引用本文： 顧晨鵑, 陳虹, 丁永杰, 時國朝. 免疫健全者重癥肺炎后巨細胞病毒感染兩例并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(5): 462-467. doi: 10.7507/1671-6205.2015113 復制
院內獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)內最常見的院內獲得性感染之一。細菌是HAP最主要的病原體，但仍有相當一部分病例找不到病原學依據。隨著診斷技術的發展，如聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術，使得病毒在免疫功能正常的危重患者中檢出率較前顯著提高。近年來，國外陸續有關于院內獲得性病毒性肺炎、呼吸機相關性病毒性肺炎的報道，其中巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是檢出率較高的病毒之一。以往，我們認為CMV活動性感染多見于免疫功能缺陷患者，如移植患者和艾滋病患者，因此國內未見相關免疫功能正常的危重患者CMV所致HAP的報道。現將本院呼吸ICU 2例基礎免疫功能正常宿主重癥肺炎后繼發CMV肺炎病例報告如下，并結合文獻資料對該病的危險因素、臨床特征和診治要點進行分析，旨在提高臨床醫生對該疾病的認識和診治水平。
臨床資料
病例1????患者女，71歲，既往高血壓、2型糖尿病史，否認疫區接觸史。因“咳嗽、咳痰、發熱伴呼吸困難進行性加重2周”于2014年8月20日收入我院呼吸科ICU。患者于入院前2周出現咳嗽、咳白粘痰，伴低熱，體溫37.4℃，稍感胸悶、乏力、咳劇時胸痛，就診外院，診斷“雙側肺炎”，先后予阿奇霉素、頭孢呋辛、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、卡泊芬凈靜脈抗感染，癥狀未緩解，并出現高熱、呼吸困難進行性加重，兩肺滲出伴實變影明顯進展，為求進一步診治，以“重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭”收入我院呼吸科ICU。
入院體格檢查：體溫39.1℃，心率82次/min，呼吸23次/min，血壓170/85 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)。神清，口唇輕度紫紺。淺表淋巴結未捫及腫大。胸廓無畸形，未見三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及濕啰音，以右下肺為著。心律欠齊，心音有力，各瓣膜區未及病理性雜音。實驗室檢查：血常規：白細胞總數38.99×109/L，中性粒細胞比例95%，血紅蛋白102 g/L，血小板529×109/L。動脈血氣分析(鼻導管吸氧8 L/min)：酸堿度7.44，氧分壓60 mm Hg，二氧化碳分壓46 mm Hg，氧飽和度87.4%，標準碳酸氫根28.7 mmol/L，實際碳酸氫根30.2 mmol/L，標準剩余堿5.3 mmol/L，氧合指數為113.2。血生化示：隨機血糖7.99 mmol/L，白蛋白18 g/L，鉀2.53 mmol/L，血漿乳酸4.80 mmol/L。前腦鈉肽328 pg/mL。細胞免疫功能：CD3+ T細胞60.6%，CD3+CD4+ T細胞44.8%，CD3+CD8+ T細胞15.5%。體液免疫功能：血清IgE 491.0 IU/mL，IgG、IgA、IgM均在正常范圍。高敏C反應蛋白407.29 mg/L。血沉140 mm/1 h。降鈣素原2.45 ng/mL。呼吸道病毒九聯檢：肺炎支原體抗體、抗呼吸道合胞病毒、抗甲型流感病毒、抗乙型流感病毒、抗副流感病毒1, 2, 3型、抗軍團菌1型、抗Q熱立克次體、抗肺炎衣原體、抗腺病毒IgM均陰性。抗單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性、IgM陰性，抗單純皰疹病毒Ⅱ型IgG、IgM均陰性。抗CMV IgG 227.90 AU/mL (陽性)，抗CMV IgM 0.23(陰性)。外周血CMV DNA＜1 000拷貝/mL。EB病毒IgM陰性。血清β-1, 3葡聚糖陰性。血培養：培養5 d細菌真菌厭氧菌未生長。痰細菌真菌培養：陰性。床旁胸部X線片：左肺紋理增多模糊，左肺斑片狀密度增高影，右肺野見大片實變影，右側胸腔積液可能(圖 1)。急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)18分。
圖1
2014-08-20胸部X線檢查像?左肺紋理增多模糊，左肺斑片狀密度增高影，右肺野見大片實變影，右側胸腔積液可能
診療經過：患者入院后明確診斷為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，予以完善相關檢查，經驗性使用亞胺培南西司他丁、利奈唑胺、莫西沙星聯合抗感染。8月22日指脈氧飽和度下降至75%，予以氣管插管有創機械通氣，抗生素調整為亞胺培南西司他丁、萬古霉素、莫西沙星聯合方案抗感染，加用甲強龍40 mg q8h抗炎。經治療后患者體溫、氧合等明顯改善，肺部滲出影較前吸收(圖 2)。9月4日予撤離呼吸機及拔除氣管插管，改為雙通管≥5 L/min吸氧，患者指脈氧飽和度維持在90%以上，氧合指數＞200，繼續抗感染治療，激素緩慢減量。拔管2周患者氧合進一步改善不明顯，停吸氧15 min情況下，指脈氧飽和度下降至≤88%，氧合指數＜200，左上肺出現少許濕啰音。9月18日復查胸部X線片示左上肺滲出影較前增多(圖 3)，復查CMV IgM 1.33(陽性)，外周血CMV DNA 6.53×103拷貝/mL(陽性)，9月23日加用更昔洛韋250 mg q12h靜脈滴注抗病毒治療，療程19 d。經上述治療，患者病情明顯好轉，平靜呼吸不吸氧時，指脈氧飽和度≥95%，動脈血氣分析示氧合指數391.6，復查CMV DNA轉陰，10月10日復查胸部X線片示兩肺滲出較前明顯好轉(圖 4)，予以出院，門診隨訪。患者病程中氧合及CMV感染情況見表 1。
圖2
病例1患者2014-09-03胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，兩肺滲出影，右肺滲出影較2014-08-20好轉??圖 3?病例1患者2014-09-18胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，兩肺滲出影，左肺滲出影較2014-09-03增多??圖 4?病例1患者2014-10-10胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，兩肺滲出影較2014-09-18好轉
表1
病例1患者病程中氧合及CMV感染情況
病例2????患者男，84歲。既往有慢阻肺、高血壓、冠心病和胃潰瘍手術史。有吸煙史，否認疫區接觸史。因“發熱、咳嗽、咳痰20 d、呼吸困難1 d”于2015年3月24日收入我院呼吸科ICU。患者于2014年3月4日無明顯誘因下出現咳嗽、咳少量白色粘痰，伴畏寒、發熱，體溫37.8℃左右，無氣促、咯血不適。3月7日行胸部CT檢查示“右肺上葉前段及兩肺下葉多發滲出影、肺氣腫、兩肺間質增生、局部間質纖維化、左心增大”，診斷“肺炎”，外院予以阿奇霉素、頭孢替安抗感染治療，癥狀無改善，予以住院治療。3月23日患者出現胸悶、呼吸困難，體溫最高可達39.0℃，轉入我院急診就診。查血常規示白細胞計數12.79×109/L，中性粒細胞計數10.83×109/L；不吸氧動脈血氣分析示氧分壓41 mm Hg，二氧化碳分壓41 mm Hg，氧合指數195.2，氧飽和度64.6%；前腦鈉肽1 546.0 pg/mL；降鈣素原0.33 ng/mL；血沉101.0 mm/1 h；胸部X線片示兩肺彌漫滲出性改變，考慮“Ⅰ型呼吸衰竭、重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重”，予以亞胺培南西司他丁聯合去甲萬古霉素抗感染，氨溴索化痰，甲強龍80 mg/d抗炎，并收入我院呼吸科ICU。
入院體格檢查：體溫39.1℃，心率93次/min，呼吸23次/min，血壓120/75 mm Hg。神清，自主體位，查體合作，口唇發紺，球結膜無水腫。頸軟，氣管居中。雙側呼吸運動及觸覺語顫對稱，叩診過清音，聽診雙肺呼吸音低，可聞及散在干濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。實驗室檢查：血常規白細胞總數12.34×109/L，中性粒細胞比例93.0%，淋巴細胞比例3.3%，單核細胞比例2.2%，血紅蛋白106 g/L，血小板296×109/L。動脈血氣分析(使用無創呼吸機，面罩吸入氧濃度100%)：酸堿度7.42，氧分壓66 mm Hg，二氧化碳分壓49 mm Hg，氧飽和度93.7%，標準碳酸氫根29.3 mmol/L，實際碳酸氫根31.2 mmol/L，標準剩余堿6.1 mmol/L，氧合指數66.0。血生化示：隨機血糖12.06 mmol/L，白蛋白26 g/L，尿素11.7 mmol/L，鉀2.57 mmol/L，血漿乳酸1.82 mmol/L。前腦鈉肽868.0 pg/mL。細胞免疫功能：CD3+ T細胞54.2%，CD3+CD4+ T細胞24.4%，CD3+CD8+ T細胞29.2%。體液免疫功能：血清IgE 411.0I U/mL，IgG 2 240 IU/mL，IgA、IgM均在正常范圍。高敏C反應蛋白104.76 mg/L。血沉94 mm/1 h，降鈣素原0.20 ng/mL。抗單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性、IgM陰性，抗單純皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型IgG、IgM均陰性。抗CMV IgG＞250.00 AU/mL (陽性)，抗CMV IgM 0.19(陰性)。EB病毒IgM陰性。外周血CMV DNA＜1 000拷貝/mL。床邊胸部X線片示兩肺野彌漫滲出性改變(圖 5)。APACHEⅡ評分14分。
圖5
病例2患者2015-03-24胸部X線檢查像?兩肺野彌漫滲出性改變??圖 6?病例2患者2015-04-07胸部X線檢查像兩肺滲出影較2015-03-24明顯減少
診療經過：患者入院后明確診斷為Ⅰ型呼吸衰竭，重癥肺炎，慢阻肺急性加重，予以完善相關檢查，經驗性使用美羅培南、萬古霉素抗感染，大扶康預防真菌感染，甲強龍80 mg/d抗炎。3月26日晚患者出現氣急加重，神志模糊，血氧飽和度降至88%，予以氣管插管有創機械通氣，甲強龍加量至120 mg/d抗炎，并加用丙種球蛋白調節免疫功能。經積極治療，患者體溫、氧合逐漸改善，復查胸部X線片示兩肺滲出影較前吸收(圖 6)。4月8日成功脫機拔管，改為無創機械通氣與鼻導管吸氧交替。因血培養、咽拭子及痰培養均陰性，予停用萬古霉素、大扶康，美羅培南降階梯為頭孢他啶繼續抗感染，激素逐漸減量。但之后患者氧合進一步改善不明顯，吸氧6 L/min，指脈氧飽和度最高至94%，氧合指數＜200，雙下肺可聞及細濕啰音，并出現白細胞及中性粒細胞下降，胸部X線片示兩肺滲出影較前進展(圖 7)。4月14日復查外周血CMV DNA 3.79×103拷貝/mL，加用更昔洛韋250 mg q 12 h靜脈滴注抗病毒治療15 d，患者氧合逐漸改善，鼻導管吸氧最低2 L/min，指脈氧可維持在95%以上，氧合指數300左右，CMV DNA轉陰，肺部滲出影基本吸收(圖 8)，患者目前仍在康復中。患者病程中氧合及CMV感染情況見表 2。
圖7
病例2患者2015-04-16胸部X線檢查像?兩肺滲出影較前有所進展，左側少量胸腔積液可能??圖 8?病例2患者2015-04-29胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，滲出影較2015-04-16減少
表2
病例2患者病程中氧合及CMV感染情況
討論
CMV屬皰疹病毒科，是有包膜的線性雙股DNA病毒。CMV感染在人群中廣泛存在，在健康人群多為無癥狀潛伏感染。一旦機體的免疫功能出現下降，潛伏的CMV可重新復制，從而導致相應的疾病表現[1-2]。既往的文獻報道大多關注免疫缺陷人群(如艾滋病患者、器官移植者和惡性血液病患者)中CMV的機會性感染。近年來，國內外學者逐步認識到，基礎免疫功能正常的危重癥患者，如因嚴重創傷、膿毒癥休克、燒傷等入住ICU的患者，也是CMV活動性感染的高危人群，并且CMV活動性感染可顯著增加此類患者的有創機械通氣使用天數、ICU入住天數和死亡率[3-7]。
Kalil等[3]共納入13項研究、1 258例基礎免疫功能正常的ICU患者的Meta分析結果顯示，CMV活動性感染在基礎免疫功能正常的ICU患者中頻發，對于那些基礎CMV IgG陽性、ICU入住時間≥5 d、嚴重膿毒癥、疾病嚴重程度高的患者，CMV活動性感染的發生率可高達36%，伴有CMV活動性感染患者的全因死亡率也增加了一倍。另有Osawa等[6]綜述報道，在入住ICU的基礎免疫功能正常的危重癥患者中，CMV感染的發生率在0~36%，大多在入住ICU后4~12 d發生。CMV活動性感染的危險因素包括膿毒血癥、機械通氣和輸血。本文報道的2例患者均為基礎免疫功能正常，因重癥肺炎入住ICU并接受機械通氣。患者在入住ICU時，CMV IgG均陽性，但IgM陰性，且外周血CMV DNA小于1 000拷貝/mL。但在入住ICU后3~4周查得外周血CMV DNA的拷貝數增加，提示此兩例患者既往存在CMV的潛伏感染，入住ICU后出現病毒的再活動。
CMV活動性感染的臨床表現包括直接征象和間接征象，直接征象包括發熱、全身乏力、血細胞減少和器官受累表現，如肺炎、肝炎、胃腸炎、視網膜炎、腦炎等，間接征象包括移植物抗宿主反應、進一步的免疫抑制導致其他機會性感染等[3]。目前指南推薦的CMV活動性感染的診斷試驗包括外周血CMV定量核酸擴增試驗和CMV pp65抗原檢測，組織病理學檢查(包括免疫組化和原位雜交)則用于診斷CMV的器官累及。有關成人CMV活動性感染的治療，指南推薦應用纈更昔洛韋片900 mg q12h口服或更昔洛韋5mg／kg q12h靜脈滴注(腎功能不全者需根據腎功能調整劑量)，療程至少2周，每周進行病毒檢測，直至活動性感染消失[8]。
本文報道的2例患者的共同特點為重癥肺炎病程后期氧合進一步改善不明顯，肺部新出現濕性啰音，胸部影像學提示肺部滲出影進展，結合外周血CMV DNA轉陽，并且無其他病原學依據，盡管無組織病理學依據，仍考慮CMV活動性感染并累及肺部，予更昔洛韋(0.5 mg／kg q12h靜脈滴注＞2周)抗病毒治療后氧合逐步改善，CMV DNA轉陰，肺部滲出影吸收，進一步支持上述觀點。Papazian等[9]亦報道在基礎免疫功能正常、入住ICU并接受有創機械通氣的患者，經組織病理學確診的CMV肺炎與細菌性肺炎相比，臨床表現并無特征性，但可表現出更嚴重的低氧血癥，胸部影像學多表現為雙側的間質和肺泡滲出。因此，對于入住ICU并接受機械通氣的基礎免疫功能正常的患者，如出現氧合惡化、肺部滲出影增多，而普通細菌、真菌培養無陽性發現，也需考慮合并CMV肺炎的可能。
有關本文報道的2例患者起病初期重癥肺炎與后期繼發CMV活動性感染是否存在相關性，目前類似報道較少。Chiche等[10]報道在基礎免疫功能正常、入住ICU接受有創機械通氣后繼發活動性CMV感染的39例患者中，有23例(59%)患者入住ICU的原發疾病為肺炎。另有Ong等[11]報道，在209例基礎免疫功能正常、基線CMV IgG陽性、入住ICU并接受有創機械通氣時間≥4 d的急性呼吸窘迫綜合征的患者中，有53例(26%)在病程中出現了CMV的活動性感染。結合既往文獻報道，肺部是CMV潛伏感染和復發的主要器官[12]，肺部本身也是保護機體抵御各類病原微生物感染的免疫器官[13]。我們推測，本文報道的2例患者病初重癥肺炎所導致的肺損傷可能是導致病程后期CMV再活動的重要因素。另外，這2例患者在入住ICU后都給予了糖皮質激素治療，劑量最高達甲強龍120 mg/d，分別在激素應用的第30 d和第22 d出現外周血CMV DNA的拷貝數增加，這可能也是導致病程后期CMV活動性感染的因素之一。
總之，CMV活動性感染在基礎免疫功能正常的危重癥患者中發生率較高，大多為體內潛伏CMV的再活動。臨床中如遇到危重患者，如重癥肺炎、且接受有創機械通氣及應用糖皮質激素，發生HAP，而又無法找到細菌感染的依據時，需警惕CMV肺炎的發生，及早診斷，如進行外周血CMV DNA測定，并給予相應的治療，以改善該類患者的預后。
院內獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)內最常見的院內獲得性感染之一。細菌是HAP最主要的病原體，但仍有相當一部分病例找不到病原學依據。隨著診斷技術的發展，如聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術，使得病毒在免疫功能正常的危重患者中檢出率較前顯著提高。近年來，國外陸續有關于院內獲得性病毒性肺炎、呼吸機相關性病毒性肺炎的報道，其中巨細胞病毒(cytomegalovirus，CMV)是檢出率較高的病毒之一。以往，我們認為CMV活動性感染多見于免疫功能缺陷患者，如移植患者和艾滋病患者，因此國內未見相關免疫功能正常的危重患者CMV所致HAP的報道。現將本院呼吸ICU 2例基礎免疫功能正常宿主重癥肺炎后繼發CMV肺炎病例報告如下，并結合文獻資料對該病的危險因素、臨床特征和診治要點進行分析，旨在提高臨床醫生對該疾病的認識和診治水平。
臨床資料
病例1????患者女，71歲，既往高血壓、2型糖尿病史，否認疫區接觸史。因“咳嗽、咳痰、發熱伴呼吸困難進行性加重2周”于2014年8月20日收入我院呼吸科ICU。患者于入院前2周出現咳嗽、咳白粘痰，伴低熱，體溫37.4℃，稍感胸悶、乏力、咳劇時胸痛，就診外院，診斷“雙側肺炎”，先后予阿奇霉素、頭孢呋辛、美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、萬古霉素、卡泊芬凈靜脈抗感染，癥狀未緩解，并出現高熱、呼吸困難進行性加重，兩肺滲出伴實變影明顯進展，為求進一步診治，以“重癥肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭”收入我院呼吸科ICU。
入院體格檢查：體溫39.1℃，心率82次/min，呼吸23次/min，血壓170/85 mm Hg(1 mm Hg＝0.133 kPa)。神清，口唇輕度紫紺。淺表淋巴結未捫及腫大。胸廓無畸形，未見三凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及濕啰音，以右下肺為著。心律欠齊，心音有力，各瓣膜區未及病理性雜音。實驗室檢查：血常規：白細胞總數38.99×109/L，中性粒細胞比例95%，血紅蛋白102 g/L，血小板529×109/L。動脈血氣分析(鼻導管吸氧8 L/min)：酸堿度7.44，氧分壓60 mm Hg，二氧化碳分壓46 mm Hg，氧飽和度87.4%，標準碳酸氫根28.7 mmol/L，實際碳酸氫根30.2 mmol/L，標準剩余堿5.3 mmol/L，氧合指數為113.2。血生化示：隨機血糖7.99 mmol/L，白蛋白18 g/L，鉀2.53 mmol/L，血漿乳酸4.80 mmol/L。前腦鈉肽328 pg/mL。細胞免疫功能：CD3+ T細胞60.6%，CD3+CD4+ T細胞44.8%，CD3+CD8+ T細胞15.5%。體液免疫功能：血清IgE 491.0 IU/mL，IgG、IgA、IgM均在正常范圍。高敏C反應蛋白407.29 mg/L。血沉140 mm/1 h。降鈣素原2.45 ng/mL。呼吸道病毒九聯檢：肺炎支原體抗體、抗呼吸道合胞病毒、抗甲型流感病毒、抗乙型流感病毒、抗副流感病毒1, 2, 3型、抗軍團菌1型、抗Q熱立克次體、抗肺炎衣原體、抗腺病毒IgM均陰性。抗單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性、IgM陰性，抗單純皰疹病毒Ⅱ型IgG、IgM均陰性。抗CMV IgG 227.90 AU/mL (陽性)，抗CMV IgM 0.23(陰性)。外周血CMV DNA＜1 000拷貝/mL。EB病毒IgM陰性。血清β-1, 3葡聚糖陰性。血培養：培養5 d細菌真菌厭氧菌未生長。痰細菌真菌培養：陰性。床旁胸部X線片：左肺紋理增多模糊，左肺斑片狀密度增高影，右肺野見大片實變影，右側胸腔積液可能(圖 1)。急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHEⅡ)18分。
圖1
2014-08-20胸部X線檢查像?左肺紋理增多模糊，左肺斑片狀密度增高影，右肺野見大片實變影，右側胸腔積液可能
診療經過：患者入院后明確診斷為重癥肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭，予以完善相關檢查，經驗性使用亞胺培南西司他丁、利奈唑胺、莫西沙星聯合抗感染。8月22日指脈氧飽和度下降至75%，予以氣管插管有創機械通氣，抗生素調整為亞胺培南西司他丁、萬古霉素、莫西沙星聯合方案抗感染，加用甲強龍40 mg q8h抗炎。經治療后患者體溫、氧合等明顯改善，肺部滲出影較前吸收(圖 2)。9月4日予撤離呼吸機及拔除氣管插管，改為雙通管≥5 L/min吸氧，患者指脈氧飽和度維持在90%以上，氧合指數＞200，繼續抗感染治療，激素緩慢減量。拔管2周患者氧合進一步改善不明顯，停吸氧15 min情況下，指脈氧飽和度下降至≤88%，氧合指數＜200，左上肺出現少許濕啰音。9月18日復查胸部X線片示左上肺滲出影較前增多(圖 3)，復查CMV IgM 1.33(陽性)，外周血CMV DNA 6.53×103拷貝/mL(陽性)，9月23日加用更昔洛韋250 mg q12h靜脈滴注抗病毒治療，療程19 d。經上述治療，患者病情明顯好轉，平靜呼吸不吸氧時，指脈氧飽和度≥95%，動脈血氣分析示氧合指數391.6，復查CMV DNA轉陰，10月10日復查胸部X線片示兩肺滲出較前明顯好轉(圖 4)，予以出院，門診隨訪。患者病程中氧合及CMV感染情況見表 1。
圖2
病例1患者2014-09-03胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，兩肺滲出影，右肺滲出影較2014-08-20好轉??圖 3?病例1患者2014-09-18胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，兩肺滲出影，左肺滲出影較2014-09-03增多??圖 4?病例1患者2014-10-10胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，兩肺滲出影較2014-09-18好轉
表1
病例1患者病程中氧合及CMV感染情況
病例2????患者男，84歲。既往有慢阻肺、高血壓、冠心病和胃潰瘍手術史。有吸煙史，否認疫區接觸史。因“發熱、咳嗽、咳痰20 d、呼吸困難1 d”于2015年3月24日收入我院呼吸科ICU。患者于2014年3月4日無明顯誘因下出現咳嗽、咳少量白色粘痰，伴畏寒、發熱，體溫37.8℃左右，無氣促、咯血不適。3月7日行胸部CT檢查示“右肺上葉前段及兩肺下葉多發滲出影、肺氣腫、兩肺間質增生、局部間質纖維化、左心增大”，診斷“肺炎”，外院予以阿奇霉素、頭孢替安抗感染治療，癥狀無改善，予以住院治療。3月23日患者出現胸悶、呼吸困難，體溫最高可達39.0℃，轉入我院急診就診。查血常規示白細胞計數12.79×109/L，中性粒細胞計數10.83×109/L；不吸氧動脈血氣分析示氧分壓41 mm Hg，二氧化碳分壓41 mm Hg，氧合指數195.2，氧飽和度64.6%；前腦鈉肽1 546.0 pg/mL；降鈣素原0.33 ng/mL；血沉101.0 mm/1 h；胸部X線片示兩肺彌漫滲出性改變，考慮“Ⅰ型呼吸衰竭、重癥肺炎、慢性阻塞性肺疾病急性加重”，予以亞胺培南西司他丁聯合去甲萬古霉素抗感染，氨溴索化痰，甲強龍80 mg/d抗炎，并收入我院呼吸科ICU。
入院體格檢查：體溫39.1℃，心率93次/min，呼吸23次/min，血壓120/75 mm Hg。神清，自主體位，查體合作，口唇發紺，球結膜無水腫。頸軟，氣管居中。雙側呼吸運動及觸覺語顫對稱，叩診過清音，聽診雙肺呼吸音低，可聞及散在干濕啰音。心律齊，未聞及病理性雜音。實驗室檢查：血常規白細胞總數12.34×109/L，中性粒細胞比例93.0%，淋巴細胞比例3.3%，單核細胞比例2.2%，血紅蛋白106 g/L，血小板296×109/L。動脈血氣分析(使用無創呼吸機，面罩吸入氧濃度100%)：酸堿度7.42，氧分壓66 mm Hg，二氧化碳分壓49 mm Hg，氧飽和度93.7%，標準碳酸氫根29.3 mmol/L，實際碳酸氫根31.2 mmol/L，標準剩余堿6.1 mmol/L，氧合指數66.0。血生化示：隨機血糖12.06 mmol/L，白蛋白26 g/L，尿素11.7 mmol/L，鉀2.57 mmol/L，血漿乳酸1.82 mmol/L。前腦鈉肽868.0 pg/mL。細胞免疫功能：CD3+ T細胞54.2%，CD3+CD4+ T細胞24.4%，CD3+CD8+ T細胞29.2%。體液免疫功能：血清IgE 411.0I U/mL，IgG 2 240 IU/mL，IgA、IgM均在正常范圍。高敏C反應蛋白104.76 mg/L。血沉94 mm/1 h，降鈣素原0.20 ng/mL。抗單純皰疹病毒Ⅰ型IgG陽性、IgM陰性，抗單純皰疹病毒Ⅰ型、Ⅱ型IgG、IgM均陰性。抗CMV IgG＞250.00 AU/mL (陽性)，抗CMV IgM 0.19(陰性)。EB病毒IgM陰性。外周血CMV DNA＜1 000拷貝/mL。床邊胸部X線片示兩肺野彌漫滲出性改變(圖 5)。APACHEⅡ評分14分。
圖5
病例2患者2015-03-24胸部X線檢查像?兩肺野彌漫滲出性改變??圖 6?病例2患者2015-04-07胸部X線檢查像兩肺滲出影較2015-03-24明顯減少
診療經過：患者入院后明確診斷為Ⅰ型呼吸衰竭，重癥肺炎，慢阻肺急性加重，予以完善相關檢查，經驗性使用美羅培南、萬古霉素抗感染，大扶康預防真菌感染，甲強龍80 mg/d抗炎。3月26日晚患者出現氣急加重，神志模糊，血氧飽和度降至88%，予以氣管插管有創機械通氣，甲強龍加量至120 mg/d抗炎，并加用丙種球蛋白調節免疫功能。經積極治療，患者體溫、氧合逐漸改善，復查胸部X線片示兩肺滲出影較前吸收(圖 6)。4月8日成功脫機拔管，改為無創機械通氣與鼻導管吸氧交替。因血培養、咽拭子及痰培養均陰性，予停用萬古霉素、大扶康，美羅培南降階梯為頭孢他啶繼續抗感染，激素逐漸減量。但之后患者氧合進一步改善不明顯，吸氧6 L/min，指脈氧飽和度最高至94%，氧合指數＜200，雙下肺可聞及細濕啰音，并出現白細胞及中性粒細胞下降，胸部X線片示兩肺滲出影較前進展(圖 7)。4月14日復查外周血CMV DNA 3.79×103拷貝/mL，加用更昔洛韋250 mg q 12 h靜脈滴注抗病毒治療15 d，患者氧合逐漸改善，鼻導管吸氧最低2 L/min，指脈氧可維持在95%以上，氧合指數300左右，CMV DNA轉陰，肺部滲出影基本吸收(圖 8)，患者目前仍在康復中。患者病程中氧合及CMV感染情況見表 2。
圖7
病例2患者2015-04-16胸部X線檢查像?兩肺滲出影較前有所進展，左側少量胸腔積液可能??圖 8?病例2患者2015-04-29胸部X線檢查像?兩肺紋理增多紊亂模糊，滲出影較2015-04-16減少
表2
病例2患者病程中氧合及CMV感染情況
討論
CMV屬皰疹病毒科，是有包膜的線性雙股DNA病毒。CMV感染在人群中廣泛存在，在健康人群多為無癥狀潛伏感染。一旦機體的免疫功能出現下降，潛伏的CMV可重新復制，從而導致相應的疾病表現[1-2]。既往的文獻報道大多關注免疫缺陷人群(如艾滋病患者、器官移植者和惡性血液病患者)中CMV的機會性感染。近年來，國內外學者逐步認識到，基礎免疫功能正常的危重癥患者，如因嚴重創傷、膿毒癥休克、燒傷等入住ICU的患者，也是CMV活動性感染的高危人群，并且CMV活動性感染可顯著增加此類患者的有創機械通氣使用天數、ICU入住天數和死亡率[3-7]。
Kalil等[3]共納入13項研究、1 258例基礎免疫功能正常的ICU患者的Meta分析結果顯示，CMV活動性感染在基礎免疫功能正常的ICU患者中頻發，對于那些基礎CMV IgG陽性、ICU入住時間≥5 d、嚴重膿毒癥、疾病嚴重程度高的患者，CMV活動性感染的發生率可高達36%，伴有CMV活動性感染患者的全因死亡率也增加了一倍。另有Osawa等[6]綜述報道，在入住ICU的基礎免疫功能正常的危重癥患者中，CMV感染的發生率在0~36%，大多在入住ICU后4~12 d發生。CMV活動性感染的危險因素包括膿毒血癥、機械通氣和輸血。本文報道的2例患者均為基礎免疫功能正常，因重癥肺炎入住ICU并接受機械通氣。患者在入住ICU時，CMV IgG均陽性，但IgM陰性，且外周血CMV DNA小于1 000拷貝/mL。但在入住ICU后3~4周查得外周血CMV DNA的拷貝數增加，提示此兩例患者既往存在CMV的潛伏感染，入住ICU后出現病毒的再活動。
CMV活動性感染的臨床表現包括直接征象和間接征象，直接征象包括發熱、全身乏力、血細胞減少和器官受累表現，如肺炎、肝炎、胃腸炎、視網膜炎、腦炎等，間接征象包括移植物抗宿主反應、進一步的免疫抑制導致其他機會性感染等[3]。目前指南推薦的CMV活動性感染的診斷試驗包括外周血CMV定量核酸擴增試驗和CMV pp65抗原檢測，組織病理學檢查(包括免疫組化和原位雜交)則用于診斷CMV的器官累及。有關成人CMV活動性感染的治療，指南推薦應用纈更昔洛韋片900 mg q12h口服或更昔洛韋5mg／kg q12h靜脈滴注(腎功能不全者需根據腎功能調整劑量)，療程至少2周，每周進行病毒檢測，直至活動性感染消失[8]。
本文報道的2例患者的共同特點為重癥肺炎病程后期氧合進一步改善不明顯，肺部新出現濕性啰音，胸部影像學提示肺部滲出影進展，結合外周血CMV DNA轉陽，并且無其他病原學依據，盡管無組織病理學依據，仍考慮CMV活動性感染并累及肺部，予更昔洛韋(0.5 mg／kg q12h靜脈滴注＞2周)抗病毒治療后氧合逐步改善，CMV DNA轉陰，肺部滲出影吸收，進一步支持上述觀點。Papazian等[9]亦報道在基礎免疫功能正常、入住ICU并接受有創機械通氣的患者，經組織病理學確診的CMV肺炎與細菌性肺炎相比，臨床表現并無特征性，但可表現出更嚴重的低氧血癥，胸部影像學多表現為雙側的間質和肺泡滲出。因此，對于入住ICU并接受機械通氣的基礎免疫功能正常的患者，如出現氧合惡化、肺部滲出影增多，而普通細菌、真菌培養無陽性發現，也需考慮合并CMV肺炎的可能。
有關本文報道的2例患者起病初期重癥肺炎與后期繼發CMV活動性感染是否存在相關性，目前類似報道較少。Chiche等[10]報道在基礎免疫功能正常、入住ICU接受有創機械通氣后繼發活動性CMV感染的39例患者中，有23例(59%)患者入住ICU的原發疾病為肺炎。另有Ong等[11]報道，在209例基礎免疫功能正常、基線CMV IgG陽性、入住ICU并接受有創機械通氣時間≥4 d的急性呼吸窘迫綜合征的患者中，有53例(26%)在病程中出現了CMV的活動性感染。結合既往文獻報道，肺部是CMV潛伏感染和復發的主要器官[12]，肺部本身也是保護機體抵御各類病原微生物感染的免疫器官[13]。我們推測，本文報道的2例患者病初重癥肺炎所導致的肺損傷可能是導致病程后期CMV再活動的重要因素。另外，這2例患者在入住ICU后都給予了糖皮質激素治療，劑量最高達甲強龍120 mg/d，分別在激素應用的第30 d和第22 d出現外周血CMV DNA的拷貝數增加，這可能也是導致病程后期CMV活動性感染的因素之一。
總之，CMV活動性感染在基礎免疫功能正常的危重癥患者中發生率較高，大多為體內潛伏CMV的再活動。臨床中如遇到危重患者，如重癥肺炎、且接受有創機械通氣及應用糖皮質激素，發生HAP，而又無法找到細菌感染的依據時，需警惕CMV肺炎的發生，及早診斷，如進行外周血CMV DNA測定，并給予相應的治療，以改善該類患者的預后。
