引用本文： 郭微微, 王麗慧, 楊炯. 白細胞介素33及其受體ST2在肺部疾病中的作用研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(6): 604-610. doi: 10.7507/1671-6205.2015146 復制
白細胞介素33(IL-33)與IL-1α/β、IL-1Ra及IL-18同是IL-1家族的成員,過去也被稱為IL-1 F11[1-3]，直到2005年Schmitz等[2]研究孤兒受體ST2(又稱為IL-1RL1)的配體，用計算機分析人類基因組序列搜索IL-1受體家族時發現并將其首次命名為IL-33。IL-33在前炎性介質的刺激下表達于多種細胞類型。由ST2和IL-1受體輔助蛋白組成的IL-33受體也廣泛表達于多種細胞，尤其是Th2細胞和肥大細胞。IL-33在對疾病的影響中具有雙重作用：一方面通過上調Th2細胞在寄生蟲感染和動脈粥樣硬化中起宿主保護作用；另一方面可激活Th2細胞和肥大細胞介導的炎癥性疾病。本文綜述IL-33及其受體ST2在免疫調節、感染性及炎癥性肺部疾病中的作用研究進展，并探討IL-33/ST2靶點的治療潛力。
一 IL-33和ST2的分子結構及來源
1.IL-33的分子結構及來源：IL-33是近年來定義的IL-1家族受體T1/ST2的孤兒配體[2-3]。人IL-33基因定位于第9號染色體上(9p24.1)[2]。類似于IL-1β和IL-18，IL-33以大小為30 kDa的前體肽形式存在，被半胱天冬酶1(caspase-1)裂解后生成大小為18 kDa的成熟IL-33[2]。IL-33前體最先是在內皮細胞核中被發現的，稱為細胞核蛋白-高內皮小靜脈核因子(NF-HEV)，其前體肽包含一個細胞核定位序列(NLS)以及一個同源域樣HTH-DNA結合域，從而表現出與IL-1α類似的亞細胞定位功能和獨特的生物學活性：非caspase-1依賴的裂解作用和細胞表面受體結合作用[4-6]。
2.ST2的分子結構及來源：ST2基因最初是在BALB/c-3T3細胞中克隆并產生的，包括T1[7]、Fit-1[8]和DER4[9]3個片段。研究發現，這些基因片段通過剪接可產生4種mRNA，包括可溶性形式(sST2)、跨膜形式(ST2L)以及2個變體形式(ST2V和ST2LV)[10-12]。
在蛋白水平，ST2是IL-1受體(IL-1R)家族的成員之一，屬于Toll樣受體(TLR)TLR/IL-1R(TIR)超家族[2-3]，包括ST2L及sST2兩種類型。ST2L是一個跨膜受體，與IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)形成受體復合物后再與IL-33結合而激活下游炎性介質，如IL-6、IL-8、IL-2、IL-5、IL-13、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及γ干擾素(IFN-γ)。sST2蛋白相當于ST2L的細胞外成分[10]，研究發現其與IL-1受體Ⅰ型和Ⅱ型(IL-1R1和IL-1R2)的細胞外成分相似[13]。因缺少跨膜及細胞內成分而存在于細胞外間質及血清中，可與IL-33結合形成免疫復合物而使IL-33失去生物學活性，減少細胞核因子κB(NF-κB)的生成及活化，從而減弱ST2L的炎癥反應活性，因而又稱為IL-33的誘騙受體[14]。sST2和ST2L蛋白屬于IL-1受體超家族，但是它們不與IL-1α、 IL-1β或IL-1受體拮抗體結合[15-16]，目前研究證明IL-33是其孤兒配體。在心血管系統中，ST2受體廣泛表達于內皮細胞、心肌細胞以及成纖維細胞[6, 17-18]。
二 IL-33及ST2的合成、加工及釋放
IL-33 mRNA表達于人與小鼠的多種器官及細胞類型。在蛋白水平，IL-33主要表達于成纖維細胞、上皮細胞以及內皮細胞等[6, 17-18]。IL-33的表達受自體調節，即受ST2L和sST2 mRNA轉錄的調節[19]。Schmieder等[19]用高度轉移的人胰腺癌細胞系Colo357觀察IL-33和IL-1濃度對ST2L和sST2 mRNA表達的影響時發現，當sST2濃度下降時，ST2L mRNA的表達上調；當只有低劑量IL-33 mRNA表達時，IL-1的存在與INF-γ一樣可使ST2L mRNA轉錄上調。
全長的IL-33存在于細胞核內，且具有生物學活性，這種活性是由位于羧基末端的IL-1樣區域介導的[2]。在沒有促炎癥介質的刺激時，IL-33存在于細胞核內[6, 14]，當細胞壞死時，可促使全長的有功能的IL-33釋放[20-21]，但是其中的分泌機制至今仍不清楚。最初有學者提出，類似于IL-1β，IL-33是被caspase-1裂解并激活的[2]。雖然IL-33在體外可以被caspase-1裂解，但它缺少經典的caspase-1切割位點。此外，與裂解IL-1β相比，由caspase-1介導的IL-33裂解效率低下，且在生理濃度的caspase-1作用下裂解作用非常有限[20-22]。在消除所有其他蛋白酶的嚴格控制實驗中，caspase-1未能裂解IL-33[22]，提示caspase-1可能通過激活其他蛋白酶而達到裂解IL-33的作用[23]。研究證明，IL-33可被caspase-7裂解，且在一定程度上可以被caspase-3裂解[20-21]，在使用caspase特異性抑制劑拮抗caspase后，IL-33可由鈣蛋白酶介導途徑裂解[24]。與IL-1家族的其他成員不同的是，這些caspase的切割位點位于IL-1樣區域，并且裂解產物不具有生物學活性，這使細胞程序化死亡時限制了具有生物學活性的全長IL-33的釋放。但當細胞發生壞死或損傷后，具有生物學活性的IL-33被釋放，從而產生一連串的炎癥反應。
三 IL-33/ST2信號轉導途徑
當細胞壞死或損傷時，具有生物學活性的全長IL-33被釋放到細胞外，并與炎性細胞表面的由ST2L和IL-1RAcP組成異二聚體受體復合物結合，并通過IL-1R上的TIR區域誘導信號產生[25-26]。髓樣分化的初級反應蛋白88(myD88)、IL-1受體相關激酶1(IRAK1)及IRAK4被招募到受體復合物并促使多種信號蛋白活化，包括NF-κB、NF-κB-α抑制劑(NF-κB-α I)、細胞外信號調節激酶1(eRK1，又稱mAPK3)、eRK2(又稱mAPK1)、p38(又稱mAPK13)以及JUN氨基末端激酶1(JNK1，又稱mAPK8)[2, 27]。在成纖維細胞中，TNF受體相關因子6(TRAF6)需要IRAK招募并活化NF-κB、p38及JNK1，而不是eRK蛋白[28]。
目前研究發現，IL-33與ST2L/IL-1RAcP復合體結合后，至少激活兩種相對獨立的反應途徑：(1)磷脂酶D-神經胺激酶途徑(PLD-SPHK)。該途徑主要表現在肥大細胞中，通過調動鈣離子激活轉錄因子NF-κB而產生下游因子。但該途徑需要致敏肥大細胞發生IgE脫顆粒，以及IL-1β、IL-3、IL-6、TNF、CXC趨化因子配體2(CXCL2)、CC趨化因子配體2(CCL2)、CCL3前列腺素D2、白三烯B4等因子的產生[27, 29-30]。IgE的刺激可使肥大細胞表面表達更多的ST2，從而使IL-33/ST2信號途徑達到合適的閾值并誘導肥大細胞脫顆粒。(2)絲裂原活化蛋白激酶途徑(MAPK途徑)。該途徑由MAPKs活化介導，包括ERK、p38和JNK。促使肥大細胞和T細胞生成IL-5、IL-13、CCL5、CCL17和CCL24[31-32]。兩個途徑相互協調來促進細胞因子、趨化因子等基因的表達及合成。
四 IL-33/ST2作用的效應細胞
1.Th2細胞：IL-33可作用于多種表達ST2L的細胞。體內、體外實驗均證明，IL-33是Th2細胞的一種化學誘導劑，提示IL-33對Th2細胞的活化具有重要作用[33]。目前研究證明，IL-4是誘導天然CD4+T細胞分化為Th2細胞的主要細胞因子。ST2并非由天然T細胞、Th1細胞、Th17細胞或調節性T細胞表達，而是選擇并穩定表達于Th2細胞表面，并且ST2特異性阻斷抗體可影響Th2細胞反應[34-37]。但是，在研究ST2缺陷小鼠時發現Th2細胞可正常分化，提示ST2不是Th2細胞分化所必須的[38-39]。Kurowska-Stolarska等[31]的研究也支持該結果，足量的IL-33不能誘導天然CD4+T細胞分化為Th2細胞；但同時，在沒有IL-4、STAT-6和GATA-3的刺激下，IL-33可誘導天然CD4+T細胞分化為IL-5+IL-4-CD4+Th細胞，提示IL-33是典型Th2細胞分化的重要因子。人IL-33通過外周血衍生的Th2細胞，不僅可促進Th2型細胞因子IL-4、IL-5和IL-13等的釋放進一步增強Th2細胞的炎癥反應[2, 40]，而且可促進Th1型細胞因子和IFN-γ的產生[41]。
2.肥大細胞：肥大細胞主要存在于黏膜和結締組織內，可表達c-Kit和高親和力IgE受體(FcεRI)并誘導IgE介導的免疫反應，是IL-33的主要靶細胞之一。人和小鼠肥大細胞均可表達ST2[29, 42-43]。IL-33可誘導IgE致敏的肥大細胞脫顆粒并促使肥大細胞成熟[29]。
除了IL-3和干細胞因子(SCF，c-kit的一個配體)，IL-33是眾多細胞因子中可直接促使小鼠骨髓衍生培養的肥大細胞分泌細胞因子或趨化因子(IL-1β、 IL-6、IL-13、TNF及MCP-1)而不影響脫顆粒的細胞因子[30, 44]。此外，IL-33可誘導人臍帶血干細胞演化培養的肥大細胞產生細胞因子和趨化因子，延長生存期以及促進細胞粘附等[29, 43]。
3.嗜堿粒細胞：嗜堿粒細胞在功能上與肥大細胞相近，同樣高度表達FcεRI，同是IL-33的效應細胞。在IL-33的刺激下，嗜堿粒細胞可產生多種細胞因子和趨化因子，包括IL-4、IL-6和IL-13，并促進嗜堿粒細胞粘附、表達整合蛋白、趨化作用、脫顆粒作用等[41, 45]。與Th2細胞和肥大細胞相比，人及小鼠嗜堿粒細胞表面ST2表達水平相對較低[45-47]，其表達在IL-3刺激后提高[47]。
正如IL-33對Th2細胞和肥大細胞的作用，IL-33可誘導細胞因子的產生，包括Th2型細胞因子和趨化因子，并增強細胞粘附及CD11b的表達[41, 45, 47]。IL-33并不直接誘導嗜堿粒細胞脫顆粒，但可通過協同作用方式增強IgE介導的脫顆粒作用[45, 47]。此外，IL-33可增加人和小鼠嗜堿粒細胞的免疫應答，促進嗜酸細胞活化趨化因子介導的遷移[45]，促進IL-3依賴的細胞因子的分泌，提高在IL-3或粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)存在下的生存期[45, 48]。
以上研究提示IL-33通過促進細胞因子和趨化因子的分泌、招募和粘附等作用，成為嗜堿粒細胞一個潛在的活化劑。
4.嗜酸粒細胞：與中性粒細胞相比，外周血嗜酸粒細胞更易被招募到炎癥組織中，尤其是IgE介導的過敏性疾病，如哮喘。雖然，在人外周血嗜酸粒細胞表面幾乎檢測不到ST2的表達，卻能檢測到ST2 mRNA及細胞內ST2蛋白[47, 49-50]。IL-33可直接誘導人嗜酸粒細胞產生過氧化物和IL-8，并增加IL-3、IL-5或GM-CSF介導的IL-8產生，上調粘附分子的表達，從而加強嗜酸粒細胞的粘附作用[41, 47, 49]。與肥大細胞和嗜堿粒細胞相同，IL-33可通過非IL-4、IL-5及GM-CSF依賴的方式增加CD11b的表達來增強嗜酸粒細胞的粘附作用[50]。與嗜堿粒細胞不同的是，IL-33不影響嗜酸粒細胞的嗜酸細胞活化趨化因子介導的遷移作用[50]。
這些結果提示，IL-33與聚集的嗜酸粒細胞一起，可能是某些特定過敏性疾病發病機制之一。
5.其他類型細胞：在內皮細胞，IL-33可以自分泌形式作用于細胞膜上的ST2L，發揮抗心室重塑和心肌纖維化的保護作用，在動脈粥樣硬化及心室重塑過程中，血清sST2水平顯著增高，減弱了IL-33/ST2L的生物學作用[51-54]。體外細胞培養實驗表明IL-33刺激的人內皮細胞可通過ERK1/2途徑促進內皮細胞分泌IL-6和IL-8參與炎癥反應；在內皮細胞的增殖、遷移和分化過程中也起著重要作用[52]。
Yagami等[55]通過研究IL-33敏感的人初級肺組織細胞，發現ST2 mRNA表達于內皮細胞和上皮細胞內，而不表達于成纖維細胞或平滑肌細胞。相應的，IL-33可促使內皮細胞和上皮細胞產生IL-8，而成纖維細胞和平滑肌細胞則不能。將ST2小干擾RNA(siRNA)轉染到內皮細胞和上皮細胞內，發現可顯著降低IL-33依賴的IL-8的上調表達，提示這些細胞內IL-33介導的應答反應是通過ST2受體實現的。
此外，Th2細胞因子，如IL-4，可進一步增強ST2在內皮細胞和上皮細胞內的表達及功能。激素治療幾乎可完全抑制上皮細胞IL-33介導的IL-8的產生，但激素治療僅部分抑制內皮細胞IL-33介導的炎癥反應[55]。 由此可見，IL-33及ST2通過作用于Th2細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、內皮細胞以及上皮細胞等參與過敏反應，提示IL-33/ST2在過敏性疾病如哮喘等的重要作用。
五 IL-33和ST2分子的表達和組織定位
1.IL-33分子的表達和組織定位：IL-33廣泛表達于多種組織，但其表達受細胞類型的限制，如在肺、胃、脊髓、腦及皮膚中高表達，在淋巴組織、胰腺、腎臟及心臟的表達稍低。在細胞水平，IL-33主要存在于基質細胞，包括成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞和上皮細胞，并且在很大程度上不存在于造血細胞。
2.ST2分子的表達和組織定位：ST2基因產物表達于多種組織及細胞中[11-12, 16]。既往研究表明，ST2基因產物表達于多種造血細胞系，尤其是Th2細胞，而非Th1細胞[16]，因而ST2基因產物在Th2細胞免疫應答中存在重要作用。目前，ST2L蛋白已被認為是Th2細胞的表面標志之一[34]。
在其他細胞中，研究報道內皮細胞也表達ST2基因[56]。此外，現在發現的ST2L配體即IL-33就是最先在內皮細胞中被克隆的[4]。然而，對ST2L/IL-33系統功能的研究主要集中在免疫方面，而且當時對內皮細胞內這對受體-配體系統的生理學和病理學功能仍知之甚少。Aoki等[52]研究發現，在內皮細胞，ST2基因的表達呈生長依賴性，當毛細血管樣結構生成時它將下調表達，此外，IL-33可刺激內皮細胞分泌IL-6和IL-8，預示著IL-33在血管炎癥形成中起重要作用。
在脂多糖(LPS)、TNF-α以及IL-1等因子作用下，成纖維細胞、巨噬細胞及單核細胞誘導并表達sST2[57]。血清sST2濃度升高見于多種與Th2反應異常相關的疾病，包括系統性紅斑狼瘡和哮喘，也見于不依賴于Th2反應的炎癥性疾病如感染性休克和創傷[57-58]。血清sST2水平的升高預示著多種肺部疾病及肺動脈高壓[54, 59]死亡率的升高。
六 IL-33/ST2在肺部疾病中的作用
1.IL-33/ST2在哮喘中的作用：哮喘是由遺傳易感性和環境因素等共同作用導致的復雜性疾病。最近，全基因組關聯研究鑒定了一組可導致哮喘的基因，其中IL-33及其受體受到廣泛關注。
Kearley等[60]研究發現小鼠哮喘模型組IL-33水平明顯高于健康或野生小鼠。Prefontaine等[61]報道25例哮喘患者氣道平滑肌細胞較正常對照組高表達IL-33，且哮喘患者血清及組織中sST2蛋白、IL-33 mRNA及IL-33蛋白水平明顯升高[41, 61-63]。Kondo等[46]通過給小鼠腹腔內注射或鼻腔給藥IL-33，發現IL-33可直接誘導小鼠肺組織嗜酸粒細胞性炎癥和氣道高反應。在卵白蛋白誘導的氣道炎癥小鼠模型中，當用抗原致敏時，IL-33以非IL-4依賴的方式誘導并增強氣道炎癥[31]。與這個結果一致的是，當卵白蛋白誘導的氣道炎癥時用中和抗體拮抗ST2或IL-33可減弱嗜酸粒細胞肺部炎癥及氣道高反應性[34-35, 64]。然而，Hoshino等[38]及Mangan等[65]研究發現，當用相同的模型來誘導ST2缺陷的轉基因小鼠的氣道炎癥時，氣道高反應未受影響且嗜酸粒細胞性炎癥也沒有改變甚至加重。但是，在ST2缺乏的轉基因小鼠急性哮喘模型中，氣道炎癥是減弱的[31]。在這些應用ST2缺陷的轉基因小鼠哮喘模型的研究中，出現不同研究結果的原因仍不清楚。但通過對ST2缺陷小鼠的多種免疫細胞中IL1RAcP過度表達的研究可得到解釋。
Liu等[64]用抗IL-33抗體治療卵白蛋白誘導的小鼠哮喘模型，結果發現，與對照組比較，抗IL-33治療可顯著減少血清IgE的分泌，減少嗜酸粒細胞及淋巴細胞的數量，以及減少支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和IL-13水平；小鼠肺組織切片發現抗IL-33治療組抗原誘導的肺嗜酸粒細胞性炎癥和黏液分泌顯著減少，提示抗IL-33抗體可阻止小鼠哮喘的進展且阻斷IL-33，可能成為治療過敏性哮喘提供新的靶點。與此同時，sST2受體在哮喘中的作用卻至今未引起研究者們注意。
以上研究表明，IL-33在特定類型的氣道炎癥疾病的發展及急性加重中具有重要作用。
2.IL-33/ST2在慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)中的作用：慢阻肺是一種慢性氣道炎癥性疾病，并以炎癥細胞活化和炎癥介質釋放為特征。IL-33在多種炎癥性及免疫性疾病中起重要作用，但其在慢阻肺中的作用仍不清楚。
既往多數研究表明IL-33在過敏性氣道炎癥中起重要作用，但IL-33是否在氣道重塑中起作用仍不清楚。Hayashi等[66]從外周血單個核細胞中提取纖維細胞，培養在有血小板衍化生長因子的培養液中，用IL-33刺激后，發現IL-33可在不增加內源性轉化生長因子β1的前提下促進纖維細胞增殖、α-SMA表達以及MMP-9前體活化；纖維細胞在基礎條件下可表達IL-13和IL-5，但在IL-33的刺激下可進一步表達，從而抵抗地塞米松的抑制作用。同時，孟魯司特可抑制無刺激作用下的纖維細胞產生IL-13，但對IL-33刺激下的纖維細胞卻無抑制作用。以上研究表明IL-33通過對非抗原依賴的纖維細胞的調節在氣道重塑過程中起重要作用。
Xia等[67]通過研究IL-33在慢阻肺患者中的表達情況分析IL-33是否在慢阻肺的發生、發展中起作用。研究發現，慢阻肺患者血清IL-33、ST2以及IL-1RAcP水平較健康組明顯升高；流式細胞術分析進一步發現，慢阻肺患者外周血淋巴細胞(PBL)高度表達IL-33；免疫熒光法分析IL-33的主要細胞來源于支氣管上皮細胞(HBE)；煙霧提取物(CSE)和LPS的刺激可促使PBL和HBE進一步表達IL-33；提示IL-33在慢阻肺患者中高水平表達，且與氣道和全身炎癥相關。因此，IL-33可能與慢阻肺的發病機制及進展相關。
吸煙被認為是慢阻肺的主要危險因素，但吸煙引起慢阻肺的機制仍不清楚。Qiu等[68]通過研究吸煙誘導的慢阻肺小鼠模型，發現吸煙暴露組中肺組織IL-33及ST2的水平較正常組小鼠顯著升高，并且吸煙暴露可誘導中性粒細胞和巨噬細胞肺浸潤，以及誘導炎癥細胞因子(IL-1β、TNF-α和IL-17)、 趨化因子(單核細胞趨化蛋白1)和黏蛋白5的表達；更重要的是，所有吸煙誘導的病理改變可被抗IL-33抗體中和作用顯著抑制，提示IL-33在吸煙介導的氣道炎癥中起重要作用并可能成為吸煙相關疾病(包括慢阻肺)治療的靶點。
3.IL-33/ST2在肺部感染中的作用：IL-33在抗感染方面的作用，最早發現其有抗寄生蟲感染的作用，主要表現在降低疾病的嚴重性，減少寄生蟲負荷以及在T細胞反應中起開關作用[37]。同時，IL-33具有抗病毒作用。Walzl等[69]用單克隆ST2特異性抗體治療Th2相關免疫缺陷小鼠，可減少肺部炎癥以及疾病的嚴重程度，提示抑制ST2對病毒誘導的Th2反應具有特殊效應，預示著ST2這個治療靶點可能是治療Th2細胞驅動疾病的關鍵。在流感病毒感染的小鼠中，用IL-33治療可顯著降低炎癥反應以及肺部病理作用。以上結果顯示了IL-33在感染中起重要的保護作用。
4.IL-33/ST2在肺動脈高壓中的作用：特發性肺動脈高壓(IPAH)是不可治愈的并且可導致右心衰竭甚至死亡的疾病，近年來越來越多研究表明炎癥與血管重塑相關。既往多數研究表明IL-33/sST2軸與炎癥及心肌缺血方面有關。Shao等[14]用免疫組織化學方法觀察肺組織切片，發現IPAH患者肺血管細胞核內IL-33較健康人顯著下降，這與他們肺組織中IL-33 mRNA表達水平下降相符合。然而，IPAH患者血清IL-33水平與健康人相近，血清sST2水平卻明顯升高。用siRNA敲除人內皮細胞IL-33基因可使內皮細胞釋放的sST2水平顯著升高。
Tang等[70]通過研究伴或不伴慢性肺源性心臟病(CCP)的慢阻肺患者血清IL-33及sST2水平，發現慢阻肺患者在急性加重期IL-33的水平比伴CCP組患者低，且轉為穩定期時IL-33水平又升高；IL-33水平與FEV1%pred、FVC%pred、FEF50%pred以及MMEF75/25%pred等指標呈正相關，與中心氣道阻力呈負相關；伴或不伴CCP的慢阻肺患者，兩組間sST2水平沒有差異；提示IL-33可能是慢阻肺發病機制的重要因素之一，并且IL-33水平的降低可能預示著慢阻肺患者肺功能的下降。
Carlomagno等[54]通過檢測25例PAH患者血清IL-33及sST2水平，發現PAH組血清sST2水平明顯高于健康對照組，但是病例組與對照組IL-33水平無差異。
綜上，目前對于IL-33在PAH方面的作用仍不清楚，不同研究結果間存在差異，尚需進一步大樣本對照實驗證明。
5.IL-33/ST2在急性肺損傷中的作用：由膿毒癥引起的急性肺損傷通常稱急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，在臨床上有重要地位。雖然在ARDS的發生中有多種因子作用，肺泡巨噬細胞局部釋放細胞因子在ARDS的形成中具有重要作用[71]。肺泡巨噬細胞對在膿毒癥中釋放的LPS反應，通過釋放大量的炎癥介質并延長細胞因子的釋放，這與ARDS患者的不良預后相關。
Oshikawa等[56]通過體外研究小鼠肺泡巨噬細胞系和MH-S細胞對炎癥刺激時ST2/ST2L基因及蛋白水平表達的改變，以及體內研究急性肺損傷模型中肺組織改變，發現在急性肺損傷模型中，ST2蛋白及mRNA水平在LPS刺激后的24~72 h達到最高水平；此外，用ST2蛋白預處理后的LPS刺激的MH-S細胞系中，IL-1α、IL-6及TNF-α的蛋白產生及基因表達水平顯著降低。該研究結果提示肺泡巨噬細胞在炎性刺激，如LPS和促炎性細胞因子的作用下，其內源性ST2蛋白水平顯著提高，這可能與調節急性肺組織炎癥有關。
6.IL-33/ST2在間質性肺疾病中的作用：Zhao等[72]通過檢測干燥綜合征(SS)伴間質性肺疾病(ILD)患者血清IL-33及sST2水平，發現SS患者血清IL-33及sST2水平明顯升高，尤其是合并ILD的SS患者，提示IL-33/sST2可能與SS中ILD的形成相關。
七 結論
綜上所述，IL-33主要表達于屏障組織中，在皮膚、肺臟、胃、腦組織中高表達，在淋巴組織、胰腺、腎臟及心臟的表達稍低。在細胞水平，IL-33主要存在于基質細胞，包括內皮細胞、上皮細胞、Th2細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等，提示該細胞因子在屏障組織的防御功能中起重要作用。由于其在激活固有免疫和獲得性免疫細胞方面的能力，IL-33可能是炎癥得以發生并持續的重要細胞因子。IL-33/ST2參與哮喘、慢阻肺、肺部感染、肺動脈高壓形成、急性肺損傷、間質性肺疾病的炎癥反應過程，且在不同疾病中因免疫機制不同，IL-33發揮保護或促進作用。
然而，許多問題仍有待進一步研究并解答。IL-33的合成、加工以及釋放的基本機制目前仍然未得到很好的解答，而這將是未來IL-33用于藥物治療靶點的關鍵。相對于IL-33在許多炎癥性疾病中的作用，IL-33在細菌及病毒感染中的作用仍不清楚。因此，IL-33在臨床上的應用雖然誘人，但是必須要等到對這個新的細胞因子的分子機制及功能有更進一步的認識后才能實現。
白細胞介素33(IL-33)與IL-1α/β、IL-1Ra及IL-18同是IL-1家族的成員,過去也被稱為IL-1 F11[1-3]，直到2005年Schmitz等[2]研究孤兒受體ST2(又稱為IL-1RL1)的配體，用計算機分析人類基因組序列搜索IL-1受體家族時發現并將其首次命名為IL-33。IL-33在前炎性介質的刺激下表達于多種細胞類型。由ST2和IL-1受體輔助蛋白組成的IL-33受體也廣泛表達于多種細胞，尤其是Th2細胞和肥大細胞。IL-33在對疾病的影響中具有雙重作用：一方面通過上調Th2細胞在寄生蟲感染和動脈粥樣硬化中起宿主保護作用；另一方面可激活Th2細胞和肥大細胞介導的炎癥性疾病。本文綜述IL-33及其受體ST2在免疫調節、感染性及炎癥性肺部疾病中的作用研究進展，并探討IL-33/ST2靶點的治療潛力。
一 IL-33和ST2的分子結構及來源
1.IL-33的分子結構及來源：IL-33是近年來定義的IL-1家族受體T1/ST2的孤兒配體[2-3]。人IL-33基因定位于第9號染色體上(9p24.1)[2]。類似于IL-1β和IL-18，IL-33以大小為30 kDa的前體肽形式存在，被半胱天冬酶1(caspase-1)裂解后生成大小為18 kDa的成熟IL-33[2]。IL-33前體最先是在內皮細胞核中被發現的，稱為細胞核蛋白-高內皮小靜脈核因子(NF-HEV)，其前體肽包含一個細胞核定位序列(NLS)以及一個同源域樣HTH-DNA結合域，從而表現出與IL-1α類似的亞細胞定位功能和獨特的生物學活性：非caspase-1依賴的裂解作用和細胞表面受體結合作用[4-6]。
2.ST2的分子結構及來源：ST2基因最初是在BALB/c-3T3細胞中克隆并產生的，包括T1[7]、Fit-1[8]和DER4[9]3個片段。研究發現，這些基因片段通過剪接可產生4種mRNA，包括可溶性形式(sST2)、跨膜形式(ST2L)以及2個變體形式(ST2V和ST2LV)[10-12]。
在蛋白水平，ST2是IL-1受體(IL-1R)家族的成員之一，屬于Toll樣受體(TLR)TLR/IL-1R(TIR)超家族[2-3]，包括ST2L及sST2兩種類型。ST2L是一個跨膜受體，與IL-1受體輔助蛋白(IL-1RAcP)形成受體復合物后再與IL-33結合而激活下游炎性介質，如IL-6、IL-8、IL-2、IL-5、IL-13、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及γ干擾素(IFN-γ)。sST2蛋白相當于ST2L的細胞外成分[10]，研究發現其與IL-1受體Ⅰ型和Ⅱ型(IL-1R1和IL-1R2)的細胞外成分相似[13]。因缺少跨膜及細胞內成分而存在于細胞外間質及血清中，可與IL-33結合形成免疫復合物而使IL-33失去生物學活性，減少細胞核因子κB(NF-κB)的生成及活化，從而減弱ST2L的炎癥反應活性，因而又稱為IL-33的誘騙受體[14]。sST2和ST2L蛋白屬于IL-1受體超家族，但是它們不與IL-1α、 IL-1β或IL-1受體拮抗體結合[15-16]，目前研究證明IL-33是其孤兒配體。在心血管系統中，ST2受體廣泛表達于內皮細胞、心肌細胞以及成纖維細胞[6, 17-18]。
二 IL-33及ST2的合成、加工及釋放
IL-33 mRNA表達于人與小鼠的多種器官及細胞類型。在蛋白水平，IL-33主要表達于成纖維細胞、上皮細胞以及內皮細胞等[6, 17-18]。IL-33的表達受自體調節，即受ST2L和sST2 mRNA轉錄的調節[19]。Schmieder等[19]用高度轉移的人胰腺癌細胞系Colo357觀察IL-33和IL-1濃度對ST2L和sST2 mRNA表達的影響時發現，當sST2濃度下降時，ST2L mRNA的表達上調；當只有低劑量IL-33 mRNA表達時，IL-1的存在與INF-γ一樣可使ST2L mRNA轉錄上調。
全長的IL-33存在于細胞核內，且具有生物學活性，這種活性是由位于羧基末端的IL-1樣區域介導的[2]。在沒有促炎癥介質的刺激時，IL-33存在于細胞核內[6, 14]，當細胞壞死時，可促使全長的有功能的IL-33釋放[20-21]，但是其中的分泌機制至今仍不清楚。最初有學者提出，類似于IL-1β，IL-33是被caspase-1裂解并激活的[2]。雖然IL-33在體外可以被caspase-1裂解，但它缺少經典的caspase-1切割位點。此外，與裂解IL-1β相比，由caspase-1介導的IL-33裂解效率低下，且在生理濃度的caspase-1作用下裂解作用非常有限[20-22]。在消除所有其他蛋白酶的嚴格控制實驗中，caspase-1未能裂解IL-33[22]，提示caspase-1可能通過激活其他蛋白酶而達到裂解IL-33的作用[23]。研究證明，IL-33可被caspase-7裂解，且在一定程度上可以被caspase-3裂解[20-21]，在使用caspase特異性抑制劑拮抗caspase后，IL-33可由鈣蛋白酶介導途徑裂解[24]。與IL-1家族的其他成員不同的是，這些caspase的切割位點位于IL-1樣區域，并且裂解產物不具有生物學活性，這使細胞程序化死亡時限制了具有生物學活性的全長IL-33的釋放。但當細胞發生壞死或損傷后，具有生物學活性的IL-33被釋放，從而產生一連串的炎癥反應。
三 IL-33/ST2信號轉導途徑
當細胞壞死或損傷時，具有生物學活性的全長IL-33被釋放到細胞外，并與炎性細胞表面的由ST2L和IL-1RAcP組成異二聚體受體復合物結合，并通過IL-1R上的TIR區域誘導信號產生[25-26]。髓樣分化的初級反應蛋白88(myD88)、IL-1受體相關激酶1(IRAK1)及IRAK4被招募到受體復合物并促使多種信號蛋白活化，包括NF-κB、NF-κB-α抑制劑(NF-κB-α I)、細胞外信號調節激酶1(eRK1，又稱mAPK3)、eRK2(又稱mAPK1)、p38(又稱mAPK13)以及JUN氨基末端激酶1(JNK1，又稱mAPK8)[2, 27]。在成纖維細胞中，TNF受體相關因子6(TRAF6)需要IRAK招募并活化NF-κB、p38及JNK1，而不是eRK蛋白[28]。
目前研究發現，IL-33與ST2L/IL-1RAcP復合體結合后，至少激活兩種相對獨立的反應途徑：(1)磷脂酶D-神經胺激酶途徑(PLD-SPHK)。該途徑主要表現在肥大細胞中，通過調動鈣離子激活轉錄因子NF-κB而產生下游因子。但該途徑需要致敏肥大細胞發生IgE脫顆粒，以及IL-1β、IL-3、IL-6、TNF、CXC趨化因子配體2(CXCL2)、CC趨化因子配體2(CCL2)、CCL3前列腺素D2、白三烯B4等因子的產生[27, 29-30]。IgE的刺激可使肥大細胞表面表達更多的ST2，從而使IL-33/ST2信號途徑達到合適的閾值并誘導肥大細胞脫顆粒。(2)絲裂原活化蛋白激酶途徑(MAPK途徑)。該途徑由MAPKs活化介導，包括ERK、p38和JNK。促使肥大細胞和T細胞生成IL-5、IL-13、CCL5、CCL17和CCL24[31-32]。兩個途徑相互協調來促進細胞因子、趨化因子等基因的表達及合成。
四 IL-33/ST2作用的效應細胞
1.Th2細胞：IL-33可作用于多種表達ST2L的細胞。體內、體外實驗均證明，IL-33是Th2細胞的一種化學誘導劑，提示IL-33對Th2細胞的活化具有重要作用[33]。目前研究證明，IL-4是誘導天然CD4+T細胞分化為Th2細胞的主要細胞因子。ST2并非由天然T細胞、Th1細胞、Th17細胞或調節性T細胞表達，而是選擇并穩定表達于Th2細胞表面，并且ST2特異性阻斷抗體可影響Th2細胞反應[34-37]。但是，在研究ST2缺陷小鼠時發現Th2細胞可正常分化，提示ST2不是Th2細胞分化所必須的[38-39]。Kurowska-Stolarska等[31]的研究也支持該結果，足量的IL-33不能誘導天然CD4+T細胞分化為Th2細胞；但同時，在沒有IL-4、STAT-6和GATA-3的刺激下，IL-33可誘導天然CD4+T細胞分化為IL-5+IL-4-CD4+Th細胞，提示IL-33是典型Th2細胞分化的重要因子。人IL-33通過外周血衍生的Th2細胞，不僅可促進Th2型細胞因子IL-4、IL-5和IL-13等的釋放進一步增強Th2細胞的炎癥反應[2, 40]，而且可促進Th1型細胞因子和IFN-γ的產生[41]。
2.肥大細胞：肥大細胞主要存在于黏膜和結締組織內，可表達c-Kit和高親和力IgE受體(FcεRI)并誘導IgE介導的免疫反應，是IL-33的主要靶細胞之一。人和小鼠肥大細胞均可表達ST2[29, 42-43]。IL-33可誘導IgE致敏的肥大細胞脫顆粒并促使肥大細胞成熟[29]。
除了IL-3和干細胞因子(SCF，c-kit的一個配體)，IL-33是眾多細胞因子中可直接促使小鼠骨髓衍生培養的肥大細胞分泌細胞因子或趨化因子(IL-1β、 IL-6、IL-13、TNF及MCP-1)而不影響脫顆粒的細胞因子[30, 44]。此外，IL-33可誘導人臍帶血干細胞演化培養的肥大細胞產生細胞因子和趨化因子，延長生存期以及促進細胞粘附等[29, 43]。
3.嗜堿粒細胞：嗜堿粒細胞在功能上與肥大細胞相近，同樣高度表達FcεRI，同是IL-33的效應細胞。在IL-33的刺激下，嗜堿粒細胞可產生多種細胞因子和趨化因子，包括IL-4、IL-6和IL-13，并促進嗜堿粒細胞粘附、表達整合蛋白、趨化作用、脫顆粒作用等[41, 45]。與Th2細胞和肥大細胞相比，人及小鼠嗜堿粒細胞表面ST2表達水平相對較低[45-47]，其表達在IL-3刺激后提高[47]。
正如IL-33對Th2細胞和肥大細胞的作用，IL-33可誘導細胞因子的產生，包括Th2型細胞因子和趨化因子，并增強細胞粘附及CD11b的表達[41, 45, 47]。IL-33并不直接誘導嗜堿粒細胞脫顆粒，但可通過協同作用方式增強IgE介導的脫顆粒作用[45, 47]。此外，IL-33可增加人和小鼠嗜堿粒細胞的免疫應答，促進嗜酸細胞活化趨化因子介導的遷移[45]，促進IL-3依賴的細胞因子的分泌，提高在IL-3或粒細胞巨噬細胞刺激因子(GM-CSF)存在下的生存期[45, 48]。
以上研究提示IL-33通過促進細胞因子和趨化因子的分泌、招募和粘附等作用，成為嗜堿粒細胞一個潛在的活化劑。
4.嗜酸粒細胞：與中性粒細胞相比，外周血嗜酸粒細胞更易被招募到炎癥組織中，尤其是IgE介導的過敏性疾病，如哮喘。雖然，在人外周血嗜酸粒細胞表面幾乎檢測不到ST2的表達，卻能檢測到ST2 mRNA及細胞內ST2蛋白[47, 49-50]。IL-33可直接誘導人嗜酸粒細胞產生過氧化物和IL-8，并增加IL-3、IL-5或GM-CSF介導的IL-8產生，上調粘附分子的表達，從而加強嗜酸粒細胞的粘附作用[41, 47, 49]。與肥大細胞和嗜堿粒細胞相同，IL-33可通過非IL-4、IL-5及GM-CSF依賴的方式增加CD11b的表達來增強嗜酸粒細胞的粘附作用[50]。與嗜堿粒細胞不同的是，IL-33不影響嗜酸粒細胞的嗜酸細胞活化趨化因子介導的遷移作用[50]。
這些結果提示，IL-33與聚集的嗜酸粒細胞一起，可能是某些特定過敏性疾病發病機制之一。
5.其他類型細胞：在內皮細胞，IL-33可以自分泌形式作用于細胞膜上的ST2L，發揮抗心室重塑和心肌纖維化的保護作用，在動脈粥樣硬化及心室重塑過程中，血清sST2水平顯著增高，減弱了IL-33/ST2L的生物學作用[51-54]。體外細胞培養實驗表明IL-33刺激的人內皮細胞可通過ERK1/2途徑促進內皮細胞分泌IL-6和IL-8參與炎癥反應；在內皮細胞的增殖、遷移和分化過程中也起著重要作用[52]。
Yagami等[55]通過研究IL-33敏感的人初級肺組織細胞，發現ST2 mRNA表達于內皮細胞和上皮細胞內，而不表達于成纖維細胞或平滑肌細胞。相應的，IL-33可促使內皮細胞和上皮細胞產生IL-8，而成纖維細胞和平滑肌細胞則不能。將ST2小干擾RNA(siRNA)轉染到內皮細胞和上皮細胞內，發現可顯著降低IL-33依賴的IL-8的上調表達，提示這些細胞內IL-33介導的應答反應是通過ST2受體實現的。
此外，Th2細胞因子，如IL-4，可進一步增強ST2在內皮細胞和上皮細胞內的表達及功能。激素治療幾乎可完全抑制上皮細胞IL-33介導的IL-8的產生，但激素治療僅部分抑制內皮細胞IL-33介導的炎癥反應[55]。 由此可見，IL-33及ST2通過作用于Th2細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞、嗜酸粒細胞、內皮細胞以及上皮細胞等參與過敏反應，提示IL-33/ST2在過敏性疾病如哮喘等的重要作用。
五 IL-33和ST2分子的表達和組織定位
1.IL-33分子的表達和組織定位：IL-33廣泛表達于多種組織，但其表達受細胞類型的限制，如在肺、胃、脊髓、腦及皮膚中高表達，在淋巴組織、胰腺、腎臟及心臟的表達稍低。在細胞水平，IL-33主要存在于基質細胞，包括成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞和上皮細胞，并且在很大程度上不存在于造血細胞。
2.ST2分子的表達和組織定位：ST2基因產物表達于多種組織及細胞中[11-12, 16]。既往研究表明，ST2基因產物表達于多種造血細胞系，尤其是Th2細胞，而非Th1細胞[16]，因而ST2基因產物在Th2細胞免疫應答中存在重要作用。目前，ST2L蛋白已被認為是Th2細胞的表面標志之一[34]。
在其他細胞中，研究報道內皮細胞也表達ST2基因[56]。此外，現在發現的ST2L配體即IL-33就是最先在內皮細胞中被克隆的[4]。然而，對ST2L/IL-33系統功能的研究主要集中在免疫方面，而且當時對內皮細胞內這對受體-配體系統的生理學和病理學功能仍知之甚少。Aoki等[52]研究發現，在內皮細胞，ST2基因的表達呈生長依賴性，當毛細血管樣結構生成時它將下調表達，此外，IL-33可刺激內皮細胞分泌IL-6和IL-8，預示著IL-33在血管炎癥形成中起重要作用。
在脂多糖(LPS)、TNF-α以及IL-1等因子作用下，成纖維細胞、巨噬細胞及單核細胞誘導并表達sST2[57]。血清sST2濃度升高見于多種與Th2反應異常相關的疾病，包括系統性紅斑狼瘡和哮喘，也見于不依賴于Th2反應的炎癥性疾病如感染性休克和創傷[57-58]。血清sST2水平的升高預示著多種肺部疾病及肺動脈高壓[54, 59]死亡率的升高。
六 IL-33/ST2在肺部疾病中的作用
1.IL-33/ST2在哮喘中的作用：哮喘是由遺傳易感性和環境因素等共同作用導致的復雜性疾病。最近，全基因組關聯研究鑒定了一組可導致哮喘的基因，其中IL-33及其受體受到廣泛關注。
Kearley等[60]研究發現小鼠哮喘模型組IL-33水平明顯高于健康或野生小鼠。Prefontaine等[61]報道25例哮喘患者氣道平滑肌細胞較正常對照組高表達IL-33，且哮喘患者血清及組織中sST2蛋白、IL-33 mRNA及IL-33蛋白水平明顯升高[41, 61-63]。Kondo等[46]通過給小鼠腹腔內注射或鼻腔給藥IL-33，發現IL-33可直接誘導小鼠肺組織嗜酸粒細胞性炎癥和氣道高反應。在卵白蛋白誘導的氣道炎癥小鼠模型中，當用抗原致敏時，IL-33以非IL-4依賴的方式誘導并增強氣道炎癥[31]。與這個結果一致的是，當卵白蛋白誘導的氣道炎癥時用中和抗體拮抗ST2或IL-33可減弱嗜酸粒細胞肺部炎癥及氣道高反應性[34-35, 64]。然而，Hoshino等[38]及Mangan等[65]研究發現，當用相同的模型來誘導ST2缺陷的轉基因小鼠的氣道炎癥時，氣道高反應未受影響且嗜酸粒細胞性炎癥也沒有改變甚至加重。但是，在ST2缺乏的轉基因小鼠急性哮喘模型中，氣道炎癥是減弱的[31]。在這些應用ST2缺陷的轉基因小鼠哮喘模型的研究中，出現不同研究結果的原因仍不清楚。但通過對ST2缺陷小鼠的多種免疫細胞中IL1RAcP過度表達的研究可得到解釋。
Liu等[64]用抗IL-33抗體治療卵白蛋白誘導的小鼠哮喘模型，結果發現，與對照組比較，抗IL-33治療可顯著減少血清IgE的分泌，減少嗜酸粒細胞及淋巴細胞的數量，以及減少支氣管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和IL-13水平；小鼠肺組織切片發現抗IL-33治療組抗原誘導的肺嗜酸粒細胞性炎癥和黏液分泌顯著減少，提示抗IL-33抗體可阻止小鼠哮喘的進展且阻斷IL-33，可能成為治療過敏性哮喘提供新的靶點。與此同時，sST2受體在哮喘中的作用卻至今未引起研究者們注意。
以上研究表明，IL-33在特定類型的氣道炎癥疾病的發展及急性加重中具有重要作用。
2.IL-33/ST2在慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)中的作用：慢阻肺是一種慢性氣道炎癥性疾病，并以炎癥細胞活化和炎癥介質釋放為特征。IL-33在多種炎癥性及免疫性疾病中起重要作用，但其在慢阻肺中的作用仍不清楚。
既往多數研究表明IL-33在過敏性氣道炎癥中起重要作用，但IL-33是否在氣道重塑中起作用仍不清楚。Hayashi等[66]從外周血單個核細胞中提取纖維細胞，培養在有血小板衍化生長因子的培養液中，用IL-33刺激后，發現IL-33可在不增加內源性轉化生長因子β1的前提下促進纖維細胞增殖、α-SMA表達以及MMP-9前體活化；纖維細胞在基礎條件下可表達IL-13和IL-5，但在IL-33的刺激下可進一步表達，從而抵抗地塞米松的抑制作用。同時，孟魯司特可抑制無刺激作用下的纖維細胞產生IL-13，但對IL-33刺激下的纖維細胞卻無抑制作用。以上研究表明IL-33通過對非抗原依賴的纖維細胞的調節在氣道重塑過程中起重要作用。
Xia等[67]通過研究IL-33在慢阻肺患者中的表達情況分析IL-33是否在慢阻肺的發生、發展中起作用。研究發現，慢阻肺患者血清IL-33、ST2以及IL-1RAcP水平較健康組明顯升高；流式細胞術分析進一步發現，慢阻肺患者外周血淋巴細胞(PBL)高度表達IL-33；免疫熒光法分析IL-33的主要細胞來源于支氣管上皮細胞(HBE)；煙霧提取物(CSE)和LPS的刺激可促使PBL和HBE進一步表達IL-33；提示IL-33在慢阻肺患者中高水平表達，且與氣道和全身炎癥相關。因此，IL-33可能與慢阻肺的發病機制及進展相關。
吸煙被認為是慢阻肺的主要危險因素，但吸煙引起慢阻肺的機制仍不清楚。Qiu等[68]通過研究吸煙誘導的慢阻肺小鼠模型，發現吸煙暴露組中肺組織IL-33及ST2的水平較正常組小鼠顯著升高，并且吸煙暴露可誘導中性粒細胞和巨噬細胞肺浸潤，以及誘導炎癥細胞因子(IL-1β、TNF-α和IL-17)、 趨化因子(單核細胞趨化蛋白1)和黏蛋白5的表達；更重要的是，所有吸煙誘導的病理改變可被抗IL-33抗體中和作用顯著抑制，提示IL-33在吸煙介導的氣道炎癥中起重要作用并可能成為吸煙相關疾病(包括慢阻肺)治療的靶點。
3.IL-33/ST2在肺部感染中的作用：IL-33在抗感染方面的作用，最早發現其有抗寄生蟲感染的作用，主要表現在降低疾病的嚴重性，減少寄生蟲負荷以及在T細胞反應中起開關作用[37]。同時，IL-33具有抗病毒作用。Walzl等[69]用單克隆ST2特異性抗體治療Th2相關免疫缺陷小鼠，可減少肺部炎癥以及疾病的嚴重程度，提示抑制ST2對病毒誘導的Th2反應具有特殊效應，預示著ST2這個治療靶點可能是治療Th2細胞驅動疾病的關鍵。在流感病毒感染的小鼠中，用IL-33治療可顯著降低炎癥反應以及肺部病理作用。以上結果顯示了IL-33在感染中起重要的保護作用。
4.IL-33/ST2在肺動脈高壓中的作用：特發性肺動脈高壓(IPAH)是不可治愈的并且可導致右心衰竭甚至死亡的疾病，近年來越來越多研究表明炎癥與血管重塑相關。既往多數研究表明IL-33/sST2軸與炎癥及心肌缺血方面有關。Shao等[14]用免疫組織化學方法觀察肺組織切片，發現IPAH患者肺血管細胞核內IL-33較健康人顯著下降，這與他們肺組織中IL-33 mRNA表達水平下降相符合。然而，IPAH患者血清IL-33水平與健康人相近，血清sST2水平卻明顯升高。用siRNA敲除人內皮細胞IL-33基因可使內皮細胞釋放的sST2水平顯著升高。
Tang等[70]通過研究伴或不伴慢性肺源性心臟病(CCP)的慢阻肺患者血清IL-33及sST2水平，發現慢阻肺患者在急性加重期IL-33的水平比伴CCP組患者低，且轉為穩定期時IL-33水平又升高；IL-33水平與FEV1%pred、FVC%pred、FEF50%pred以及MMEF75/25%pred等指標呈正相關，與中心氣道阻力呈負相關；伴或不伴CCP的慢阻肺患者，兩組間sST2水平沒有差異；提示IL-33可能是慢阻肺發病機制的重要因素之一，并且IL-33水平的降低可能預示著慢阻肺患者肺功能的下降。
Carlomagno等[54]通過檢測25例PAH患者血清IL-33及sST2水平，發現PAH組血清sST2水平明顯高于健康對照組，但是病例組與對照組IL-33水平無差異。
綜上，目前對于IL-33在PAH方面的作用仍不清楚，不同研究結果間存在差異，尚需進一步大樣本對照實驗證明。
5.IL-33/ST2在急性肺損傷中的作用：由膿毒癥引起的急性肺損傷通常稱急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，在臨床上有重要地位。雖然在ARDS的發生中有多種因子作用，肺泡巨噬細胞局部釋放細胞因子在ARDS的形成中具有重要作用[71]。肺泡巨噬細胞對在膿毒癥中釋放的LPS反應，通過釋放大量的炎癥介質并延長細胞因子的釋放，這與ARDS患者的不良預后相關。
Oshikawa等[56]通過體外研究小鼠肺泡巨噬細胞系和MH-S細胞對炎癥刺激時ST2/ST2L基因及蛋白水平表達的改變，以及體內研究急性肺損傷模型中肺組織改變，發現在急性肺損傷模型中，ST2蛋白及mRNA水平在LPS刺激后的24~72 h達到最高水平；此外，用ST2蛋白預處理后的LPS刺激的MH-S細胞系中，IL-1α、IL-6及TNF-α的蛋白產生及基因表達水平顯著降低。該研究結果提示肺泡巨噬細胞在炎性刺激，如LPS和促炎性細胞因子的作用下，其內源性ST2蛋白水平顯著提高，這可能與調節急性肺組織炎癥有關。
6.IL-33/ST2在間質性肺疾病中的作用：Zhao等[72]通過檢測干燥綜合征(SS)伴間質性肺疾病(ILD)患者血清IL-33及sST2水平，發現SS患者血清IL-33及sST2水平明顯升高，尤其是合并ILD的SS患者，提示IL-33/sST2可能與SS中ILD的形成相關。
七 結論
綜上所述，IL-33主要表達于屏障組織中，在皮膚、肺臟、胃、腦組織中高表達，在淋巴組織、胰腺、腎臟及心臟的表達稍低。在細胞水平，IL-33主要存在于基質細胞，包括內皮細胞、上皮細胞、Th2細胞、肥大細胞、嗜堿粒細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等，提示該細胞因子在屏障組織的防御功能中起重要作用。由于其在激活固有免疫和獲得性免疫細胞方面的能力，IL-33可能是炎癥得以發生并持續的重要細胞因子。IL-33/ST2參與哮喘、慢阻肺、肺部感染、肺動脈高壓形成、急性肺損傷、間質性肺疾病的炎癥反應過程，且在不同疾病中因免疫機制不同，IL-33發揮保護或促進作用。
然而，許多問題仍有待進一步研究并解答。IL-33的合成、加工以及釋放的基本機制目前仍然未得到很好的解答，而這將是未來IL-33用于藥物治療靶點的關鍵。相對于IL-33在許多炎癥性疾病中的作用，IL-33在細菌及病毒感染中的作用仍不清楚。因此，IL-33在臨床上的應用雖然誘人，但是必須要等到對這個新的細胞因子的分子機制及功能有更進一步的認識后才能實現。