引用本文： 任登華, 丁晶晶, 蔡后榮, 桂賢華, 代靜泓, 張英為, 黃妹, 曹敏. 血清KL-6水平在間質性肺疾病診斷中的價值研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(5): 468-473. doi: 10.7507/1671-6205.2015114 復制
KL-6(Kerbs von den lungen-6)由Kohno等在1985年研究肺腺癌腫瘤標志物時發現，屬于分類為Cluster9的上皮性黏蛋白1(MUC1)蛋白。KL-6主要由增殖的、受激發的或受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌，對判斷Ⅱ型肺泡上皮細胞的功能具有特異性。KL-6水平能敏感地反映肺泡上皮和間質的損傷程度。近年的多項研究報道了KL-6高水平表達可能與間質性肺疾病(ILD)[1]、急性肺損傷[2]、放射性肺炎、病毒性肺炎[3]、藥物相關性間質性肺炎[4]、腫瘤等疾病相關聯，其作用可能是促進成纖維細胞增殖和遷徙，從而影響纖維化的發生和發展[5]。本研究擬探討血清KL-6水平在ILD中的診斷價值，以及KL-6水平與肺功能及臨床療效的關系，并比較不同疾病KL-6水平的差異，進一步探討其臨床應用價值。
對象與方法
一 對象
本研究經南京醫科大學鼓樓臨床醫學院倫理委員會批準。收集2013年4月至2014年4月南京醫科大學鼓樓臨床醫學院呼吸科就診的患者。其中，ILD結合臨床、影像學、肺功能綜合診斷：(1)?靜息或活動后氣促；(2)?干咳或Velcro啰音；(3)?與臨床癥狀相符的ILD影像學(胸部高分辨CT)表現；(4)?肺功能檢查示限制性通氣和(或)肺換氣功能障礙；(5)?排除由職業、環境、藥物和心功能不全引發的肺部病變。特發性肺纖維化(IPF)診斷參照《特發性肺纖維化診治國際循證指南(2011)》[6-7]。隱源性機化性肺炎(COP)均由經支氣管鏡肺活檢(TBLB)或經皮肺穿刺活檢病理明確診斷[8]。肺泡蛋白沉積癥(PAP)依據臨床、影像、TBLB病理綜合診斷[9]。結締組織病相關間質性肺疾病(CTD-ILD)診斷依據2004年《臨床診療指南》風濕病分冊中所推薦的診斷分類標準[10]。慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)、肺炎、肺結核、支氣管擴張、支氣管哮喘、矽肺、急性支氣管炎診斷標準參照《希氏內科學(第24版)》。排除合并腫瘤的患者。
共納入304例患者，分為：(1)?ILD組：共149例，男65例，女84例，平均年齡(58.8±11.7)歲；(2)?其他肺疾病組：包括慢阻肺患者60例，男41例，女19例，平均年齡(73.8±8.6)歲；肺炎患者56例，男30例，女26例，平均年齡(57.4±18.3)歲；肺結核患者11例，男4例，女7例，平均年齡(45.7±22.4)歲；支氣管擴張患者17例，男10例，女7例，平均年齡(56.5±17.4)歲；其他(支氣管哮喘、矽肺、急性支氣管炎)患者11例，男6例，女5例，平均年齡(55.9±14.6)歲。另外，選取無呼吸道癥狀、影像學檢查正常的健康體檢者作為健康對照，共64例，男33例，女31例，平均年齡(39.0±13.9)歲。血清標本均采用患者及健康體檢者剩余血標本。
所有納入患者確診后按相應疾病診療指南接受治療。其中ILD組有17例進行了治療前后比較，療程為(90±7) d。該17例患者均為CTD-ILD，其中干燥綜合征8例，類風濕關節炎3例，未分化結締組織病3例，皮肌炎2例，顯微鏡下多血管炎1例。
二 方法
1.KL-6檢測：晨取靜脈血，離心收集血清，置-20℃凍存，1周內進行檢測。應用化學發光酶免疫分析(CLEIA)法檢測血清KL-6水平，試劑盒來自富士瑞必歐株式會社，按說明書進行操作，通過LUMIPULSE G1200全自動免疫分析儀進行同批檢測，并設置復孔取均值。具體為：將稀釋后的血清樣品或KL-6校準液分注到250μL結合有KL-6抗體的抗體結合粒子溶液中，混勻，37℃下孵育10 min，去除反應液，洗凈后加入250μL堿性磷酸酶標記抗體，37℃下孵育10 min，再次去除反應液，洗凈后加入底物200μL，混勻，37℃下反應5 min，在477 nm條件下測定吸光度。根據標準校正曲線計算血清樣本KL-6濃度。
2.肺功能：應用Master Screen Body型肺功能儀(德國Jaeger公司)檢測患者肺功能，肺一氧化碳彌散量(DLCO)采用單次呼吸法檢測，各肺功能指標以占預計值的百分比(%pred)的形式記錄。
3.治療轉歸：根據癥狀、肺功能、影像學進行綜合評估。癥狀減輕，第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比上升＞10%，影像學肺部陰影部分吸收，提示病情好轉；癥狀加重，FEV1占預計值百分比下降＞10%，影像學肺部陰影增加，不能用感染、左心衰、肺栓塞等原因解釋，提示病情加重；癥狀穩定，肺功能無明顯下降，影像學較前無明顯變化，提示病情穩定。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。所有數據均采用中位數或
結果
一 血清KL-6對ILD患者診斷效率分析
以KL-6＞500 U/mL為診斷標準，與臨床診斷標準進行比較，149例臨床診斷為ILD者，KL-6檢測結果125例呈陽性，24例為陰性，而219例臨床診斷非ILD者，檢測結果202例為陰性，17例呈陽性，KL-6診斷的敏感性為83.89%，特異性為92.24%，陽性預測值88.03%，陰性預測值89.38%，陽性似然比為10.81，陰性似然比為0.17，Kappa值為0.767(P＜0.001)，有統計學意義，KL-6檢測結果與臨床診斷標準一致性好。根據KL-6檢測敏感性、特異性繪制的ROC曲線下面積為0.931(P＜0.001，95%可信區間0.901～0.961)，提示KL-6檢測結果具有較高的診斷價值。根據ROC曲線得到KL-6的臨界點為469.5 U/mL，此時敏感性和特異性達到最佳，分別為85.9%、91.8%。
二 ILD組與其他肺疾病組和健康對照組受試者血清KL-6檢測比較
經組間兩兩比較，ILD組KL-6濃度高于慢阻肺、肺炎、肺結核、支氣管擴張組以及健康對照組(均P＜0.001)，差異有統計學意義，陽性率也高于其他肺疾病組及健康對照組(均P＜0.001)。結果見表 1。
表1
不同疾病類型及健康對照組受試者血清KL-6檢測結果比較(對ILD組進行亞組分析，COP患者9例，IPF患者52例，CTD-ILD患者69例，PAP患者9例，其余10例散發病例因病例數少，未納入統計。ILD不同亞組KL-6濃度比較見表 2。其中PAP組KL-6濃度顯著高于COP組、IPF組、CTD-ILD組(均P＜0.001)。IPF組、CTD-ILD組KL-6濃度顯著高于COP組，分別為P=0.003，P=0.008，而IPF組與CTD-ILD組KL-6濃度差異無統計學意義。
表2
ILD組中不同亞組患者血清KL-6檢測結果比較(三 ILD患者血清KL-6濃度與肺功能指標相關性分析
血清KL-6濃度與肺活量(VC)占預計值的百分比呈負相關(r=-0.363，P＜0.001)，同樣，KL-6濃度與用力肺活量(FVC)占預計值的百分比(r=-0.401，P＜0.001)、FEV1%pred(r=0.362，P＜0.001)、DLCO%pred(r=-0.306，P＜0.001)均呈顯著負相關。結果見圖 1。
圖1
ILD組患者血清KL-6濃度水平與肺功能相關性分析?a:KL-6與VC%pred; b:KL-6與FVC%pred; c:KL-6與FEV1%pred；d:KL-6與DLCO%pred
四 ILD患者血清KL-6濃度治療后觀察
ILD組中有17例患者規范使用口服激素治療，并進行了隨訪觀察，療程為(90±7)d，根據臨床、影像、肺功能綜合評估發現，病情加重的4例患者，KL-6濃度有不同程度升高，病情穩定的7例患者，KL-6濃度無明顯變化，而病情好轉的6例患者，KL-6濃度有不同程度下降，結果見圖 2。
圖2
17例ILD患者治療前后血清KL-6濃度水平變化?a:病情進展者；b:病情穩定者；c:病情好轉者
討論
KL-6主要定位于肺泡Ⅱ型上皮細胞、支氣管上皮細胞的細胞質和細胞膜，部分細支氣管基底細胞和Clara細胞的細胞質及支氣管腺也有表達[11]。KL-6能促進成纖維細胞的增殖和遷徙，抑制細胞凋亡，加重肺纖維化發展[12]。當出現ILD時，Ⅱ型肺泡上皮細胞大量增殖，釋放大量KL-6入血清，導致血清KL-6明顯升高。一項Meta分析報道約70%～100%的ILD患者血清KL-6超過正常水平，不到10%的感染性肺炎患者血清KL-6高于正常水平，表明血清KL-6是診斷ILD最特異的血清標志物之一[13]。Doishita等[14]的試驗證明，血清KL-6水平高于500 U/mL是結締組織病并發ILD的標志，高于1 000 U/mL是結締組織病并發活動性ILD的標志。本研究入組149例經病理檢查或結合臨床表現、病理檢查以及影像學檢查等綜合判定確診為ILD的患者，并選取其他疾病組及健康人作為對照組，研究設計合理，樣本量較大。結果顯示，KL-6用于診斷ILD，敏感性、特異性好，臨界點為469.5 U/mL，與文獻較為一致。
Bonella等[15]報道了33例PAP患者，血清KL-6水平升高與肺功能指標相關，KL-6水平越高，其肺功能越差，當血清KL-6水平大于1 526 U/mL時表明疾病處于活動期，當血清水平大于2 157 U/mL時，提示病情嚴重，需全肺灌洗治療。本研究通過ILD組亞組分析發現，PAP患者KL-6水平顯著高于其他組別，本組KL-6中位濃度高于文獻報道，但PAP例數偏少，需進一步擴大樣本量分析。文獻報道，IPF患者血清及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中KL-6水平均顯著升高[16]。Hisata等[17]比較了11例無癥狀但肺部有蜂窩樣改變者以及17例有癥狀且肺部有蜂窩樣改變者，兩組血清表面活性蛋白D(SP-D)均高于正常水平，但有癥狀組KL-6水平顯著高于無癥狀組，在SP-D、KL-6均升高的患者中，肺部蜂窩樣改變范圍顯著大于僅SP-D升高的患者，中位生存時間更短。說明KL-6在評估IPF病情程度和預后中價值更高。Ohshimo等[18]選取77例IPF患者，13例(17%)患者在隨訪觀察中出現急性加重，急性加重者其基礎血清KL-6水平顯著高于穩定的IPF患者(P＜0.000 1)，當基礎KL-6水平≥1 300 U/mL時，IPF患者易出現早期急性加重。因此，基礎KL-6水平顯著升高可作為急性加重的獨立危險因素。我們通過血清KL-6水平與肺功能相關性分析發現，KL-6水平越高，肺功能越差，提示病情越重，且KL-6水平的變化與臨床療效較為一致。
多種結締組織疾病可合并肺部間質性改變，而臨床中ILD與肺部感染較難明確區分，給治療帶來困難。文獻報道，血清KL-6可作為結締組織病合并ILD的臨床診斷、療效評估和轉歸預測指標，包括系統性紅斑狼瘡[19]、多發性肌炎、皮肌炎[20-21]、系統性硬化癥[22]、血管炎[23]等。本研究中CTD-ILD組主要疾病有干燥綜合征、類風濕性關節炎、系統性硬化癥、皮肌炎、顯微鏡下多血管炎等，具體每一種疾病KL-6水平有無差異，有待進一步積累更多病例進行研究。我們的研究結果顯示，COP患者血清KL-6水平較IPF、CTD-ILD、PAP患者顯著偏低。Ohnishi等[24]比較了30例藥物相關性間質性肺炎，根據影像學表現進行分組，結果發現以局部實變為表現的機化性肺炎組和彌漫磨玻璃影為表現的過敏性肺炎組，KL-6水平在正常水平，而彌漫性肺泡損傷或肺纖維化組，血清KL-6值顯著高于正常水平。Okada等[25]比較了20例KL-6水平正常的COP患者和17例KL-6水平升高的COP患者，升高組肺部牽拉性支氣管擴張等纖維化表現的比例顯著高于正常組，且升高組治療后復發率顯著高于正常組。因此，本研究中COP組KL-6水平偏低可能與其影像學表現以局部實變為主，而牽拉性支氣管擴張、結構扭曲等纖維化范圍偏小有關。
綜上所述，血清KL-6水平用于診斷ILD具有較高的敏感性和特異性，且與病情嚴重度及臨床療效相關，具有較高的臨床應用價值，但本研究治療觀察時間偏短，需進一步延長觀察時間，分析KL-6水平與疾病活動度及預后的相關性。此外，本研究對ILD患者進行了亞組分析，發現不同疾病KL-6水平的差異，但部分疾病樣本量較小，因此血清KL-6水平在不同病理類型的ILD、以及不同CTD-ILD中的差異，有待進一步擴大樣本量進行研究。
KL-6(Kerbs von den lungen-6)由Kohno等在1985年研究肺腺癌腫瘤標志物時發現，屬于分類為Cluster9的上皮性黏蛋白1(MUC1)蛋白。KL-6主要由增殖的、受激發的或受損的Ⅱ型肺泡上皮細胞分泌，對判斷Ⅱ型肺泡上皮細胞的功能具有特異性。KL-6水平能敏感地反映肺泡上皮和間質的損傷程度。近年的多項研究報道了KL-6高水平表達可能與間質性肺疾病(ILD)[1]、急性肺損傷[2]、放射性肺炎、病毒性肺炎[3]、藥物相關性間質性肺炎[4]、腫瘤等疾病相關聯，其作用可能是促進成纖維細胞增殖和遷徙，從而影響纖維化的發生和發展[5]。本研究擬探討血清KL-6水平在ILD中的診斷價值，以及KL-6水平與肺功能及臨床療效的關系，并比較不同疾病KL-6水平的差異，進一步探討其臨床應用價值。
對象與方法
一 對象
本研究經南京醫科大學鼓樓臨床醫學院倫理委員會批準。收集2013年4月至2014年4月南京醫科大學鼓樓臨床醫學院呼吸科就診的患者。其中，ILD結合臨床、影像學、肺功能綜合診斷：(1)?靜息或活動后氣促；(2)?干咳或Velcro啰音；(3)?與臨床癥狀相符的ILD影像學(胸部高分辨CT)表現；(4)?肺功能檢查示限制性通氣和(或)肺換氣功能障礙；(5)?排除由職業、環境、藥物和心功能不全引發的肺部病變。特發性肺纖維化(IPF)診斷參照《特發性肺纖維化診治國際循證指南(2011)》[6-7]。隱源性機化性肺炎(COP)均由經支氣管鏡肺活檢(TBLB)或經皮肺穿刺活檢病理明確診斷[8]。肺泡蛋白沉積癥(PAP)依據臨床、影像、TBLB病理綜合診斷[9]。結締組織病相關間質性肺疾病(CTD-ILD)診斷依據2004年《臨床診療指南》風濕病分冊中所推薦的診斷分類標準[10]。慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)、肺炎、肺結核、支氣管擴張、支氣管哮喘、矽肺、急性支氣管炎診斷標準參照《希氏內科學(第24版)》。排除合并腫瘤的患者。
共納入304例患者，分為：(1)?ILD組：共149例，男65例，女84例，平均年齡(58.8±11.7)歲；(2)?其他肺疾病組：包括慢阻肺患者60例，男41例，女19例，平均年齡(73.8±8.6)歲；肺炎患者56例，男30例，女26例，平均年齡(57.4±18.3)歲；肺結核患者11例，男4例，女7例，平均年齡(45.7±22.4)歲；支氣管擴張患者17例，男10例，女7例，平均年齡(56.5±17.4)歲；其他(支氣管哮喘、矽肺、急性支氣管炎)患者11例，男6例，女5例，平均年齡(55.9±14.6)歲。另外，選取無呼吸道癥狀、影像學檢查正常的健康體檢者作為健康對照，共64例，男33例，女31例，平均年齡(39.0±13.9)歲。血清標本均采用患者及健康體檢者剩余血標本。
所有納入患者確診后按相應疾病診療指南接受治療。其中ILD組有17例進行了治療前后比較，療程為(90±7) d。該17例患者均為CTD-ILD，其中干燥綜合征8例，類風濕關節炎3例，未分化結締組織病3例，皮肌炎2例，顯微鏡下多血管炎1例。
二 方法
1.KL-6檢測：晨取靜脈血，離心收集血清，置-20℃凍存，1周內進行檢測。應用化學發光酶免疫分析(CLEIA)法檢測血清KL-6水平，試劑盒來自富士瑞必歐株式會社，按說明書進行操作，通過LUMIPULSE G1200全自動免疫分析儀進行同批檢測，并設置復孔取均值。具體為：將稀釋后的血清樣品或KL-6校準液分注到250μL結合有KL-6抗體的抗體結合粒子溶液中，混勻，37℃下孵育10 min，去除反應液，洗凈后加入250μL堿性磷酸酶標記抗體，37℃下孵育10 min，再次去除反應液，洗凈后加入底物200μL，混勻，37℃下反應5 min，在477 nm條件下測定吸光度。根據標準校正曲線計算血清樣本KL-6濃度。
2.肺功能：應用Master Screen Body型肺功能儀(德國Jaeger公司)檢測患者肺功能，肺一氧化碳彌散量(DLCO)采用單次呼吸法檢測，各肺功能指標以占預計值的百分比(%pred)的形式記錄。
3.治療轉歸：根據癥狀、肺功能、影像學進行綜合評估。癥狀減輕，第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比上升＞10%，影像學肺部陰影部分吸收，提示病情好轉；癥狀加重，FEV1占預計值百分比下降＞10%，影像學肺部陰影增加，不能用感染、左心衰、肺栓塞等原因解釋，提示病情加重；癥狀穩定，肺功能無明顯下降，影像學較前無明顯變化，提示病情穩定。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。所有數據均采用中位數或
結果
一 血清KL-6對ILD患者診斷效率分析
以KL-6＞500 U/mL為診斷標準，與臨床診斷標準進行比較，149例臨床診斷為ILD者，KL-6檢測結果125例呈陽性，24例為陰性，而219例臨床診斷非ILD者，檢測結果202例為陰性，17例呈陽性，KL-6診斷的敏感性為83.89%，特異性為92.24%，陽性預測值88.03%，陰性預測值89.38%，陽性似然比為10.81，陰性似然比為0.17，Kappa值為0.767(P＜0.001)，有統計學意義，KL-6檢測結果與臨床診斷標準一致性好。根據KL-6檢測敏感性、特異性繪制的ROC曲線下面積為0.931(P＜0.001，95%可信區間0.901～0.961)，提示KL-6檢測結果具有較高的診斷價值。根據ROC曲線得到KL-6的臨界點為469.5 U/mL，此時敏感性和特異性達到最佳，分別為85.9%、91.8%。
二 ILD組與其他肺疾病組和健康對照組受試者血清KL-6檢測比較
經組間兩兩比較，ILD組KL-6濃度高于慢阻肺、肺炎、肺結核、支氣管擴張組以及健康對照組(均P＜0.001)，差異有統計學意義，陽性率也高于其他肺疾病組及健康對照組(均P＜0.001)。結果見表 1。
表1
不同疾病類型及健康對照組受試者血清KL-6檢測結果比較(對ILD組進行亞組分析，COP患者9例，IPF患者52例，CTD-ILD患者69例，PAP患者9例，其余10例散發病例因病例數少，未納入統計。ILD不同亞組KL-6濃度比較見表 2。其中PAP組KL-6濃度顯著高于COP組、IPF組、CTD-ILD組(均P＜0.001)。IPF組、CTD-ILD組KL-6濃度顯著高于COP組，分別為P=0.003，P=0.008，而IPF組與CTD-ILD組KL-6濃度差異無統計學意義。
表2
ILD組中不同亞組患者血清KL-6檢測結果比較(三 ILD患者血清KL-6濃度與肺功能指標相關性分析
血清KL-6濃度與肺活量(VC)占預計值的百分比呈負相關(r=-0.363，P＜0.001)，同樣，KL-6濃度與用力肺活量(FVC)占預計值的百分比(r=-0.401，P＜0.001)、FEV1%pred(r=0.362，P＜0.001)、DLCO%pred(r=-0.306，P＜0.001)均呈顯著負相關。結果見圖 1。
圖1
ILD組患者血清KL-6濃度水平與肺功能相關性分析?a:KL-6與VC%pred; b:KL-6與FVC%pred; c:KL-6與FEV1%pred；d:KL-6與DLCO%pred
四 ILD患者血清KL-6濃度治療后觀察
ILD組中有17例患者規范使用口服激素治療，并進行了隨訪觀察，療程為(90±7)d，根據臨床、影像、肺功能綜合評估發現，病情加重的4例患者，KL-6濃度有不同程度升高，病情穩定的7例患者，KL-6濃度無明顯變化，而病情好轉的6例患者，KL-6濃度有不同程度下降，結果見圖 2。
圖2
17例ILD患者治療前后血清KL-6濃度水平變化?a:病情進展者；b:病情穩定者；c:病情好轉者
討論
KL-6主要定位于肺泡Ⅱ型上皮細胞、支氣管上皮細胞的細胞質和細胞膜，部分細支氣管基底細胞和Clara細胞的細胞質及支氣管腺也有表達[11]。KL-6能促進成纖維細胞的增殖和遷徙，抑制細胞凋亡，加重肺纖維化發展[12]。當出現ILD時，Ⅱ型肺泡上皮細胞大量增殖，釋放大量KL-6入血清，導致血清KL-6明顯升高。一項Meta分析報道約70%～100%的ILD患者血清KL-6超過正常水平，不到10%的感染性肺炎患者血清KL-6高于正常水平，表明血清KL-6是診斷ILD最特異的血清標志物之一[13]。Doishita等[14]的試驗證明，血清KL-6水平高于500 U/mL是結締組織病并發ILD的標志，高于1 000 U/mL是結締組織病并發活動性ILD的標志。本研究入組149例經病理檢查或結合臨床表現、病理檢查以及影像學檢查等綜合判定確診為ILD的患者，并選取其他疾病組及健康人作為對照組，研究設計合理，樣本量較大。結果顯示，KL-6用于診斷ILD，敏感性、特異性好，臨界點為469.5 U/mL，與文獻較為一致。
Bonella等[15]報道了33例PAP患者，血清KL-6水平升高與肺功能指標相關，KL-6水平越高，其肺功能越差，當血清KL-6水平大于1 526 U/mL時表明疾病處于活動期，當血清水平大于2 157 U/mL時，提示病情嚴重，需全肺灌洗治療。本研究通過ILD組亞組分析發現，PAP患者KL-6水平顯著高于其他組別，本組KL-6中位濃度高于文獻報道，但PAP例數偏少，需進一步擴大樣本量分析。文獻報道，IPF患者血清及支氣管肺泡灌洗液(BALF)中KL-6水平均顯著升高[16]。Hisata等[17]比較了11例無癥狀但肺部有蜂窩樣改變者以及17例有癥狀且肺部有蜂窩樣改變者，兩組血清表面活性蛋白D(SP-D)均高于正常水平，但有癥狀組KL-6水平顯著高于無癥狀組，在SP-D、KL-6均升高的患者中，肺部蜂窩樣改變范圍顯著大于僅SP-D升高的患者，中位生存時間更短。說明KL-6在評估IPF病情程度和預后中價值更高。Ohshimo等[18]選取77例IPF患者，13例(17%)患者在隨訪觀察中出現急性加重，急性加重者其基礎血清KL-6水平顯著高于穩定的IPF患者(P＜0.000 1)，當基礎KL-6水平≥1 300 U/mL時，IPF患者易出現早期急性加重。因此，基礎KL-6水平顯著升高可作為急性加重的獨立危險因素。我們通過血清KL-6水平與肺功能相關性分析發現，KL-6水平越高，肺功能越差，提示病情越重，且KL-6水平的變化與臨床療效較為一致。
多種結締組織疾病可合并肺部間質性改變，而臨床中ILD與肺部感染較難明確區分，給治療帶來困難。文獻報道，血清KL-6可作為結締組織病合并ILD的臨床診斷、療效評估和轉歸預測指標，包括系統性紅斑狼瘡[19]、多發性肌炎、皮肌炎[20-21]、系統性硬化癥[22]、血管炎[23]等。本研究中CTD-ILD組主要疾病有干燥綜合征、類風濕性關節炎、系統性硬化癥、皮肌炎、顯微鏡下多血管炎等，具體每一種疾病KL-6水平有無差異，有待進一步積累更多病例進行研究。我們的研究結果顯示，COP患者血清KL-6水平較IPF、CTD-ILD、PAP患者顯著偏低。Ohnishi等[24]比較了30例藥物相關性間質性肺炎，根據影像學表現進行分組，結果發現以局部實變為表現的機化性肺炎組和彌漫磨玻璃影為表現的過敏性肺炎組，KL-6水平在正常水平，而彌漫性肺泡損傷或肺纖維化組，血清KL-6值顯著高于正常水平。Okada等[25]比較了20例KL-6水平正常的COP患者和17例KL-6水平升高的COP患者，升高組肺部牽拉性支氣管擴張等纖維化表現的比例顯著高于正常組，且升高組治療后復發率顯著高于正常組。因此，本研究中COP組KL-6水平偏低可能與其影像學表現以局部實變為主，而牽拉性支氣管擴張、結構扭曲等纖維化范圍偏小有關。
綜上所述，血清KL-6水平用于診斷ILD具有較高的敏感性和特異性，且與病情嚴重度及臨床療效相關，具有較高的臨床應用價值，但本研究治療觀察時間偏短，需進一步延長觀察時間，分析KL-6水平與疾病活動度及預后的相關性。此外，本研究對ILD患者進行了亞組分析，發現不同疾病KL-6水平的差異，但部分疾病樣本量較小，因此血清KL-6水平在不同病理類型的ILD、以及不同CTD-ILD中的差異，有待進一步擴大樣本量進行研究。
