引用本文： 駱瓊珍, 林江濤. 青蒿琥酯在肺部疾病的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(6): 611-614. doi: 10.7507/1671-6205.2015147 復制
青蒿琥酯是1971年由中國桂林制藥廠研制出的一種半合成青蒿素類衍生物，化學名為二氫青蒿素-1，2-α-琥珀酸單酯，分子式為C19O8H28，分子量384 Da。青蒿素在中國治療發熱寒戰已有數世紀的歷史[1]。目前臨床上主要將包括青蒿琥酯在內的半合成青蒿素類衍生物用于治療瘧疾，與其他經典的抗瘧藥相比，青蒿琥酯具有效價高、無明顯毒性、不易產生耐受性的特點，尤其用于治療多重耐藥的惡性瘧和間日瘧[2]。除抗瘧作用外，近年來國內外學者對青蒿琥酯的潛在效應進行了廣泛研究，發現其還具有抗炎[3]、抑制細胞增殖[4]、抗血管生成[5]、抗腫瘤[6]、抗纖維化[7]、抗病毒[8]等作用，研究疾病譜涉及消化系疾病、皮膚病、血液病、風濕免疫疾病及肺部疾病等。雖然研究范圍廣，但其作用機制和特點仍處于初級研究階段，有待于進一步探究和臨床應用研究。本文就青蒿琥酯在肺部疾病的研究進展綜述如下。
一 肺腫瘤
抗腫瘤作用是青蒿琥酯的一個熱門研究方向，在肺部腫瘤中的研究很多。肺癌一般分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，約80%的肺癌是NSCLC[9]。對NSCLC不能手術的患者放射治療聯合化學治療是常規治療方案，但NSCLC對射線的敏感性遠低于SCLC，導致放療失敗[10]。Zhao等[11]通過體外培養NSCLC A549細胞、裸鼠體內移植瘤模型發現青蒿琥酯增強NSCLC A549細胞的放射敏感性，青蒿琥酯聯合放療可以抑制移植瘤的生長，當使用劑量為30 mg/kg時移植瘤抑制率達74.6%。可能機制是青蒿琥酯增加被輻射A549細胞的一氧化氮(NO)水平，引起G2/M期停滯進而下調細胞周期B1蛋白的表達，即青蒿琥酯通過NO信號傳導通路引起細胞周期G2/M期停滯從而增強A549細胞的放射敏感性。
給予上皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)吉非替尼和埃羅替尼可以使部分NSCLC患者獲得有效緩解，這與EGFR激酶控制域的激活突變相關，但是所有患者最終都會發生對EGFR類藥物的耐藥[12]。Ma等[13]發現青蒿琥酯以劑量依賴方式抑制NSCLC A549細胞的生長和增殖，誘導凋亡，并抑制小鼠移植瘤的生長；通過體內和體外實驗還發現青蒿琥酯在mRNA和蛋白水平上下調EGFR、Akt和ATP結合盒亞家族G成員(ABCG2)的表達，而ABCG2與藥物外排相關，說明青蒿琥酯可以逆轉耐藥性從而增強其他抗腫瘤藥的有效性。張祖貽等[14]采用臨床隨機對照研究的方法將青蒿琥酯聯合長春瑞濱、順鉑化療藥物治療NSCLC患者發現青蒿琥酯聯合化療能提高NSCLC患者近期疾病控制率，延長疾病進展時間。
關于青蒿琥酯誘導腫瘤細胞凋亡的機制，Zhou等[15]用小發卡RNA(shRNA)轉染肺腺癌ASTC-a-1和A549細胞系，結果顯示青蒿琥酯以濃度和時間依賴的方式誘導氧自由基(ROS)介導的細胞凋亡，伴隨著標志內源性凋亡途徑的線粒體勢能喪失和第二線粒體源半胱天冬氨酸蛋白酶激活物(Smac)、凋亡誘導因子(AIF)后續釋放；青蒿琥酯引起Bcl-2同源拮抗劑(Bak)的激活，而Bak的沉默可以顯著抑制青蒿琥酯引起的凋亡和AIF的釋放。另外，盡管青蒿琥酯沒有引起電壓依賴離子通道2(VDAC2)表達的下調和Bcl-2促凋亡基因Bim表達的上調，但是VDAC2的沉默可以增強青蒿琥酯引起的Bak活化和凋亡，Bim可以有效阻斷其沉默。總之，青蒿琥酯引起Bak介導的不依賴半胱天冬酶的內源性凋亡途徑，并且Bim和VDAC2以及AIF在ASTC-a-1 和A549細胞中也展現出重要作用。而苗立云等[16]通過檢測培養的胚肺成纖維細胞和肺腺癌細胞轉鐵蛋白受體的表達情況，發現青蒿琥酯對肺腺癌細胞選擇性細胞毒作用與其高表達轉鐵蛋白受體和對鐵離子高需求有關。
侵襲和轉移是惡性腫瘤預后差的主要因素，NSCLC進展性尤強。腫瘤細胞侵襲和轉移是多步驟的，諸如細胞對特定糖蛋白的粘附、腫瘤相關蛋白酶引起的細胞外基質降解、遷移、局部浸潤、播散、血管再生等[17]。青蒿琥酯在肺癌侵襲和轉移中的作用也有研究報道，Rasheed等[18]通過對NSCLC細胞系進行遷移實驗、基質膠侵襲實驗、siRNA干擾實驗等發現青蒿琥酯具有損傷腫瘤細胞的基質侵襲能力的作用，并抑制尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)的活性及表達，青蒿琥酯還可以抑制多種基質金屬酶類(MMPs)的表達，尤其是MMP-2和MMP-7，而MMP-2和、MMP-7及u-PA是腫瘤細胞具備侵襲能力所必須的。
二 支氣管哮喘
支氣管哮喘是以氣道炎癥、黏膜高分泌和氣道高反應性為特征的氣道慢性疾病[19]，氣道炎癥由Th2細胞、肥大細胞、B細胞和嗜酸粒細胞及一些細胞因子和趨化因子介導[20]，氣道增多的嗜酸粒細胞及Th2細胞分泌的細胞因子白細胞介素4(IL-4)、IL-5、IL-13等引起黏膜高分泌和氣道高反應。Cheng等[21]通過雞卵白蛋白(OVA)致敏激發構建小鼠哮喘模型，發現青蒿琥酯降低OVA引起的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞、IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸細胞趨化因子的增多，降低肺組織中E選擇素、IL-17、IL-33和黏蛋白Muc5ac的表達，減弱氣道對乙酰甲膽堿的反應性；在正常人支氣管上皮細胞中，青蒿琥酯阻斷上皮生長因子引起的Akt及下游基質薯球蛋白、p70s6k、4E結合蛋白1的磷酸化和核轉錄因子κB(NF-κB)的轉錄。說明青蒿琥酯減弱氣道炎癥的機制是通過負性調節磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K/Akt)通路和下游NF-κB活性實現的。
哮喘中氣道平滑肌細胞的增殖引起氣道壁的重塑，導致氣道的阻塞，逆轉氣道壁的重塑是治療哮喘的新興靶點。Tan等[22]通過培養哮喘患者和健康人供者的氣道平滑肌細胞發現青蒿琥酯與地塞米松相比，可以抑制氣道平滑肌細胞的增殖和細胞周期D1蛋白的增多，抑制Akt和p70s6k蛋白的磷酸化，而地塞米松不具有這些抑制作用；在小鼠的哮喘模型中，青蒿琥酯降低α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞的面積，降低細胞周期D1蛋白的表達，結果表明青蒿琥酯通過PI3K/Akt/p70s6k通路抑制氣道平滑肌細胞的增殖從而影響氣道壁重塑。臨床上有望將其與糖皮質激素聯合用于治療哮喘。
氧化損傷在哮喘氣道炎癥的發生發展中也起了重要作用，氣道炎癥上調還原型輔酶Ⅱ(NADPH)和誘導性NO合酶(iNOS)的表達，導致活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的產生，進而引起脂質、蛋白和DNA的損傷；氧化損傷同樣也促發放大炎癥，突顯了氧化劑在哮喘發病機制中的作用。Ho等[23]用OVA致敏激發小鼠造成氣道的炎癥和氧化損傷，發現青蒿琥酯抑制氧化損傷標志物8-差向前列腺素、3-硝基酪氨酸、8-羥基脫氧鳥苷的表達，也可以抑制OVA引起的促氧化劑iNOS和NADPH氧化酶(NOX1、2、3、4)的表達，在OVA激發的小鼠和腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激的人支氣管上皮細胞中青蒿琥酯顯著增強核因子E2相關因子2(Nrf2)的表達。說明青蒿琥酯通過抑制促氧化劑、恢復抗氧化劑的活性減輕過敏性哮喘氣道的氧化損傷，主要是激活Nrf2活性。
國內學者對青蒿琥酯在哮喘中作用的研究主要使用大鼠哮喘模型。黃發軍等[24]發現青蒿琥酯可以逆轉哮喘大鼠組織病理變化，有效地抑制肺組織Toll樣受體4(TLR-4)表達，進而下調轉化生長因子β1(TGF-β1)的表達水平，改善哮喘大鼠的癥狀。陳磊等[25]在抗原致敏哮喘大鼠氣道重塑模型中，霧化吸入青蒿琥酯對大鼠的氣道重塑和氣道高反應性有干預和治療作用，一定程度上抑制NF-κB P65蛋白、 TLR4-mRNA在支氣管上皮的表達，干預TLR4-NF-κB 信號傳導通路，提示TLR4-NF-κB 通路在氣道重塑的發生發展中起了重要作用。
三 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以肺部浸潤增多的巨噬細胞、中性粒細胞，逐漸加重的小氣道阻塞和肺間質損毀為特征的慢性進展性疾病，香煙煙霧暴露是慢阻肺的主要原因，煙霧中的氧化劑和自由基引起支氣管上皮和肺泡壁的氧化損傷、炎細胞的浸潤和肺組織重塑。青蒿琥酯在慢阻肺中的研究較少。Ng等[26]將小鼠連續5 d暴露在4%煙霧濃度中，每次暴露前2 h給予口服不同濃度的青蒿琥酯，結果顯示青蒿琥酯以劑量依賴的方式抑制支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎癥細胞數目及IL-1β、IP-10[γ干擾素(IFN-γ)誘導蛋白10]、膠質細胞誘導因子(KC)和單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)水平。基質金屬蛋白酶9(MMP-9)是鋅依賴蛋白酶家族成員，可以降低膠原蛋白和彈性蛋白量，與煙霧暴露引起的肺氣腫和氣流受限有關[27]。慢阻肺患者與健康者相比，肺泡巨噬細胞含有高水平的MMP-9[28]。研究發現青蒿琥酯顯著抑制肺組織中MMP-9水平，并且下調煙霧引起的TGF-β1基因表達，說明青蒿琥酯對慢阻肺的氣道重塑和肺氣腫有保護作用[29]。
PI3K/Akt和p44/42MAPK信號通路激活在慢阻肺疾病進展中起著重要作用[30]。Ng等[26]用青蒿琥酯預處理香煙煙霧提取物(CSE)作用的人BEAS-2B支氣管上皮細胞，發現其可以顯著降低CSE引起的Akt和p44/42磷酸化水平，進而抑制PI3K/Akt和p44/42 MAPK信號通路。Nrf2在煙霧暴露肺的抗氧化保護中起主導作用，慢阻肺患者肺組織中Nrf2活性降低，導致抗氧化活性下降和持續氧化應激損傷[31]，在香煙煙霧暴露后，破壞Nrf2基因穩定性易致肺氣腫[32]。青蒿琥酯可以顯著增強CSE暴露引起的BEAS-2B細胞中Nrf2的核穩定性和含量，表明青蒿琥酯在慢阻肺中的抗氧化作用是通過活化Nrf2實現的。
四 肺間質纖維化
肺間質纖維化是最常見的肺間質病變，病變累及肺間質、肺泡和細支氣管，是肺組織損傷和修復共同作用的結果。肺成纖維細胞是肺細胞外基質合成的主要細胞，其活化、增殖及通過釋放介質產生細胞外基質均促進肺纖維化的發生發展，細胞因子中TGF-β1是公認的關鍵性因子，在炎癥和免疫反應中起重要作用。Li等[33]用不同劑量的青蒿琥酯處理人肺成纖維細胞發現其以劑量依賴的方式抑制細胞生長，通過增加細胞內Caspase-3 mRNA和蛋白水平的表達，引起人肺成纖維細胞的死亡；Western blot實驗中用青蒿琥酯預處理細胞通過下調TGF-β1抑制drosophila mothers against decapentaplegic protein(Smad)3和Smad7蛋白的磷酸化，表明青蒿琥酯是通過TGF-β1/Smad通路抑制纖維化的。
肺內許多細胞可以分泌TGF-β1，如肺泡巨噬細胞、上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等，其中肺泡巨噬細胞被認為是分泌TGF-β1的主要細胞。許光蘭等[34-35]用氣管內滴入博來霉素誘導大鼠肺纖維化，給予青蒿琥酯干預后發現其抑制巨噬細胞的產生，減少巨噬細胞分泌TGF-β1，將青蒿琥酯的治療作用與甲基潑尼松比較后，血清中TGF-β1、TNF-α的含量均降低，肺泡炎癥、肺組織纖維化程度均明顯減輕，而且高劑量青蒿琥酯改善肺纖維化的程度與甲基潑尼松相當，減弱肺損傷后的異常修復，阻斷肺纖維化的發生發展進而起到保護肺組織的作用。
青蒿琥酯抗肺纖維化的作用機制有很多不同的研究結果，王昌明等[36]用不同濃度的青蒿琥酯作用于體外培養的人胚肺成纖維細胞，檢測細胞增殖與凋亡情況，測定細胞內膠原蛋白表達，顯示青蒿琥酯抑制人胚肺成纖維細胞的增殖，促進凋亡，機制可能為下調Bcl-mRNA和Survivin mRNA表達，上調Bcl-2 相關X蛋白(Bax)mRNA表達；并通過下調Ⅰ型和Ⅲ型前膠原蛋白mRNA的表達在一定程度上降低膠原蛋白的分泌。Fas/FasL通路是細胞凋亡信號傳導的代表性通路，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)是介導細胞凋亡的核心酶，有研究表明其可能是細胞凋亡下游的重要執行者[37]。王昌明等[38]研究發現青蒿琥酯與通過上調Fas、FasL、Caspase-3 mRNA及蛋白的表達水平抑制人胚肺成纖維細胞的增殖，促進其凋亡，發揮抗纖維化作用。
五 肺損傷
青蒿琥酯在肺損傷中的研究主要是百草枯所致的急性肺損傷。百草枯中毒的特點是中毒劑量小，無特效解毒藥，無明確有效的治療措施，中毒后突出的損傷是肺損傷，但具體機制不清。肺損傷早期表現為肺組織炎性細胞浸潤，充血水腫，纖維蛋白大量滲出，后期進展為不可逆的肺間質纖維化，預后很差。孫艷輝[39]將SD大鼠分為正常對照組、染毒組(青蒿琥酯治療組和非青蒿琥酯治療組)，檢測青蒿琥酯干預下百草枯中毒后大鼠血清中TNF-α、TGF-β1 水平和肺組織病理學隨時間的動態變化。結果顯示在百草枯染毒后12 h大鼠血清中TNF-α和TGF-β1水平明顯升高，72 h時達到高峰；用青蒿琥酯對百草枯中毒的大鼠進行早期干預可降低血清中TNF-α和TGF-β1水平，減輕中毒大鼠的肺組織病理損傷程度。孫瀝[40]用百草枯染毒SD雄性大鼠，青蒿琥酯給予干預后檢測中毒大鼠血清細胞因子的動態變化，發現青蒿琥酯通過影響細胞因子TGF-β1與IL-10水平影響百草枯中毒病程，延緩病情，對大鼠肺組織也顯示出保護作用。
綜上所述，青蒿琥酯作為高效低毒的抗瘧藥物，在肺部疾病的研究中呈現多種藥理效應，與多條傳導通路相關，如PI3K/Akt通路、TLR4-NFκB 通路、p44/42MAPK通路、TGF-β1/Smad通路等，但研究大多數進行在體外實驗和動物實驗中，有一定的局限性，在臨床的研究以及具體應用到臨床上的效果如何有待于深入探討。基于青蒿琥酯效應廣、不良反應少的特點，倍受國內外學者關注，相信在不遠的將來其藥理作用會得到進一步的闡明，應用也更為廣泛。
青蒿琥酯是1971年由中國桂林制藥廠研制出的一種半合成青蒿素類衍生物，化學名為二氫青蒿素-1，2-α-琥珀酸單酯，分子式為C19O8H28，分子量384 Da。青蒿素在中國治療發熱寒戰已有數世紀的歷史[1]。目前臨床上主要將包括青蒿琥酯在內的半合成青蒿素類衍生物用于治療瘧疾，與其他經典的抗瘧藥相比，青蒿琥酯具有效價高、無明顯毒性、不易產生耐受性的特點，尤其用于治療多重耐藥的惡性瘧和間日瘧[2]。除抗瘧作用外，近年來國內外學者對青蒿琥酯的潛在效應進行了廣泛研究，發現其還具有抗炎[3]、抑制細胞增殖[4]、抗血管生成[5]、抗腫瘤[6]、抗纖維化[7]、抗病毒[8]等作用，研究疾病譜涉及消化系疾病、皮膚病、血液病、風濕免疫疾病及肺部疾病等。雖然研究范圍廣，但其作用機制和特點仍處于初級研究階段，有待于進一步探究和臨床應用研究。本文就青蒿琥酯在肺部疾病的研究進展綜述如下。
一 肺腫瘤
抗腫瘤作用是青蒿琥酯的一個熱門研究方向，在肺部腫瘤中的研究很多。肺癌一般分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，約80%的肺癌是NSCLC[9]。對NSCLC不能手術的患者放射治療聯合化學治療是常規治療方案，但NSCLC對射線的敏感性遠低于SCLC，導致放療失敗[10]。Zhao等[11]通過體外培養NSCLC A549細胞、裸鼠體內移植瘤模型發現青蒿琥酯增強NSCLC A549細胞的放射敏感性，青蒿琥酯聯合放療可以抑制移植瘤的生長，當使用劑量為30 mg/kg時移植瘤抑制率達74.6%。可能機制是青蒿琥酯增加被輻射A549細胞的一氧化氮(NO)水平，引起G2/M期停滯進而下調細胞周期B1蛋白的表達，即青蒿琥酯通過NO信號傳導通路引起細胞周期G2/M期停滯從而增強A549細胞的放射敏感性。
給予上皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)吉非替尼和埃羅替尼可以使部分NSCLC患者獲得有效緩解，這與EGFR激酶控制域的激活突變相關，但是所有患者最終都會發生對EGFR類藥物的耐藥[12]。Ma等[13]發現青蒿琥酯以劑量依賴方式抑制NSCLC A549細胞的生長和增殖，誘導凋亡，并抑制小鼠移植瘤的生長；通過體內和體外實驗還發現青蒿琥酯在mRNA和蛋白水平上下調EGFR、Akt和ATP結合盒亞家族G成員(ABCG2)的表達，而ABCG2與藥物外排相關，說明青蒿琥酯可以逆轉耐藥性從而增強其他抗腫瘤藥的有效性。張祖貽等[14]采用臨床隨機對照研究的方法將青蒿琥酯聯合長春瑞濱、順鉑化療藥物治療NSCLC患者發現青蒿琥酯聯合化療能提高NSCLC患者近期疾病控制率，延長疾病進展時間。
關于青蒿琥酯誘導腫瘤細胞凋亡的機制，Zhou等[15]用小發卡RNA(shRNA)轉染肺腺癌ASTC-a-1和A549細胞系，結果顯示青蒿琥酯以濃度和時間依賴的方式誘導氧自由基(ROS)介導的細胞凋亡，伴隨著標志內源性凋亡途徑的線粒體勢能喪失和第二線粒體源半胱天冬氨酸蛋白酶激活物(Smac)、凋亡誘導因子(AIF)后續釋放；青蒿琥酯引起Bcl-2同源拮抗劑(Bak)的激活，而Bak的沉默可以顯著抑制青蒿琥酯引起的凋亡和AIF的釋放。另外，盡管青蒿琥酯沒有引起電壓依賴離子通道2(VDAC2)表達的下調和Bcl-2促凋亡基因Bim表達的上調，但是VDAC2的沉默可以增強青蒿琥酯引起的Bak活化和凋亡，Bim可以有效阻斷其沉默。總之，青蒿琥酯引起Bak介導的不依賴半胱天冬酶的內源性凋亡途徑，并且Bim和VDAC2以及AIF在ASTC-a-1 和A549細胞中也展現出重要作用。而苗立云等[16]通過檢測培養的胚肺成纖維細胞和肺腺癌細胞轉鐵蛋白受體的表達情況，發現青蒿琥酯對肺腺癌細胞選擇性細胞毒作用與其高表達轉鐵蛋白受體和對鐵離子高需求有關。
侵襲和轉移是惡性腫瘤預后差的主要因素，NSCLC進展性尤強。腫瘤細胞侵襲和轉移是多步驟的，諸如細胞對特定糖蛋白的粘附、腫瘤相關蛋白酶引起的細胞外基質降解、遷移、局部浸潤、播散、血管再生等[17]。青蒿琥酯在肺癌侵襲和轉移中的作用也有研究報道，Rasheed等[18]通過對NSCLC細胞系進行遷移實驗、基質膠侵襲實驗、siRNA干擾實驗等發現青蒿琥酯具有損傷腫瘤細胞的基質侵襲能力的作用，并抑制尿激酶型纖溶酶原激活劑(u-PA)的活性及表達，青蒿琥酯還可以抑制多種基質金屬酶類(MMPs)的表達，尤其是MMP-2和MMP-7，而MMP-2和、MMP-7及u-PA是腫瘤細胞具備侵襲能力所必須的。
二 支氣管哮喘
支氣管哮喘是以氣道炎癥、黏膜高分泌和氣道高反應性為特征的氣道慢性疾病[19]，氣道炎癥由Th2細胞、肥大細胞、B細胞和嗜酸粒細胞及一些細胞因子和趨化因子介導[20]，氣道增多的嗜酸粒細胞及Th2細胞分泌的細胞因子白細胞介素4(IL-4)、IL-5、IL-13等引起黏膜高分泌和氣道高反應。Cheng等[21]通過雞卵白蛋白(OVA)致敏激發構建小鼠哮喘模型，發現青蒿琥酯降低OVA引起的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細胞、IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸細胞趨化因子的增多，降低肺組織中E選擇素、IL-17、IL-33和黏蛋白Muc5ac的表達，減弱氣道對乙酰甲膽堿的反應性；在正常人支氣管上皮細胞中，青蒿琥酯阻斷上皮生長因子引起的Akt及下游基質薯球蛋白、p70s6k、4E結合蛋白1的磷酸化和核轉錄因子κB(NF-κB)的轉錄。說明青蒿琥酯減弱氣道炎癥的機制是通過負性調節磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K/Akt)通路和下游NF-κB活性實現的。
哮喘中氣道平滑肌細胞的增殖引起氣道壁的重塑，導致氣道的阻塞，逆轉氣道壁的重塑是治療哮喘的新興靶點。Tan等[22]通過培養哮喘患者和健康人供者的氣道平滑肌細胞發現青蒿琥酯與地塞米松相比，可以抑制氣道平滑肌細胞的增殖和細胞周期D1蛋白的增多，抑制Akt和p70s6k蛋白的磷酸化，而地塞米松不具有這些抑制作用；在小鼠的哮喘模型中，青蒿琥酯降低α-平滑肌肌動蛋白陽性細胞的面積，降低細胞周期D1蛋白的表達，結果表明青蒿琥酯通過PI3K/Akt/p70s6k通路抑制氣道平滑肌細胞的增殖從而影響氣道壁重塑。臨床上有望將其與糖皮質激素聯合用于治療哮喘。
氧化損傷在哮喘氣道炎癥的發生發展中也起了重要作用，氣道炎癥上調還原型輔酶Ⅱ(NADPH)和誘導性NO合酶(iNOS)的表達，導致活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的產生，進而引起脂質、蛋白和DNA的損傷；氧化損傷同樣也促發放大炎癥，突顯了氧化劑在哮喘發病機制中的作用。Ho等[23]用OVA致敏激發小鼠造成氣道的炎癥和氧化損傷，發現青蒿琥酯抑制氧化損傷標志物8-差向前列腺素、3-硝基酪氨酸、8-羥基脫氧鳥苷的表達，也可以抑制OVA引起的促氧化劑iNOS和NADPH氧化酶(NOX1、2、3、4)的表達，在OVA激發的小鼠和腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激的人支氣管上皮細胞中青蒿琥酯顯著增強核因子E2相關因子2(Nrf2)的表達。說明青蒿琥酯通過抑制促氧化劑、恢復抗氧化劑的活性減輕過敏性哮喘氣道的氧化損傷，主要是激活Nrf2活性。
國內學者對青蒿琥酯在哮喘中作用的研究主要使用大鼠哮喘模型。黃發軍等[24]發現青蒿琥酯可以逆轉哮喘大鼠組織病理變化，有效地抑制肺組織Toll樣受體4(TLR-4)表達，進而下調轉化生長因子β1(TGF-β1)的表達水平，改善哮喘大鼠的癥狀。陳磊等[25]在抗原致敏哮喘大鼠氣道重塑模型中，霧化吸入青蒿琥酯對大鼠的氣道重塑和氣道高反應性有干預和治療作用，一定程度上抑制NF-κB P65蛋白、 TLR4-mRNA在支氣管上皮的表達，干預TLR4-NF-κB 信號傳導通路，提示TLR4-NF-κB 通路在氣道重塑的發生發展中起了重要作用。
三 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以肺部浸潤增多的巨噬細胞、中性粒細胞，逐漸加重的小氣道阻塞和肺間質損毀為特征的慢性進展性疾病，香煙煙霧暴露是慢阻肺的主要原因，煙霧中的氧化劑和自由基引起支氣管上皮和肺泡壁的氧化損傷、炎細胞的浸潤和肺組織重塑。青蒿琥酯在慢阻肺中的研究較少。Ng等[26]將小鼠連續5 d暴露在4%煙霧濃度中，每次暴露前2 h給予口服不同濃度的青蒿琥酯，結果顯示青蒿琥酯以劑量依賴的方式抑制支氣管肺泡灌洗液(BALF)中炎癥細胞數目及IL-1β、IP-10[γ干擾素(IFN-γ)誘導蛋白10]、膠質細胞誘導因子(KC)和單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)水平。基質金屬蛋白酶9(MMP-9)是鋅依賴蛋白酶家族成員，可以降低膠原蛋白和彈性蛋白量，與煙霧暴露引起的肺氣腫和氣流受限有關[27]。慢阻肺患者與健康者相比，肺泡巨噬細胞含有高水平的MMP-9[28]。研究發現青蒿琥酯顯著抑制肺組織中MMP-9水平，并且下調煙霧引起的TGF-β1基因表達，說明青蒿琥酯對慢阻肺的氣道重塑和肺氣腫有保護作用[29]。
PI3K/Akt和p44/42MAPK信號通路激活在慢阻肺疾病進展中起著重要作用[30]。Ng等[26]用青蒿琥酯預處理香煙煙霧提取物(CSE)作用的人BEAS-2B支氣管上皮細胞，發現其可以顯著降低CSE引起的Akt和p44/42磷酸化水平，進而抑制PI3K/Akt和p44/42 MAPK信號通路。Nrf2在煙霧暴露肺的抗氧化保護中起主導作用，慢阻肺患者肺組織中Nrf2活性降低，導致抗氧化活性下降和持續氧化應激損傷[31]，在香煙煙霧暴露后，破壞Nrf2基因穩定性易致肺氣腫[32]。青蒿琥酯可以顯著增強CSE暴露引起的BEAS-2B細胞中Nrf2的核穩定性和含量，表明青蒿琥酯在慢阻肺中的抗氧化作用是通過活化Nrf2實現的。
四 肺間質纖維化
肺間質纖維化是最常見的肺間質病變，病變累及肺間質、肺泡和細支氣管，是肺組織損傷和修復共同作用的結果。肺成纖維細胞是肺細胞外基質合成的主要細胞，其活化、增殖及通過釋放介質產生細胞外基質均促進肺纖維化的發生發展，細胞因子中TGF-β1是公認的關鍵性因子，在炎癥和免疫反應中起重要作用。Li等[33]用不同劑量的青蒿琥酯處理人肺成纖維細胞發現其以劑量依賴的方式抑制細胞生長，通過增加細胞內Caspase-3 mRNA和蛋白水平的表達，引起人肺成纖維細胞的死亡；Western blot實驗中用青蒿琥酯預處理細胞通過下調TGF-β1抑制drosophila mothers against decapentaplegic protein(Smad)3和Smad7蛋白的磷酸化，表明青蒿琥酯是通過TGF-β1/Smad通路抑制纖維化的。
肺內許多細胞可以分泌TGF-β1，如肺泡巨噬細胞、上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞等，其中肺泡巨噬細胞被認為是分泌TGF-β1的主要細胞。許光蘭等[34-35]用氣管內滴入博來霉素誘導大鼠肺纖維化，給予青蒿琥酯干預后發現其抑制巨噬細胞的產生，減少巨噬細胞分泌TGF-β1，將青蒿琥酯的治療作用與甲基潑尼松比較后，血清中TGF-β1、TNF-α的含量均降低，肺泡炎癥、肺組織纖維化程度均明顯減輕，而且高劑量青蒿琥酯改善肺纖維化的程度與甲基潑尼松相當，減弱肺損傷后的異常修復，阻斷肺纖維化的發生發展進而起到保護肺組織的作用。
青蒿琥酯抗肺纖維化的作用機制有很多不同的研究結果，王昌明等[36]用不同濃度的青蒿琥酯作用于體外培養的人胚肺成纖維細胞，檢測細胞增殖與凋亡情況，測定細胞內膠原蛋白表達，顯示青蒿琥酯抑制人胚肺成纖維細胞的增殖，促進凋亡，機制可能為下調Bcl-mRNA和Survivin mRNA表達，上調Bcl-2 相關X蛋白(Bax)mRNA表達；并通過下調Ⅰ型和Ⅲ型前膠原蛋白mRNA的表達在一定程度上降低膠原蛋白的分泌。Fas/FasL通路是細胞凋亡信號傳導的代表性通路，天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)是介導細胞凋亡的核心酶，有研究表明其可能是細胞凋亡下游的重要執行者[37]。王昌明等[38]研究發現青蒿琥酯與通過上調Fas、FasL、Caspase-3 mRNA及蛋白的表達水平抑制人胚肺成纖維細胞的增殖，促進其凋亡，發揮抗纖維化作用。
五 肺損傷
青蒿琥酯在肺損傷中的研究主要是百草枯所致的急性肺損傷。百草枯中毒的特點是中毒劑量小，無特效解毒藥，無明確有效的治療措施，中毒后突出的損傷是肺損傷，但具體機制不清。肺損傷早期表現為肺組織炎性細胞浸潤，充血水腫，纖維蛋白大量滲出，后期進展為不可逆的肺間質纖維化，預后很差。孫艷輝[39]將SD大鼠分為正常對照組、染毒組(青蒿琥酯治療組和非青蒿琥酯治療組)，檢測青蒿琥酯干預下百草枯中毒后大鼠血清中TNF-α、TGF-β1 水平和肺組織病理學隨時間的動態變化。結果顯示在百草枯染毒后12 h大鼠血清中TNF-α和TGF-β1水平明顯升高，72 h時達到高峰；用青蒿琥酯對百草枯中毒的大鼠進行早期干預可降低血清中TNF-α和TGF-β1水平，減輕中毒大鼠的肺組織病理損傷程度。孫瀝[40]用百草枯染毒SD雄性大鼠，青蒿琥酯給予干預后檢測中毒大鼠血清細胞因子的動態變化，發現青蒿琥酯通過影響細胞因子TGF-β1與IL-10水平影響百草枯中毒病程，延緩病情，對大鼠肺組織也顯示出保護作用。
綜上所述，青蒿琥酯作為高效低毒的抗瘧藥物，在肺部疾病的研究中呈現多種藥理效應，與多條傳導通路相關，如PI3K/Akt通路、TLR4-NFκB 通路、p44/42MAPK通路、TGF-β1/Smad通路等，但研究大多數進行在體外實驗和動物實驗中，有一定的局限性，在臨床的研究以及具體應用到臨床上的效果如何有待于深入探討。基于青蒿琥酯效應廣、不良反應少的特點，倍受國內外學者關注，相信在不遠的將來其藥理作用會得到進一步的闡明，應用也更為廣泛。