引用本文： 左秋南, 李小惠, 陳紅. 血清CA19-9水平在肺間質纖維化中的意義. 中國呼吸與危重監護雜志, 2016, 15(1): 30-33. doi: 10.7507/1671-6205.2016008 復制
CA19-9是胃腸道癌癥相關抗原，在胰腺癌、膽管癌患者的血清中其水平明顯升高[1]。近年來，有研究發現非腫瘤性呼吸道疾病的患者血清CA19-9水平升高，包括原發性間質性肺炎[2]、彌漫性泛支氣管炎[3]。但對肺間質纖維化患者血清CA19-9水平升高的報道不多。我們對1例血清CA19-9水平升高的肺間質纖維化患者進行了連續5年的隨訪觀察，并對24例血清CA19-9水平升高的肺間質纖維化患者進行回顧性分析，以探討CA19-9濃度升高在肺間質纖維化中的意義。
對象與方法
一 對象
患者男性，80歲，診斷肺間質纖維化5年。2009年因“呼吸困難”入住我科，血清腫瘤標志物提示CA19-9提示53.45 U/mL，胸部X線片提示左下肺間質纖維化伴感染，經過全面檢查未發現全身惡性腫瘤存在，給予抗感染等治療后好轉出院。長期門診動態隨訪，并進一步排除消化系統腫瘤，收集該例患者2009年9月至2013年5月期間的血清CA19-9、血氣分析及肺部影像學資料。同時，回顧性分析我院確診的肺間質纖維化且其血清CA19-9水平大于37 U/mL的患者的血清CA19-9水平和肺功能情況。入選24例，其中男15例，女9例；年齡50~74歲，平均年齡68歲。以同期不吸煙健康體檢者為健康對照組，排除肺、肝、腎、胰腺疾病。對照組入選30例，其中男16例，女14例；年齡58~69歲，平均年齡65歲。兩組在年齡、性別構成方面差異無統計學意義。
二 方法
血清CA19-9水平由四川省人民醫院核醫學科檢測。空腹采集靜脈血2 mL，分離血清待檢。采用瑞典羅氏公司生產的E170電化學發光免疫測定系統。試劑、質控品、定標液均由羅氏公司原裝提供。嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行操作。腫瘤標志物CA19-9的臨界值為37 U/mL。血氣分析使用美國NOVA 9型血氣分析儀測定，肺功能測定為jaeger肺功能儀。
三 統計學處理
采用SPSS 11.5統計軟件包處理。非正態分布資料組間比較用秩和檢驗，結果用中位數(四分位間距)[M(Q)]表示，CA19-9濃度與肺功能相關性采用Spearman相關分析。P < 0.05為差異有統計學意義。
結果
一 隨訪患者的血清CA19-9、動脈血氧分壓(PaO2)結果及影像學特征
5年的隨訪期間，患者的血清CA19-9水平逐漸升高，而胸部CT的網格狀改變增多，并伴有靜息狀態、不吸氧情況下PaO2下降。結果見表 1和圖 1~5。
表1
隨訪患者的血清CA19-9、PaO2結果及影像學特征
圖1
2009年11月胸部CT檢查像雙肺下葉網格狀改變??圖 2?2010年10月胸部CT檢查像?右肺中下葉、左肺間質纖維化改變??圖 3?2011年9月胸部CT檢查像?雙肺彌漫分布網格狀磨玻璃影
圖4
2013年1月胸部CT檢查像?雙肺間質纖維化??圖 5?2013年5月胸部CT檢查像?雙肺廣泛間質化改變
二 肺間質纖維化組與健康對照組的血清CA19-9和肺功能比較
肺間質纖維化患者血清CA19-9水平高于健康對照者，且差異有顯著統計學意義(P < 0.01)。肺間質纖維化患者與健康對照者FEV1/FVC比較，差異無統計學意義，而DLCO比較，差異有統計學意義(P < 0.05)。結果見表 2。
表2
肺間質纖維化組與健康對照組的血清CA19-9和肺功能比較[M(Q)]
三 肺間質纖維化患者血清CA19-9與肺彌散功能相關性分析
肺間質纖維化患者血清CA19-9水平與肺彌散功能呈負相關(r=-0.997，P < 0.01)。結果見圖 6。
圖6
肺間質纖維化患者血清CA19-9與肺彌散功能相關性分析
討論
CA19-9作為一種黏蛋白，被熟知為胰腺癌和胃腸腫瘤的腫瘤標志物，但是它除了在膽管上皮、胃腸道黏膜上皮、胰腺管上皮細胞外，還存在于支氣管上皮[4]，因此血清中CA19-9水平異常升高同樣可出現在呼吸道疾病患者中。在間質性肺疾病的血清、支氣管肺泡灌洗液(BALF)以及肺組織染色中均發現CA19-9異常升高。我們動態觀察了1例明確診斷為特發性肺纖維化老年患者血清CA19-9水平并回顧性分析了24例肺間質纖維化患者血清CA19-9。研究結果表明，與健康對照組比較發現，肺間質纖維化患者中血清CA19-9顯著性升高，結果與文獻報道較為一致。
CA19-9在肺間質纖維化中異常表達的機制目前仍不清楚，可能機制有以下幾點：(1)?與CA19-9對中性粒細胞有趨化作用有關[5]。在特發性肺纖維化患者中血清中CA19-9升高的原因有可能為持續的上皮細胞損傷，下呼吸道中性粒細胞的聚集導致血管通透性改變，從而使CA19-9釋放入血[6]。CEA對中性粒細胞有趨化作用[7]。但是我們的隨訪及回顧性分析沒有發現在特發性肺纖維化患者血清中CEA升高的情況，表明CA19-9能更敏感反應上皮細胞的損傷。(2)?可能參與了炎癥后細胞再生修復。肺間質纖維化血清CA19-9升高與炎癥后的再生上皮細胞有關，再生上皮細胞作為各種原因所致損傷后的修復細胞，細胞的再生程度可能與纖維化改變的程度及炎癥活動度有關[3]。血清中及BALF中高水平的CA19-9可以提示上皮細胞的損傷程度[8-9]，而且升高的血清CA19-9水平往往提示患者預后不良[10]。本研究在5年隨訪結果中發現，患者血清CA19-9水平逐年升高，而同時胸部CT提示雙肺網格狀及蜂窩狀陰影亦逐年增多，提示患者肺組織纖維化改變持續加重。研究還發現，CA19-9水平與肺彌散功能呈負相關，提示肺間質纖維化患者中CA19-9水平越高，肺功能越差，肺損傷程度越重。有研究者認為在進行性發展的特發性肺纖維化患者中血清CA19-9水平有時比疾病活躍程度更能直接反應肺組織的損害程度[11]。
綜上，肺間質纖維化患者血清CA19-9水平可升高，并且CA19-9水平升高與肺彌散功能下降呈負相關，揭示了CA19-9這一腫瘤標志物同樣可以出現在肺部良性病變中，而且提示患者肺功能的進一步惡化，可能成為預測預后的指標。但是本研究為回顧性研究，且樣本量小，CA19-9升高在肺間質纖維化中的意義，在各型肺間質纖維化之間有無差異，能否通過其變化程度來評估肺間質纖維化的臨床療效，均需要進一步論證。
CA19-9是胃腸道癌癥相關抗原，在胰腺癌、膽管癌患者的血清中其水平明顯升高[1]。近年來，有研究發現非腫瘤性呼吸道疾病的患者血清CA19-9水平升高，包括原發性間質性肺炎[2]、彌漫性泛支氣管炎[3]。但對肺間質纖維化患者血清CA19-9水平升高的報道不多。我們對1例血清CA19-9水平升高的肺間質纖維化患者進行了連續5年的隨訪觀察，并對24例血清CA19-9水平升高的肺間質纖維化患者進行回顧性分析，以探討CA19-9濃度升高在肺間質纖維化中的意義。
對象與方法
一 對象
患者男性，80歲，診斷肺間質纖維化5年。2009年因“呼吸困難”入住我科，血清腫瘤標志物提示CA19-9提示53.45 U/mL，胸部X線片提示左下肺間質纖維化伴感染，經過全面檢查未發現全身惡性腫瘤存在，給予抗感染等治療后好轉出院。長期門診動態隨訪，并進一步排除消化系統腫瘤，收集該例患者2009年9月至2013年5月期間的血清CA19-9、血氣分析及肺部影像學資料。同時，回顧性分析我院確診的肺間質纖維化且其血清CA19-9水平大于37 U/mL的患者的血清CA19-9水平和肺功能情況。入選24例，其中男15例，女9例；年齡50~74歲，平均年齡68歲。以同期不吸煙健康體檢者為健康對照組，排除肺、肝、腎、胰腺疾病。對照組入選30例，其中男16例，女14例；年齡58~69歲，平均年齡65歲。兩組在年齡、性別構成方面差異無統計學意義。
二 方法
血清CA19-9水平由四川省人民醫院核醫學科檢測。空腹采集靜脈血2 mL，分離血清待檢。采用瑞典羅氏公司生產的E170電化學發光免疫測定系統。試劑、質控品、定標液均由羅氏公司原裝提供。嚴格按照儀器和試劑盒說明書進行操作。腫瘤標志物CA19-9的臨界值為37 U/mL。血氣分析使用美國NOVA 9型血氣分析儀測定，肺功能測定為jaeger肺功能儀。
三 統計學處理
采用SPSS 11.5統計軟件包處理。非正態分布資料組間比較用秩和檢驗，結果用中位數(四分位間距)[M(Q)]表示，CA19-9濃度與肺功能相關性采用Spearman相關分析。P < 0.05為差異有統計學意義。
結果
一 隨訪患者的血清CA19-9、動脈血氧分壓(PaO2)結果及影像學特征
5年的隨訪期間，患者的血清CA19-9水平逐漸升高，而胸部CT的網格狀改變增多，并伴有靜息狀態、不吸氧情況下PaO2下降。結果見表 1和圖 1~5。
表1
隨訪患者的血清CA19-9、PaO2結果及影像學特征
圖1
2009年11月胸部CT檢查像雙肺下葉網格狀改變??圖 2?2010年10月胸部CT檢查像?右肺中下葉、左肺間質纖維化改變??圖 3?2011年9月胸部CT檢查像?雙肺彌漫分布網格狀磨玻璃影
圖4
2013年1月胸部CT檢查像?雙肺間質纖維化??圖 5?2013年5月胸部CT檢查像?雙肺廣泛間質化改變
二 肺間質纖維化組與健康對照組的血清CA19-9和肺功能比較
肺間質纖維化患者血清CA19-9水平高于健康對照者，且差異有顯著統計學意義(P < 0.01)。肺間質纖維化患者與健康對照者FEV1/FVC比較，差異無統計學意義，而DLCO比較，差異有統計學意義(P < 0.05)。結果見表 2。
表2
肺間質纖維化組與健康對照組的血清CA19-9和肺功能比較[M(Q)]
三 肺間質纖維化患者血清CA19-9與肺彌散功能相關性分析
肺間質纖維化患者血清CA19-9水平與肺彌散功能呈負相關(r=-0.997，P < 0.01)。結果見圖 6。
圖6
肺間質纖維化患者血清CA19-9與肺彌散功能相關性分析
討論
CA19-9作為一種黏蛋白，被熟知為胰腺癌和胃腸腫瘤的腫瘤標志物，但是它除了在膽管上皮、胃腸道黏膜上皮、胰腺管上皮細胞外，還存在于支氣管上皮[4]，因此血清中CA19-9水平異常升高同樣可出現在呼吸道疾病患者中。在間質性肺疾病的血清、支氣管肺泡灌洗液(BALF)以及肺組織染色中均發現CA19-9異常升高。我們動態觀察了1例明確診斷為特發性肺纖維化老年患者血清CA19-9水平并回顧性分析了24例肺間質纖維化患者血清CA19-9。研究結果表明，與健康對照組比較發現，肺間質纖維化患者中血清CA19-9顯著性升高，結果與文獻報道較為一致。
CA19-9在肺間質纖維化中異常表達的機制目前仍不清楚，可能機制有以下幾點：(1)?與CA19-9對中性粒細胞有趨化作用有關[5]。在特發性肺纖維化患者中血清中CA19-9升高的原因有可能為持續的上皮細胞損傷，下呼吸道中性粒細胞的聚集導致血管通透性改變，從而使CA19-9釋放入血[6]。CEA對中性粒細胞有趨化作用[7]。但是我們的隨訪及回顧性分析沒有發現在特發性肺纖維化患者血清中CEA升高的情況，表明CA19-9能更敏感反應上皮細胞的損傷。(2)?可能參與了炎癥后細胞再生修復。肺間質纖維化血清CA19-9升高與炎癥后的再生上皮細胞有關，再生上皮細胞作為各種原因所致損傷后的修復細胞，細胞的再生程度可能與纖維化改變的程度及炎癥活動度有關[3]。血清中及BALF中高水平的CA19-9可以提示上皮細胞的損傷程度[8-9]，而且升高的血清CA19-9水平往往提示患者預后不良[10]。本研究在5年隨訪結果中發現，患者血清CA19-9水平逐年升高，而同時胸部CT提示雙肺網格狀及蜂窩狀陰影亦逐年增多，提示患者肺組織纖維化改變持續加重。研究還發現，CA19-9水平與肺彌散功能呈負相關，提示肺間質纖維化患者中CA19-9水平越高，肺功能越差，肺損傷程度越重。有研究者認為在進行性發展的特發性肺纖維化患者中血清CA19-9水平有時比疾病活躍程度更能直接反應肺組織的損害程度[11]。
綜上，肺間質纖維化患者血清CA19-9水平可升高，并且CA19-9水平升高與肺彌散功能下降呈負相關，揭示了CA19-9這一腫瘤標志物同樣可以出現在肺部良性病變中，而且提示患者肺功能的進一步惡化，可能成為預測預后的指標。但是本研究為回顧性研究，且樣本量小，CA19-9升高在肺間質纖維化中的意義，在各型肺間質纖維化之間有無差異，能否通過其變化程度來評估肺間質纖維化的臨床療效，均需要進一步論證。
