蛋白的磷酸化，導致細胞內鈣離子的下降，從而起到舒張松弛氣管平滑肌的作用。茶堿用于可逆性氣道阻塞性疾病已有60余年歷史，也是臨床上用于治療支氣管哮喘和慢阻肺的最常用的支氣管舒張劑之一。新型高選擇性磷酸二醋酶抑制劑的出現避免了血藥濃度的大幅度波動，選擇性抑制作用增強，從而顯著提高了療效，減少了不良反應。抗膽堿藥物是可用于慢阻肺患者的最有效的支氣管舒張藥物之一。其可分為長效抗膽堿藥物和短效抗膽堿藥物，長效抗膽堿藥物以選擇性阻斷mAChR2或mAChR3的噻托溴銨為代表，短效抗膽堿藥物以非選擇性mAChR阻斷劑的異丙托溴銨為代表。研究表明，高選擇性的mAChR2或mAChR3拮抗劑是目前抗膽堿能藥物治療慢阻肺的主要研究方向。
噻托溴銨不僅是一種新的長效季銨類抗膽堿藥，而且是mAChR3的選擇性阻滯劑，目前已被臨床廣泛應用于慢阻肺的治療中，具有舒張支氣管、抑制氣道重塑以及獨特的抗炎作用。其能夠高選擇性作用于膽堿能mAChR1和mAChR3，從而抑制乙酰膽堿的釋放，具有強大而持久的支氣管舒張作用；對mAChR2選擇性較低，可避免唾液分泌、瞳孔散大等不良反應，同時避免了mAChR2阻斷后可能導致的部分患者支氣管反常收縮，因此安全性較好[5, 21]。噻托溴銨還可以抑制支氣管上皮細胞氣道黏液中黏蛋白MUC5AC的高表達以及黏液腺的過度肥大[20]。治療慢阻肺的理想抗膽堿能藥物應達到解除氣道痙攣、舒張氣道、抑制黏膜內腺體分泌的目的，噻托溴銨粉吸入劑正是能夠達到上述要求的新型抗膽堿能支氣管舒張劑。臨床藥理學研究認為，噻托溴銨對慢阻肺患者的臨床癥狀有明顯的改善作用，特別是在夜間其緩解支氣管收縮的作用更為明顯。同時，對噻托溴銨臨床觀察發現，慢阻肺患者連續使用噻托溴銨1年以上，患者的肺功能仍保持良好反應，提示噻托溴銨對慢阻肺患者不會產生快速耐藥[22]。
異丙托溴銨作為吸入型季銨類抗膽堿藥，在臨床上也比較常用。異丙托溴銨對mAChR型無選擇性，霧化吸入后產生抗膽堿能作用，可阻止乙酰膽堿和支氣管平滑肌上mAChR結合，從而引起細胞內環磷酸鳥苷(cGMP)濃度的升高以及大、中氣道的舒張，同時也可控制黏液腺體的分泌并改善纖毛運動，減少氣道的分泌物，從而減輕對支氣管的刺激。大量研究表明異丙托溴銨能明顯改善慢阻肺患者的肺功能和運動耐量，緩解患者呼吸困難癥狀。臨床藥理學研究認為，噻托溴銨的臨床療效優于同類的異丙托溴胺等抗膽堿藥物。與異丙托溴銨相比，噻托溴銨與mAChR分離的速度較慢，因此可長時間保持支氣管舒張作用；噻托溴銨比異丙托溴銨的依從性好，噻托溴銨通過對抗氣道炎癥反應維持其開放狀態，通過減少氣道塌陷次數和氣道組織的摩擦，從而減少氣道炎癥反應，即使是持續性肺氣腫患者也不會因長期用藥而產生耐藥性；由于噻托溴銨不會透過血腦屏障而對中樞神經系統造成不良反應，所以噻托溴銨更為安全[23]。
四 結語
目前，治療慢阻肺的方法有肺減容術、肺移植和藥物。肺減容術雖然有了很大的進展，但是應用于臨床尚不成熟；肺移植是目前唯一能夠治愈該病的方法，但是嚴格的適應證、禁忌癥和肺源問題限制了其臨床應用。藥物仍然是目前治療慢阻肺的主要方法。mAChR的激活在慢阻肺的發生發展及疾病嚴重程度方面起著重要的作用，阻斷這些受體或抑制其活性可引起呼吸道平滑肌松弛、呼吸道舒張以及黏液分泌減少，從而減輕氣道增殖、呼吸道阻塞，緩解慢阻肺患者的癥狀。因此，mAChR在慢阻肺的治療方面具有很重要的意義。