引用本文： 吳璐璐, 周瀅, 張挪富, 劉春麗. 重組人腦鈉肽治療重度肺動脈高壓患者一例報告并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(6): 592-595. doi: 10.7507/1671-6205.2015142 復制
臨床上肺高壓病因復雜、治療難度大眾所周知。國際上將肺高壓分為肺動脈高壓[Ⅰ型，含特發性、遺傳性、結締組織病及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等疾病相關性等]、左心疾病相關肺高壓(Ⅱ型)、慢性肺病或缺氧相關肺高壓(Ⅲ型)、慢性血栓栓塞相關肺高壓(Ⅳ型)及病因未明或混合因素相關肺高壓(Ⅴ型)。目前常用降肺動脈壓治療包括鈣離子通道阻滯劑(CCB)、內皮素受體拮抗劑、前列腺素類似物及5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑等。本文報道1例肺動脈高壓患者，常規降肺動脈壓方法治療失敗后，給予持續靜脈注射重組人腦鈉肽(rh-BNP)后氣促、缺氧等臨床癥狀改善，肺動脈壓力下降。
臨床資料
患者女性，34歲。因“反復咯血、氣促、發現肺動脈高壓1年半，再發1個月，加重2 d”入院。患者入院1年半前因大咯血首次就診，藥物止血治療失敗后，給予超選擇性支氣管動脈栓塞術，其后咯血緩解，繼續完善血液檢查(含HIV抗體、風濕免疫相關檢查等)、心臟彩超、胸部CT肺動脈造影、右心導管檢查、肺動脈光學相干斷層成像(OCT)、及肺動脈高壓BMPR2基因篩查等檢查后，確診“特發性肺動脈高壓”，長期給予“貝前列素、西地那非”等降肺動脈壓治療，癥狀控制。入院1個月前患者開始出現活動后氣促加重，平地行走50 m即出現，2 d前氣促明顯加重，端坐呼吸，不能平臥，伴少許咳嗽，咳少量白色粘痰，無發熱、盜汗，無胸痛、心悸等。入院診斷：(1)特發性肺動脈高壓(重度，WHO功能分級Ⅳ級)； (2)慢性肺源性心臟病；(3)肺部感染；(4)Ⅰ型呼吸衰竭。
患者既往無其他特殊疾病及藥物使用史。嗜煙10余年，1包/d，戒煙1年半。已婚未育。
入院后給予法舒地爾靜脈滴注、前列腺素類似物(貝前列素口服、伊洛前列素吸入)、PDE-5抑制劑(西地那非)聯合降肺動脈壓治療，其他支持治療包括吸氧、強心(去乙酰毛花苷靜脈注射)、利尿(呋塞米靜脈注射、螺內酯口服)、擴張靜脈(單硝酸異山梨酯微泵靜注)、改善微循環(前列地爾靜注)、抗凝(低分子肝素皮下注射)、調脂(阿托伐他汀)等。輔助檢查：2014年1月21日，BNP前體(Pro-BNP) 5 148 pg/mL，氧合指數(OI) 160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。心臟彩超：右心房(d=45 mm)、右心室(d=37 mm)增大，肺動脈高壓(重度)，估測肺動脈收縮壓(PASP)146 mm Hg。胸部X線及胸部CT檢查提示雙肺滲出、肺水腫、雙側胸腔積液(圖 1和圖 2)。予行胸腔閉式引流減輕胸腔積液壓迫。但經上述藥物聯合強心、利尿、降肺動脈壓治療后，患者氣促癥狀改善不明顯，R 30~35次/min，端坐呼吸，需BIPAP輔助通氣[IPAP 16 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，EPAP 6 cm H2O，FiO2 50%]或至少持續儲氧面罩高流量(10 L/min)吸氧改善癥狀。入院第6 d開始給予微泵靜脈注射rh-BNP，1.5 μg/kg靜脈注射后，以0.01 μg/(kg·min)維持。給予 rh-BNP治療后患者氣促逐漸改善，R 25~28次/min，可平臥休息，并可脫離無創呼吸機，并逐漸降低吸氧濃度至5~6 L/min。復查Pro-BNP：2 044 pg/mL。1月30日復查心臟彩超：右心房(d=43 mm)、右心室(d=41 mm)增大，肺動脈高壓(重度)，估測PASP 140 mm Hg，三尖瓣返流(中度)。用藥4 d后患者即因家庭因素要求出院，出院后繼續給予口服地高辛、 呋塞米、螺內酯、貝前列素、西地那非等治療。10 d后復診，2月8日復查Pro-BNP：2 795 pg/mL，OI 224 mm Hg；心臟彩超：右心房(d=41 mm)、右心室(d=38 mm)增大，肺動脈高壓(重度)，估測PASP 93 mm Hg，三尖瓣返流(中度)；胸部X線檢查提示肺部病變吸收好轉(圖 3)。用藥前后腎功能未發現異常。
圖1
2014年1月20日胸部X線檢查像顯示心影增大，雙肺多發滲出及少量胸腔積液
圖2
2014年1月21日胸部CT檢查像顯示雙肺多發病灶，右中葉及雙下肺局部實變；雙肺門、縱隔多發淋巴結增大；胸腔積液較前增多；少量葉間積液；肺動脈主干及左右分支增粗；右心房、右心室增大
圖3
2014年2月8日胸部X線檢查像顯示心影增大，雙肺多發滲出以及少量胸腔積液均較前稍減少
文獻復習
通過檢索PUBMED數據庫，以“肺動脈高壓(pulmonary hypertension)”和“腦鈉肽(brain natriuretic protein)”為關鍵詞，不限定發表年限，檢索英文文獻共517篇，分成三個主要部分進行復習：(1)BNP的生理作用；(2)BNP的藥理作用；(3)BNP用于治療肺動脈高壓的循證醫學依據。其中，獲得資料清晰而完整的探討BNP對于肺動脈高壓患者治療作用的臨床研究共5項，共納入毛細血管前肺動脈高壓39例，其中男15例，女24例，平均年齡43歲，基礎病因包括特發性肺動脈高壓(8例)、結節病(2例)、硬皮病(2例)、紅斑狼瘡(2例)、HIV感染(2例)、腫瘤(11例)等，部分未詳細統計基礎疾病；毛細血管后肺動脈高壓共77例，其中男49例，女28例，平均年齡57歲，基礎病因包括高血壓、糖尿病、吸煙、冠心病、心瓣膜疾病等。各項研究均觀察了使用rh-BNP后患者的血流動力學變化。文獻提示rh-BNP可升高NOx(nitrogen oxides)和環磷酸鳥苷(cGMP)等血管活性因子水平，阻斷機體對于缺氧產生的肺循環血管收縮，降低肺動脈壓，對抗心肌重構和纖維化，對肺動脈高壓有一定治療效果。但總的來說，rh-BNP是否能影響毛細血管前肺動脈高壓患者的血流動力學尚有爭議。
討論
BNP升高常見于充血性心力衰竭、肺心病(繼發于肺動脈高壓、肺栓塞等)等疾病，是判斷病情嚴重程度及預后的敏感指標。心衰發作時，機體分泌去甲腎上腺素、內皮素等升高血管張力，同時也分泌鈉尿肽、NO、前列環素等來對抗，維持血流動力學穩定[1]。BNP是鈉尿肽的一種，心室容量改變時由心室細胞釋放，其受體分布于肺、腎等臟器血管內皮和平滑肌細胞，激活后升高細胞內cGMP水平。心血管方面，BNP使毛細血管通透性升高，動、靜脈擴張，并可減少腎素等的生成，抑制血管內皮生成；同時，BNP減少交感神經沖動，增強迷走神經傳入，降低快速型心律失常的發生率。腎血管方面，BNP擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎血流和腎小球濾過率，同時增加基底膜通透性，提高鈉離子濾過分數，并通過減少腎素等生成抑制鈉離子轉運通道，減少鈉的重吸收，因此，BNP有強大的利尿作用[1, 3]。
心衰患者BNP顯著升高，卻不能產生抗心衰的作用。其可能的解釋是心衰患者BNP清除受體增加，BNP降解酶中性粒細胞性內切酶活力增加，導致內源性BNP抵抗。生理水平的BNP應用于健康受試者時不影響其血壓、心率及血管緊張素等的分泌[4]，顯著高于生理水平的BNP[10 pmol/(kg·min) 以上]才能發揮這些作用。rh-BNP是美國FDA近30年來首個批準的治療急性心衰的藥物，治療劑量的rh-BNP可顯著降低系統血管阻力，增加心臟指數和尿量；肺循環方面，rh-BNP可以阻斷機體對于缺氧產生的肺循環血管收縮，降低肺動脈壓[5]。近年來除了充血性心力衰竭等常規適應癥之外，rh-BNP在肺動脈高壓、肺心病、右心功能不全等疾病中的應用也越來越引起關注[3]。目前國外及國內均有研究發現，一些傳統方法治療失敗的肺動脈高壓、肺心病患者給予rh-BNP治療后臨床改善，不過這些病例大部分是心臟疾病繼發肺動脈高壓[6]。
rh-BNP對于毛細血管前肺動脈高壓患者的血流動力學影響尚有爭議。Daniel等[7]的研究中，11例有腫瘤基礎、肺部疾病基礎的毛細血管前肺動脈高壓患者靜脈泵入rh-BNP后，6例患者血流動力學迅速發生了變化，10例患者出現平均動脈壓的下降。部分患者右房壓、PASP、肺動脈楔壓均顯著下降，但平均肺動脈壓(mPAP)的下降幅度不具統計學意義，肺循環和體循環阻力以及心排出量沒有顯著變化，沒有嚴重不良反應發生。Chen等[8]的研究中，毛細血管后肺動脈高壓患者在rh-BNP靜注3 h后肺動脈壓力和肺毛細血管楔壓開始降低，幅度較前列腺素E1小，但停止給藥后無迅速反彈，對動脈血壓無明顯影響。Andrew等[2]和Michaels等[9]的研究均發現rh-BNP不能改善毛細血管前性肺動脈高壓患者的右心系統壓力和心排量等血流動力學數據，但其用藥時間較短(15 min或30 min)，可能影響觀察效果。在Klinger等[10]的研究中，13例未接受過藥物治療的毛細血管前肺動脈高壓患者(特發性、結締組織疾病或HIV感染相關)分別接受以下幾種用藥方案：吸入NO、靜注依前列醇、持續靜注rh-BNP 3 h、口服西地那非后持續靜脈注射rh-BNP 1 h。研究結果顯示吸入NO和口服西地那非均可降低肺動脈壓力(mPAP)，但不能降低肺循環阻力(PVR)；依前列醇可同時降低mPAP和PVR；靜注rh-BNP 3 h不能改變mPAP或PVR；然而，口服西地那非并聯合使用rh-BNP后，mPAP和PVR均明顯下降，mPAP下降程度顯著超過單用西地那非，作用持續至用藥結束后6 h。PDE-5抑制劑可抑制PDE-5對cGMP的降解作用，使cGMP的降解減少，而BNP促進cGMP的生成，理論上來講二者有協同作用，因此rh-BNP可能會增強PDE-5抑制劑的作用，聯合用藥可能是一種新的治療策略[10]。rh-BNP單獨給藥無顯著作用可能是因為劑量較低或持續時間較短。
本文報道的病例出現嚴重肺動脈高壓、右心衰等癥狀時，給予常規降肺動脈壓治療包括CCB、前列腺素類似物、PDE-5抑制劑等均無法改善病情，但在給予治療劑量rh-BNP 4 d后，患者癥狀即逐漸改善，呼吸支持力度迅速下調，癥狀改善后復查心臟彩超，肺動脈壓尚未有明顯下降。患者因家庭因素要求出院后，停止了rh-BNP的療程，其他治療方案未變，但患者癥狀持續改善，10 d后復診，肺動脈壓力已有顯著下降(146 mm Hg下降至93 mm Hg)，Pro-BNP水平也明顯降低(5 148 pg/mL下降至2 044 pg/mL)，說明治療劑量下用藥時間延長后rh-BNP可能存在較強的降肺動脈壓、改善心排出量等作用，停藥后其效果不會迅速反彈。另外，由于該患者聯合使用了PDE-5抑制劑，是否rh-BNP增強了PDE-5抑制劑的作用，未為可知。雖具體機制不明，但rh-BNP可能會給危重的肺動脈高壓患者帶來一線生機。
BNP降低肺血管張力及減輕肺循環淤血機制未明，可能與血管活性因子的產生有關。基礎研究表明，NOx和cGMP在調節血管張力的過程中起到重要作用，而Khush等[11]的研究發現毛細血管前肺動脈高壓患者使用rh-BNP后，NOx和cGMP的水平升高。Chen等[8]也發現BNP在靜注3 h后可升高cGMP水平。除了上述作用外，BNP能對抗血管緊張素Ⅱ、內皮素-1和交感神經系統的張力，可改善右心功能，抗心肌肥大和纖維化[12]。近期人們關注到BNP的腎損害作用[13]，有待進一步研究確認。本文報道的病例用藥前后沒有出現腎功能損害等不良反應。
在劑型方面，研究者們試圖通過皮下注射、口服等靜脈注射以外的方法給藥[14]，雖仍處于研究階段，但口服劑型的研發可推廣BNP的使用范圍。此外，抑制BNP的降解酶中性粒細胞內切酶，可能也可以升高BNP水平，間接增強BNP的作用[15]。總之，因rh-BNP目前只能經靜脈給藥，且價格昂貴，因此應用于肺動脈高壓的相關研究很有限，但從已有資料來看，rh-BNP可升高NOx和cGMP等血管活性因子水平，阻斷機體對于缺氧產生的肺循環血管收縮，降低肺動脈壓，對抗心肌重構和纖維化，對肺動脈高壓有一定治療效果。rh-BNP與PDE-5抑制劑聯合用藥可能是一種新的治療策略。
臨床上肺高壓病因復雜、治療難度大眾所周知。國際上將肺高壓分為肺動脈高壓[Ⅰ型，含特發性、遺傳性、結締組織病及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等疾病相關性等]、左心疾病相關肺高壓(Ⅱ型)、慢性肺病或缺氧相關肺高壓(Ⅲ型)、慢性血栓栓塞相關肺高壓(Ⅳ型)及病因未明或混合因素相關肺高壓(Ⅴ型)。目前常用降肺動脈壓治療包括鈣離子通道阻滯劑(CCB)、內皮素受體拮抗劑、前列腺素類似物及5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑等。本文報道1例肺動脈高壓患者，常規降肺動脈壓方法治療失敗后，給予持續靜脈注射重組人腦鈉肽(rh-BNP)后氣促、缺氧等臨床癥狀改善，肺動脈壓力下降。
臨床資料
患者女性，34歲。因“反復咯血、氣促、發現肺動脈高壓1年半，再發1個月，加重2 d”入院。患者入院1年半前因大咯血首次就診，藥物止血治療失敗后，給予超選擇性支氣管動脈栓塞術，其后咯血緩解，繼續完善血液檢查(含HIV抗體、風濕免疫相關檢查等)、心臟彩超、胸部CT肺動脈造影、右心導管檢查、肺動脈光學相干斷層成像(OCT)、及肺動脈高壓BMPR2基因篩查等檢查后，確診“特發性肺動脈高壓”，長期給予“貝前列素、西地那非”等降肺動脈壓治療，癥狀控制。入院1個月前患者開始出現活動后氣促加重，平地行走50 m即出現，2 d前氣促明顯加重，端坐呼吸，不能平臥，伴少許咳嗽，咳少量白色粘痰，無發熱、盜汗，無胸痛、心悸等。入院診斷：(1)特發性肺動脈高壓(重度，WHO功能分級Ⅳ級)； (2)慢性肺源性心臟病；(3)肺部感染；(4)Ⅰ型呼吸衰竭。
患者既往無其他特殊疾病及藥物使用史。嗜煙10余年，1包/d，戒煙1年半。已婚未育。
入院后給予法舒地爾靜脈滴注、前列腺素類似物(貝前列素口服、伊洛前列素吸入)、PDE-5抑制劑(西地那非)聯合降肺動脈壓治療，其他支持治療包括吸氧、強心(去乙酰毛花苷靜脈注射)、利尿(呋塞米靜脈注射、螺內酯口服)、擴張靜脈(單硝酸異山梨酯微泵靜注)、改善微循環(前列地爾靜注)、抗凝(低分子肝素皮下注射)、調脂(阿托伐他汀)等。輔助檢查：2014年1月21日，BNP前體(Pro-BNP) 5 148 pg/mL，氧合指數(OI) 160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。心臟彩超：右心房(d=45 mm)、右心室(d=37 mm)增大，肺動脈高壓(重度)，估測肺動脈收縮壓(PASP)146 mm Hg。胸部X線及胸部CT檢查提示雙肺滲出、肺水腫、雙側胸腔積液(圖 1和圖 2)。予行胸腔閉式引流減輕胸腔積液壓迫。但經上述藥物聯合強心、利尿、降肺動脈壓治療后，患者氣促癥狀改善不明顯，R 30~35次/min，端坐呼吸，需BIPAP輔助通氣[IPAP 16 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，EPAP 6 cm H2O，FiO2 50%]或至少持續儲氧面罩高流量(10 L/min)吸氧改善癥狀。入院第6 d開始給予微泵靜脈注射rh-BNP，1.5 μg/kg靜脈注射后，以0.01 μg/(kg·min)維持。給予 rh-BNP治療后患者氣促逐漸改善，R 25~28次/min，可平臥休息，并可脫離無創呼吸機，并逐漸降低吸氧濃度至5~6 L/min。復查Pro-BNP：2 044 pg/mL。1月30日復查心臟彩超：右心房(d=43 mm)、右心室(d=41 mm)增大，肺動脈高壓(重度)，估測PASP 140 mm Hg，三尖瓣返流(中度)。用藥4 d后患者即因家庭因素要求出院，出院后繼續給予口服地高辛、 呋塞米、螺內酯、貝前列素、西地那非等治療。10 d后復診，2月8日復查Pro-BNP：2 795 pg/mL，OI 224 mm Hg；心臟彩超：右心房(d=41 mm)、右心室(d=38 mm)增大，肺動脈高壓(重度)，估測PASP 93 mm Hg，三尖瓣返流(中度)；胸部X線檢查提示肺部病變吸收好轉(圖 3)。用藥前后腎功能未發現異常。
圖1
2014年1月20日胸部X線檢查像顯示心影增大，雙肺多發滲出及少量胸腔積液
圖2
2014年1月21日胸部CT檢查像顯示雙肺多發病灶，右中葉及雙下肺局部實變；雙肺門、縱隔多發淋巴結增大；胸腔積液較前增多；少量葉間積液；肺動脈主干及左右分支增粗；右心房、右心室增大
圖3
2014年2月8日胸部X線檢查像顯示心影增大，雙肺多發滲出以及少量胸腔積液均較前稍減少
文獻復習
通過檢索PUBMED數據庫，以“肺動脈高壓(pulmonary hypertension)”和“腦鈉肽(brain natriuretic protein)”為關鍵詞，不限定發表年限，檢索英文文獻共517篇，分成三個主要部分進行復習：(1)BNP的生理作用；(2)BNP的藥理作用；(3)BNP用于治療肺動脈高壓的循證醫學依據。其中，獲得資料清晰而完整的探討BNP對于肺動脈高壓患者治療作用的臨床研究共5項，共納入毛細血管前肺動脈高壓39例，其中男15例，女24例，平均年齡43歲，基礎病因包括特發性肺動脈高壓(8例)、結節病(2例)、硬皮病(2例)、紅斑狼瘡(2例)、HIV感染(2例)、腫瘤(11例)等，部分未詳細統計基礎疾病；毛細血管后肺動脈高壓共77例，其中男49例，女28例，平均年齡57歲，基礎病因包括高血壓、糖尿病、吸煙、冠心病、心瓣膜疾病等。各項研究均觀察了使用rh-BNP后患者的血流動力學變化。文獻提示rh-BNP可升高NOx(nitrogen oxides)和環磷酸鳥苷(cGMP)等血管活性因子水平，阻斷機體對于缺氧產生的肺循環血管收縮，降低肺動脈壓，對抗心肌重構和纖維化，對肺動脈高壓有一定治療效果。但總的來說，rh-BNP是否能影響毛細血管前肺動脈高壓患者的血流動力學尚有爭議。
討論
BNP升高常見于充血性心力衰竭、肺心病(繼發于肺動脈高壓、肺栓塞等)等疾病，是判斷病情嚴重程度及預后的敏感指標。心衰發作時，機體分泌去甲腎上腺素、內皮素等升高血管張力，同時也分泌鈉尿肽、NO、前列環素等來對抗，維持血流動力學穩定[1]。BNP是鈉尿肽的一種，心室容量改變時由心室細胞釋放，其受體分布于肺、腎等臟器血管內皮和平滑肌細胞，激活后升高細胞內cGMP水平。心血管方面，BNP使毛細血管通透性升高，動、靜脈擴張，并可減少腎素等的生成，抑制血管內皮生成；同時，BNP減少交感神經沖動，增強迷走神經傳入，降低快速型心律失常的發生率。腎血管方面，BNP擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，增加腎血流和腎小球濾過率，同時增加基底膜通透性，提高鈉離子濾過分數，并通過減少腎素等生成抑制鈉離子轉運通道，減少鈉的重吸收，因此，BNP有強大的利尿作用[1, 3]。
心衰患者BNP顯著升高，卻不能產生抗心衰的作用。其可能的解釋是心衰患者BNP清除受體增加，BNP降解酶中性粒細胞性內切酶活力增加，導致內源性BNP抵抗。生理水平的BNP應用于健康受試者時不影響其血壓、心率及血管緊張素等的分泌[4]，顯著高于生理水平的BNP[10 pmol/(kg·min) 以上]才能發揮這些作用。rh-BNP是美國FDA近30年來首個批準的治療急性心衰的藥物，治療劑量的rh-BNP可顯著降低系統血管阻力，增加心臟指數和尿量；肺循環方面，rh-BNP可以阻斷機體對于缺氧產生的肺循環血管收縮，降低肺動脈壓[5]。近年來除了充血性心力衰竭等常規適應癥之外，rh-BNP在肺動脈高壓、肺心病、右心功能不全等疾病中的應用也越來越引起關注[3]。目前國外及國內均有研究發現，一些傳統方法治療失敗的肺動脈高壓、肺心病患者給予rh-BNP治療后臨床改善，不過這些病例大部分是心臟疾病繼發肺動脈高壓[6]。
rh-BNP對于毛細血管前肺動脈高壓患者的血流動力學影響尚有爭議。Daniel等[7]的研究中，11例有腫瘤基礎、肺部疾病基礎的毛細血管前肺動脈高壓患者靜脈泵入rh-BNP后，6例患者血流動力學迅速發生了變化，10例患者出現平均動脈壓的下降。部分患者右房壓、PASP、肺動脈楔壓均顯著下降，但平均肺動脈壓(mPAP)的下降幅度不具統計學意義，肺循環和體循環阻力以及心排出量沒有顯著變化，沒有嚴重不良反應發生。Chen等[8]的研究中，毛細血管后肺動脈高壓患者在rh-BNP靜注3 h后肺動脈壓力和肺毛細血管楔壓開始降低，幅度較前列腺素E1小，但停止給藥后無迅速反彈，對動脈血壓無明顯影響。Andrew等[2]和Michaels等[9]的研究均發現rh-BNP不能改善毛細血管前性肺動脈高壓患者的右心系統壓力和心排量等血流動力學數據，但其用藥時間較短(15 min或30 min)，可能影響觀察效果。在Klinger等[10]的研究中，13例未接受過藥物治療的毛細血管前肺動脈高壓患者(特發性、結締組織疾病或HIV感染相關)分別接受以下幾種用藥方案：吸入NO、靜注依前列醇、持續靜注rh-BNP 3 h、口服西地那非后持續靜脈注射rh-BNP 1 h。研究結果顯示吸入NO和口服西地那非均可降低肺動脈壓力(mPAP)，但不能降低肺循環阻力(PVR)；依前列醇可同時降低mPAP和PVR；靜注rh-BNP 3 h不能改變mPAP或PVR；然而，口服西地那非并聯合使用rh-BNP后，mPAP和PVR均明顯下降，mPAP下降程度顯著超過單用西地那非，作用持續至用藥結束后6 h。PDE-5抑制劑可抑制PDE-5對cGMP的降解作用，使cGMP的降解減少，而BNP促進cGMP的生成，理論上來講二者有協同作用，因此rh-BNP可能會增強PDE-5抑制劑的作用，聯合用藥可能是一種新的治療策略[10]。rh-BNP單獨給藥無顯著作用可能是因為劑量較低或持續時間較短。
本文報道的病例出現嚴重肺動脈高壓、右心衰等癥狀時，給予常規降肺動脈壓治療包括CCB、前列腺素類似物、PDE-5抑制劑等均無法改善病情，但在給予治療劑量rh-BNP 4 d后，患者癥狀即逐漸改善，呼吸支持力度迅速下調，癥狀改善后復查心臟彩超，肺動脈壓尚未有明顯下降。患者因家庭因素要求出院后，停止了rh-BNP的療程，其他治療方案未變，但患者癥狀持續改善，10 d后復診，肺動脈壓力已有顯著下降(146 mm Hg下降至93 mm Hg)，Pro-BNP水平也明顯降低(5 148 pg/mL下降至2 044 pg/mL)，說明治療劑量下用藥時間延長后rh-BNP可能存在較強的降肺動脈壓、改善心排出量等作用，停藥后其效果不會迅速反彈。另外，由于該患者聯合使用了PDE-5抑制劑，是否rh-BNP增強了PDE-5抑制劑的作用，未為可知。雖具體機制不明，但rh-BNP可能會給危重的肺動脈高壓患者帶來一線生機。
BNP降低肺血管張力及減輕肺循環淤血機制未明，可能與血管活性因子的產生有關。基礎研究表明，NOx和cGMP在調節血管張力的過程中起到重要作用，而Khush等[11]的研究發現毛細血管前肺動脈高壓患者使用rh-BNP后，NOx和cGMP的水平升高。Chen等[8]也發現BNP在靜注3 h后可升高cGMP水平。除了上述作用外，BNP能對抗血管緊張素Ⅱ、內皮素-1和交感神經系統的張力，可改善右心功能，抗心肌肥大和纖維化[12]。近期人們關注到BNP的腎損害作用[13]，有待進一步研究確認。本文報道的病例用藥前后沒有出現腎功能損害等不良反應。
在劑型方面，研究者們試圖通過皮下注射、口服等靜脈注射以外的方法給藥[14]，雖仍處于研究階段，但口服劑型的研發可推廣BNP的使用范圍。此外，抑制BNP的降解酶中性粒細胞內切酶，可能也可以升高BNP水平，間接增強BNP的作用[15]。總之，因rh-BNP目前只能經靜脈給藥，且價格昂貴，因此應用于肺動脈高壓的相關研究很有限，但從已有資料來看，rh-BNP可升高NOx和cGMP等血管活性因子水平，阻斷機體對于缺氧產生的肺循環血管收縮，降低肺動脈壓，對抗心肌重構和纖維化，對肺動脈高壓有一定治療效果。rh-BNP與PDE-5抑制劑聯合用藥可能是一種新的治療策略。
