引用本文： 彭娟, 韓鋒鋒, 楊天蕓, 郟琴, 孫晉淵, 管雯斌, 李惠民, 郭雪君. 變應性支氣管肺曲霉病四例臨床分析并文獻復習. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(5): 456-461. doi: 10.7507/1671-6205.2015112 復制
變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是肺泡、肺間質和支氣管對曲霉抗原(主要是煙曲霉)產生的變態反應性炎癥。臨床主要表現為喘息發作、反復肺浸潤、外周血嗜酸粒細胞增加和金棕色膠凍樣膿痰栓，部分患者可有中心性支氣管擴張樣表現[1-2]。由于其發病率低，臨床易誤診、漏診，延誤診治可導致肺纖維化、肺氣腫以及肺功能明顯減退，因此早期診斷、積極治療對患者的預后及轉歸有重要意義。本文回顧性分析我院2009年至2014年確診的4例ABPA患者的臨床資料并復習相關文獻，旨在提高對該病的認識及診斷水平。
病例資料
例1????患者男性，52歲。因“發熱伴咳嗽、咳痰16 d”于2009年8月收治入院。病程中無咯血、盜汗、胸痛、氣促、呼吸困難等不適。無特殊職業史。既往有青霉素過敏史；海鮮類食物過敏史；有過敏性鼻炎及過敏性哮喘病史，但近年來未發作。有吸煙史10余年，每日10支左右。入院查體無陽性體征。輔助檢查：血常規示C反應蛋白(CRP)12 mg/L，嗜酸粒細胞計數1 210.00×106/L，白細胞計數7.40×109/L；總IgE 4 520.00 IU/mL，吸入性過敏原篩選陽性，嗜酸細胞陽離子蛋白(ECP)＞200.00μg/L，食物過敏原篩查(FX5E)陰性；GM試驗：0.86(陽性)；肝腎功能、腫瘤指標均正常；結核抗體陰性；心電圖、心臟彩色超聲、肺功能均正常。胸部增強CT：右肺上葉團塊，炎性首先考慮，建議抗炎治療后復查以排除腫瘤可能性；兩肺散在炎癥灶，右肺支氣管擴張；多發肝囊腫(圖 1a、圖 1b)。電子支氣管鏡檢查：右側上葉開口黏膜縱形改變，開口狹窄，伴痰栓阻塞(圖 1c)。痰栓培養：曲霉。痰栓涂片：未見菌絲。經皮肺穿刺病理：切片內見部分肺泡結構尚存，肺泡間隔略增寬，其中見較多嗜酸粒細胞浸潤，另有一片纖維組織增生區域，內有彌漫性以嗜酸粒細胞為主的慢性炎細胞浸潤，部分肺泡腔內見炎性滲出和嗜酸粒細胞浸潤，所見考慮嗜酸粒細胞性肺部疾病。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日80 mg靜脈滴注1周，后減量至每日40 mg靜脈滴注×3 d，再減至潑尼松每日25 mg口服×5 d，最后減至潑尼松隔日25 mg口服。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉，體溫恢復正常，嗜酸粒細胞計數210.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常范圍，總IgE下降至3 761.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 1d)。予出院隨訪，繼續口服糖皮質激素并加用伊曲康唑口服液抗真菌治療，病情穩定。
圖1
病例1胸部CT及電子支氣管鏡檢查像?a、b. 治療前胸部CT檢查像；c. 治療前電子支氣管鏡檢查像；d. 治療后胸部CT檢查像
例2????患者男性，61歲。因“反復咳痰、氣促40余年，加重3周伴低熱”于2014年7月收治入院。無特殊職業史。患者40年前曾在外院診斷“支氣管哮喘”，長期使用沙美特羅氟替卡松(1吸，bid)吸入治療，但癥狀時常反復。2013年1月于我院就診，考慮“支氣管哮喘(輕度，未控制)，支氣管擴張，ABPA待排除”，予積極抗感染(頭孢吡肟)、平喘(甲基潑尼松龍)治療后癥狀好轉出院。此次發病以咳嗽、咳痰、低熱為主要癥狀，伴氣促，病程中無明顯咯血、盜汗、胸痛等不適。既往有支氣管哮喘病史；有吸煙史40余年，每日20支左右。入院查體：雙肺滿布哮鳴音。輔助檢查：血常規示CRP 58 mg/L，嗜酸粒細胞計數1 210.00×106/L，白細胞計數12.00×109/L；總IgE 8 590.00 IU/mL；肝腎功能、腫瘤指標、免疫指標、降鈣素原均正常；結核抗體陰性；G試驗、GM試驗均陰性；心電圖、心臟彩色超聲均正常。肺功能：肺通氣功能輕度減退，換氣功能輕度減退。呼出氣一氧化氮(eNO)38 ppb。胸部高分辨率CT(HRCT)：兩肺支氣管擴張伴感染，局部病灶較2014-07-02片好轉；左肺上葉節段性病灶，較2014-07-02片進展(圖 2a)。電子支氣管鏡檢查：左上葉炎癥伴左舌葉支氣管管口膿性分泌物阻塞伴管腔狹窄(圖 2b)；支氣管鏡刷檢培養：煙曲霉陽性(圖 2c)。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注2周，后減量至潑尼松每日40 mg口服。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉，體溫恢復正常，嗜酸粒細胞計數88.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常，總IgE下降至7 240.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 2d)。出院后繼續口服糖皮質激素并加用伊曲康唑口服液抗真菌治療，隨訪病情穩定。
圖2
病例2胸部CT、電子支氣管鏡檢查像及刷檢真菌培養結果?a. 治療前胸部CT檢查像；b. 電子支氣管鏡檢查像；c. 支氣管鏡刷檢真菌培養5 d顯示煙曲霉生長; d. 治療后胸部CT檢查像
例3????患者女性，33歲。因“反復咳嗽、咳痰2年”于2012年11月收治入院。無特殊職業史。患者曾于2010年9月因咳嗽、咳痰至外院就診，查胸部CT示雙下肺炎癥可能大，經積極抗感染治療，復查胸部CT示肺部病灶完全吸收。2012年7月患者再次出現發熱，并伴咳嗽、咳痰加重，于當地醫院就診，查胸部CT示雙下肺支氣管擴張伴感染，同時查血清總IgE＞3 000 IU/mL，真菌G試驗984.6 pg/mL，GM試驗0.058。經積極抗感染治療，體溫下降，但咳嗽癥狀未改善，復查胸部CT示肺部病灶無明顯改善。進一步行CT引導下經皮肺穿刺(左下肺結節)，病理報告：見少量支氣管黏膜，慢性炎癥，伴散在嗜酸粒細胞浸潤，部分肺泡壁結構不清，組織變性，炎癥細胞浸潤，另見變性壞死物，未見到肉芽腫性結節形成。特殊染色結果：抗酸染色(－)，六胺銀(－)，PAS(－)，未見明確真菌。為進一步診治，收治我科。此次發病病程中無咯血、盜汗、胸痛、氣促、呼吸困難等不適。既往無特殊。入院查體無陽性體征。輔助檢查：血常規示CRP＜8 mg/L，嗜酸粒細胞計數924.00×106/L，白細胞計數6.8×109/L；總IgE 5 480.00 IU/mL，吸入性過敏原篩選陽性，ECP 148.00μg/L；肝腎功能、腫瘤指標、免疫指標均正常；結核抗體陰性；心電圖、心臟彩色超聲、肺功能均正常。胸部HRCT：雙下肺結節狀異常密度灶，考慮血管源性病變，建議增強掃描；右下肺局部支氣管管腔狹窄，雙下肺纖維灶，兩側胸膜增厚(圖 3a)。電子支氣管鏡檢查：支氣管黏膜炎癥；右下支氣管灌洗液涂片示嗜酸粒細胞30%，組織細胞30%，中性粒細胞20%，淋巴細胞10%，柱狀細胞10%，未見腫瘤細胞。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注2周，后減量至潑尼松每日25 mg口服。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉，體溫恢復正常，嗜酸粒細胞計數110.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常，總IgE下降至4 880.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 3b)。予出院隨訪，病情穩定。
圖3
病例3胸部CT檢查像?a. 治療前；b. 治療后
例4????患者女性，55歲。無特殊職業史。因“反復發作性氣促40余年，再發伴胸悶10 d”于2013年10月收治入院。患者有支氣管哮喘病史40余年，平時不規則使用普米克令舒、萬托林、舒利迭氣霧劑吸入治療。近3年反復因“咳嗽、咳痰、氣促加重”入院，胸部CT示肺內多發斑片影，伴中心性支氣管擴張。考慮為“支氣管哮喘，支氣管擴張，ABPA待排”，予積極抗感染(頭孢吡肟)、平喘(甲強龍)治療后癥狀好轉出院。此次發病仍然以咳嗽、咳痰、氣促為主要癥狀，病程中無明顯咯血、盜汗、胸痛等不適。既往有頭孢呋辛鈉過敏史，有過敏性鼻炎及過敏性哮喘病史。入院查體：兩肺呼吸音粗，散在干啰音。輔助檢查：血常規示嗜酸粒細胞計數1 496.00×106/L，CRP 5 mg/L，白細胞計數10.30×109/L；總IgE＞5 000.00 IU/mL，吸入性過敏原篩選陽性，ECP 170.00μg/L；肝腎功能、腫瘤指標均正常；結核抗體陰性；G試驗陽性；心電圖、心臟彩色超聲均正常。肺功能：肺通氣功能呈重度阻塞性、中度限制性混合型障礙，肺彌散功能中度降低。胸部CT(平掃)：兩肺支氣管擴張伴感染，較2013-08-14進展，ABPA待排除(圖 4a)。電子支氣管鏡檢查：支氣管內膜炎癥。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注2周，后減量至潑尼松每日25 mg口服。患者咳嗽、咳痰、氣促癥狀較前明顯好轉，嗜酸粒細胞計數88.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常，總IgE下降至4 530.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 4b)。予出院隨訪，病情穩定。
圖4
病例4胸部CT檢查像?a. 治療前；b. 治療后
討論
一 臨床特點
ABPA最早于1952年在英國由Histon等[1]提出，又稱過敏性或變態反應性肺曲霉病，該病是由曲霉特異性IgE介導的Ⅰ型超敏反應及特異性IgG介導的Ⅲ型超敏反應，進而導致氣道炎癥及慢性損傷[2]。曲霉是引起ABPA的主要致病菌，其中以煙曲霉最常見，其他真菌如黃曲霉、黑曲霉、白色念珠菌、彎孢霉菌及長蠕孢霉菌等也可引起ABPA。本組患者中有2例患者的支氣管分泌物中找到曲霉，另外2例雖然未找到明確的曲霉，但G試驗和GM試驗的結果均為陽性，高度提示真菌，特別是曲霉感染的可能。
ABPA患者發病年齡分布較廣，臨床上以20~40歲多見，男女發病率無顯著差異，患者多數具有特異性體質，如食物、藥物過敏史，變應性鼻炎，過敏性鼻炎等。常發生于支氣管哮喘和肺囊性纖維化患者。據報道ABPA在哮喘患者中發病率為1%~2%，在激素依賴性哮喘中發病率達7%~14%，在肺囊性纖維化患者中發病率為2%~15%[3]。本組4例患者均為青中年患者，其中3例有明確的支氣管哮喘病史，其中2例患者還有食物、藥物過敏及過敏性鼻炎史。1例患者雖無支氣管哮喘病史，但吸入性過敏原篩選為陽性，也提示其具有特異性體質。故對于具有特異性體質的患者，特別是有支氣管哮喘病史的患者，需警惕ABPA的發生。
ABPA在臨床和實驗室的經典特征主要包括喘息發作，短暫性肺浸潤，快速煙曲霉皮試陽性，總血清IgE水平和曲霉特異的IgE和IgG水平上升，嗜酸粒細胞增加，沉淀素陽性，以及中心性支氣管擴張等。Patterson等[4]根據ABPA癥狀特點將其分成5期，但是該分類主要用于哮喘患者并不適用于肺囊性纖維化患者。(1)?急癥期：患者出現急性喘息和可逆性的氣道阻塞。主要是由于煙曲霉和肺浸潤導致的IgE和IgG水平增高以及嗜酸粒細胞增多。(2)?緩解期：患者IgE水平下降但未到正常值，外周嗜酸粒細胞減少以及胸部X線片可見滲出吸收，IgG抗體水平可能升高。(3)?加重期：多見于ABPA確診患者和具有同一期相似特征的患者。(4)?糖皮質激素依賴期：CT掃描示中心支氣管擴張且患者依賴糖皮質激素。(5)?肺間質纖維化期：具有不可逆性的肺損害和終末期呼吸衰竭。血清IgE和嗜酸粒細胞可高可低。本組4例患者在病程中均有咳嗽、咳痰癥狀，其中2例患者有明顯氣促癥狀，聽診可聞及干啰音或哮鳴音。實驗室檢查示血清總IgE水平和嗜酸粒細胞顯著增加，影像學表現有肺浸潤影和中心性支氣管擴張。其臨床特點、實驗室檢查結果和影像學表現高度提示ABPA可能，且處于急癥期和加重期，為接下來的臨床診療提供了指導方向。臨床上進行反復痰找真菌以及電子支氣管鏡刷檢物真菌培養等檢查，積極尋找微生物學證據，最終確診為ABPA，并給予合理的治療，阻止其進一步發展成為不可逆的肺間質纖維化。
在影像學上，肺部游走性浸潤影和中心性支氣管擴張是ABPA典型的影像學改變。了解其影像學特征，對于早期診斷ABPA、防止漏診誤診意義重大。Patterson等[5]根據患者是否出現支氣管擴張將ABPA分為兩個亞型：即有支氣管擴張的ABPA(ABPA-CB)和無中心性支氣管擴張的ABPA，又稱為ABPA-血清陽性型(ABPA-s)。2003年，Kumar[6]提出另一種分類方法，將其分為輕、中、重度，分別表現為無中心性支氣管擴張的ABPA(ABPA-s)，有支氣管擴張的ABPA(ABPA-CB)，以及有支氣管擴張并同時具備其他影像學特征的ABPA(ABPA-CB-ORF)。該研究指出，對于還處于ABPA-s階段的患者進行早期治療，可以阻止其進一步發展至ABPA-CB和ABPA-CB-ORF階段。結合本研究病例資料并復習相關文獻，總結ABPA影像學特點如下：(1)?中心性支氣管擴張：表現為近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常，多以上葉支氣管受累為多，可能與該處血供差，曲霉更易定植有關。這種特異性的中心性支氣管擴張常對診斷ABPA有較大意義。本組4例患者胸部CT均表現為中心性支氣管擴張，歸屬于有支氣管擴張的ABPA(ABPA-CB)，其中3例患者近年來癥狀反復發作，在院外或之前的就診中多被診斷為支氣管哮喘、支氣管擴張，癥狀控制不明顯，延誤了治療。(2)?支氣管黏液栓：常呈牙膏樣、指套樣改變，且黏液栓密度較高，甚至出現鈣化。黏液栓塞形成在上肺較下肺多發，右肺較左肺多發。上葉支氣管容易形成黏液栓的可能原因包括上葉通氣量較下葉小，上葉支氣管管徑較細，以及右上葉支氣管與心主支氣管呈近90°夾角等。ABPA的變異型放射學表現也可以是僅見孤立存在黏液栓，肺內基本無實質改變。Agarwal[7]發現高密度黏液栓的出現代表有嚴重的免疫性疾病，并認為患者存在反復復發的風險。本組有2例患者在電子支氣管鏡檢查中見到明顯的痰栓阻塞，雖未發現有嚴重的免疫性疾病，其中1例患者(病例2)出現該病的反復復發。因此，在電子支氣管鏡檢查中見到明顯痰栓的患者需警惕該病的存在，應積極送檢痰栓真菌培養等檢查，尋找微生物學診斷依據。(3)?肺實變：表現為亞段分布的片狀致密影，其病理基礎多為肺泡內急性嗜酸粒細胞浸潤，多呈游走性，多以上葉受累較多。本組4例患者胸部CT均表現有肺實變樣改變，但該影像學表現存在于多種肺部疾病中，特異性不強。(4)?樹芽征：為擴張的小葉中心性細支氣管管腔被黏液、膿液等物質填塞，并伴有細支氣管周圍炎癥。多見于含黏液栓的擴張支氣管遠端肺野。本組4例患者中該影像學表現不典型。
綜上所述，臨床表現為咳嗽、咳痰、氣促癥狀，聽診可聞及干啰音或哮鳴音，實驗室檢查示血清總IgE水平和嗜酸粒細胞顯著增加，影像學表現有支氣管黏液栓、肺實變影和中心性支氣管擴張等特點，臨床需高度懷疑ABPA，積極尋找微生物學證據并早期治療，這對于延緩疾病的進展、改善預后有著重要的意義。
二 診斷
ABPA的診斷需結合臨床表現、影像學及血清學試驗。2008年美國感染學會制定的曲霉病診治指南中ABPA的診斷有7條主要標準[8]：①發作性支氣管哮喘；②外周血嗜酸粒細胞增多；③曲霉抗原皮內試驗呈速發陽性反應；④血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；⑤血清總IgE水平升高；⑥肺部浸潤影(游走性或固定滲出)；⑦中心型支氣管擴張。次要診斷標準包括：①多次痰涂片或曲霉培養陽性；②咳褐色痰栓；③血清曲霉特異性IgE抗體增高；④曲霉變應原遲發性皮膚反應陽性。在上述實驗室檢查項目中，以微生物學依據的特異性最高。痰中找到菌絲或孢子不一定能診斷，但反復痰培養陽性有助于診斷。然而，痰培養曲霉陽性率并不高，隨著纖維支氣管鏡檢查的廣泛開展，組織活檢、刷檢、肺泡灌洗等技術的運用，曲霉的檢出率大大提高，進而提高了該病的診斷率。本組僅有2例患者根據電子支氣管鏡下所取痰栓及刷檢培養結果而確診。另外2例雖反復行氣道分泌物培養，但仍未找到明確的微生物學依據，但根據患者的臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查結果，我們仍將其診斷為ABPA。對這2例患者給予糖皮質激素治療后，其臨床癥狀及影像學表現明顯改善，進一步支持了我們的診斷。因此，對于臨床高度懷疑ABPA的患者，在未能尋找到明確微生物學證據的情況下，可以早期行診斷性治療，并密切觀察治療效果，以盡早明確診斷。
三 治療及預后
ABPA的治療原則是早期診斷與治療發作期ABPA，防止支氣管擴張和肺纖維化的發生。治療目的是控制急性發作的癥狀，抑制機體對煙曲霉抗原的變態反應，盡量消除氣道內定植的煙曲霉，防止支氣管及肺組織不可逆的損害。大多數ABPA患者需要全身應用糖皮質激素，可迅速清除嗜酸粒細胞浸潤，降低由真菌引起的炎癥反應，改善相關癥狀，也有報道在治療過程中出現復發狀況[9]。哮喘合并ABPA的具體治療方案需根據疾病的發展階段來制定。(1)?急癥期：患者首次被確診為ABPA并伴有肺部浸潤病灶，一般潑尼松的起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，晨起頓服，2周后改為0.5 mg/kg隔日，治療6~8周。之后，潑尼松可以每2周減少5~10 mg[10]。初始治療后的6~8周需復查血清總IgE水平，如果其在2個月內降低超過35%，那么需考慮誤診的可能[11]。本組4例患者在治療后血清總IgE水平下降均較緩慢。初始治療后的4~8周需復查胸部X線片或胸部CT，以明確肺部浸潤灶已吸收。(2)?緩解期：該期患者胸部X線片必須為正常，并且保持正常6個月。治療重點應在治療伴發哮喘以及監測ABPA的加重。(3)?加重期：血清總IgE水平升高至少100%，以及胸部X線片上出現新的肺部浸潤影[12]。治療方案同急癥期。(4)?糖皮質激素依賴期：該期患者在不導致疾病加重的情況下，無法停用口服激素。這類患者需要每日應用全身糖皮質激素，通常隔日10~40 mg潑尼松。(5)?肺間質纖維化期：該期患者要每日應用全身糖皮質激素[12]。肺囊性纖維化合并ABPA者需要更大劑量和長期療程。肺囊性纖維化基金會的共識報告提出建議起始劑量為2 mg·kg-1·d-1，1周后減量為1 mg·kg-1·d-1，再1周后改為隔日逐漸減量至0.5 mg/kg隔日，維持3個月，在逐漸減量的過程中復查胸部X線片和IgE，一旦發現IgE水平呈2倍以上升高則需要增加潑尼松用量。
糖皮質激素是ABPA的首選治療，是否存在其他的治療方法作為其輔助手段是人們所關注的。兩項前瞻性、隨機、對照試驗評估激素聯合伊曲康唑對哮喘合并ABPA患者的療效，結果顯示抗真菌藥物的使用提高了臨床療效，但并未顯著改善肺功能[13-16]。另外，抗IgE單抗，奧馬珠單抗被證實有效[17-18]。免疫治療的有效性尚不明確。本組4例患者在治療過程中主要采用全身糖皮質激素治療，且激素的起始劑量較指南上的偏高，但臨床療效顯著，并未出現嚴重不良反應。2例微生物學檢查明確曲霉感染的患者在隨訪期聯合使用了抗真菌藥物。4例患者在治療后癥狀均明顯改善，實驗室指標顯著下降，胸部CT示病灶明顯吸收，隨訪過程中未再出現疾病的反復復發。因此，對于臨床考慮ABPA的患者早期全身應用糖皮質激素，對于減少肺損傷以及改善患者的預后作用顯著。是否加用抗真菌藥物，需要將來更多的大規模的臨床隨機對照試驗來驗證。
四 診治反思
本組4例患者病程中均有咳嗽、咳痰癥狀，大部分有支氣管哮喘病史，具有特異性體質，外周血嗜酸粒細胞增多，血清總IgE水平升高，胸部CT可見中心性支氣管擴張，并有肺部游走性浸潤灶。在院外或之前的就診中多診斷為支氣管哮喘、支氣管擴張，并予以對癥治療，但癥狀控制不明顯，延誤治療。病例2患者在第2次發病中電子支氣管鏡刷檢找到曲霉；另有2例患者雖然積極尋找病原菌，但最終未能獲得陽性結果。這提示在高度懷疑ABPA的患者中，要反復行電子支氣管鏡檢查，反復氣道分泌物培養尋找病原菌，以盡早明確診斷。對未獲得明確病原菌的患者，仍要根據其臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查結果，盡早給予診斷，早期使用糖皮質激素治療，以免延誤病情，造成肺組織不可逆的損害。
變應性支氣管肺曲霉病(allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是肺泡、肺間質和支氣管對曲霉抗原(主要是煙曲霉)產生的變態反應性炎癥。臨床主要表現為喘息發作、反復肺浸潤、外周血嗜酸粒細胞增加和金棕色膠凍樣膿痰栓，部分患者可有中心性支氣管擴張樣表現[1-2]。由于其發病率低，臨床易誤診、漏診，延誤診治可導致肺纖維化、肺氣腫以及肺功能明顯減退，因此早期診斷、積極治療對患者的預后及轉歸有重要意義。本文回顧性分析我院2009年至2014年確診的4例ABPA患者的臨床資料并復習相關文獻，旨在提高對該病的認識及診斷水平。
病例資料
例1????患者男性，52歲。因“發熱伴咳嗽、咳痰16 d”于2009年8月收治入院。病程中無咯血、盜汗、胸痛、氣促、呼吸困難等不適。無特殊職業史。既往有青霉素過敏史；海鮮類食物過敏史；有過敏性鼻炎及過敏性哮喘病史，但近年來未發作。有吸煙史10余年，每日10支左右。入院查體無陽性體征。輔助檢查：血常規示C反應蛋白(CRP)12 mg/L，嗜酸粒細胞計數1 210.00×106/L，白細胞計數7.40×109/L；總IgE 4 520.00 IU/mL，吸入性過敏原篩選陽性，嗜酸細胞陽離子蛋白(ECP)＞200.00μg/L，食物過敏原篩查(FX5E)陰性；GM試驗：0.86(陽性)；肝腎功能、腫瘤指標均正常；結核抗體陰性；心電圖、心臟彩色超聲、肺功能均正常。胸部增強CT：右肺上葉團塊，炎性首先考慮，建議抗炎治療后復查以排除腫瘤可能性；兩肺散在炎癥灶，右肺支氣管擴張；多發肝囊腫(圖 1a、圖 1b)。電子支氣管鏡檢查：右側上葉開口黏膜縱形改變，開口狹窄，伴痰栓阻塞(圖 1c)。痰栓培養：曲霉。痰栓涂片：未見菌絲。經皮肺穿刺病理：切片內見部分肺泡結構尚存，肺泡間隔略增寬，其中見較多嗜酸粒細胞浸潤，另有一片纖維組織增生區域，內有彌漫性以嗜酸粒細胞為主的慢性炎細胞浸潤，部分肺泡腔內見炎性滲出和嗜酸粒細胞浸潤，所見考慮嗜酸粒細胞性肺部疾病。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日80 mg靜脈滴注1周，后減量至每日40 mg靜脈滴注×3 d，再減至潑尼松每日25 mg口服×5 d，最后減至潑尼松隔日25 mg口服。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉，體溫恢復正常，嗜酸粒細胞計數210.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常范圍，總IgE下降至3 761.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 1d)。予出院隨訪，繼續口服糖皮質激素并加用伊曲康唑口服液抗真菌治療，病情穩定。
圖1
病例1胸部CT及電子支氣管鏡檢查像?a、b. 治療前胸部CT檢查像；c. 治療前電子支氣管鏡檢查像；d. 治療后胸部CT檢查像
例2????患者男性，61歲。因“反復咳痰、氣促40余年，加重3周伴低熱”于2014年7月收治入院。無特殊職業史。患者40年前曾在外院診斷“支氣管哮喘”，長期使用沙美特羅氟替卡松(1吸，bid)吸入治療，但癥狀時常反復。2013年1月于我院就診，考慮“支氣管哮喘(輕度，未控制)，支氣管擴張，ABPA待排除”，予積極抗感染(頭孢吡肟)、平喘(甲基潑尼松龍)治療后癥狀好轉出院。此次發病以咳嗽、咳痰、低熱為主要癥狀，伴氣促，病程中無明顯咯血、盜汗、胸痛等不適。既往有支氣管哮喘病史；有吸煙史40余年，每日20支左右。入院查體：雙肺滿布哮鳴音。輔助檢查：血常規示CRP 58 mg/L，嗜酸粒細胞計數1 210.00×106/L，白細胞計數12.00×109/L；總IgE 8 590.00 IU/mL；肝腎功能、腫瘤指標、免疫指標、降鈣素原均正常；結核抗體陰性；G試驗、GM試驗均陰性；心電圖、心臟彩色超聲均正常。肺功能：肺通氣功能輕度減退，換氣功能輕度減退。呼出氣一氧化氮(eNO)38 ppb。胸部高分辨率CT(HRCT)：兩肺支氣管擴張伴感染，局部病灶較2014-07-02片好轉；左肺上葉節段性病灶，較2014-07-02片進展(圖 2a)。電子支氣管鏡檢查：左上葉炎癥伴左舌葉支氣管管口膿性分泌物阻塞伴管腔狹窄(圖 2b)；支氣管鏡刷檢培養：煙曲霉陽性(圖 2c)。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注2周，后減量至潑尼松每日40 mg口服。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉，體溫恢復正常，嗜酸粒細胞計數88.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常，總IgE下降至7 240.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 2d)。出院后繼續口服糖皮質激素并加用伊曲康唑口服液抗真菌治療，隨訪病情穩定。
圖2
病例2胸部CT、電子支氣管鏡檢查像及刷檢真菌培養結果?a. 治療前胸部CT檢查像；b. 電子支氣管鏡檢查像；c. 支氣管鏡刷檢真菌培養5 d顯示煙曲霉生長; d. 治療后胸部CT檢查像
例3????患者女性，33歲。因“反復咳嗽、咳痰2年”于2012年11月收治入院。無特殊職業史。患者曾于2010年9月因咳嗽、咳痰至外院就診，查胸部CT示雙下肺炎癥可能大，經積極抗感染治療，復查胸部CT示肺部病灶完全吸收。2012年7月患者再次出現發熱，并伴咳嗽、咳痰加重，于當地醫院就診，查胸部CT示雙下肺支氣管擴張伴感染，同時查血清總IgE＞3 000 IU/mL，真菌G試驗984.6 pg/mL，GM試驗0.058。經積極抗感染治療，體溫下降，但咳嗽癥狀未改善，復查胸部CT示肺部病灶無明顯改善。進一步行CT引導下經皮肺穿刺(左下肺結節)，病理報告：見少量支氣管黏膜，慢性炎癥，伴散在嗜酸粒細胞浸潤，部分肺泡壁結構不清，組織變性，炎癥細胞浸潤，另見變性壞死物，未見到肉芽腫性結節形成。特殊染色結果：抗酸染色(－)，六胺銀(－)，PAS(－)，未見明確真菌。為進一步診治，收治我科。此次發病病程中無咯血、盜汗、胸痛、氣促、呼吸困難等不適。既往無特殊。入院查體無陽性體征。輔助檢查：血常規示CRP＜8 mg/L，嗜酸粒細胞計數924.00×106/L，白細胞計數6.8×109/L；總IgE 5 480.00 IU/mL，吸入性過敏原篩選陽性，ECP 148.00μg/L；肝腎功能、腫瘤指標、免疫指標均正常；結核抗體陰性；心電圖、心臟彩色超聲、肺功能均正常。胸部HRCT：雙下肺結節狀異常密度灶，考慮血管源性病變，建議增強掃描；右下肺局部支氣管管腔狹窄，雙下肺纖維灶，兩側胸膜增厚(圖 3a)。電子支氣管鏡檢查：支氣管黏膜炎癥；右下支氣管灌洗液涂片示嗜酸粒細胞30%，組織細胞30%，中性粒細胞20%，淋巴細胞10%，柱狀細胞10%，未見腫瘤細胞。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注2周，后減量至潑尼松每日25 mg口服。患者咳嗽、咳痰癥狀較前明顯好轉，體溫恢復正常，嗜酸粒細胞計數110.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常，總IgE下降至4 880.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 3b)。予出院隨訪，病情穩定。
圖3
病例3胸部CT檢查像?a. 治療前；b. 治療后
例4????患者女性，55歲。無特殊職業史。因“反復發作性氣促40余年，再發伴胸悶10 d”于2013年10月收治入院。患者有支氣管哮喘病史40余年，平時不規則使用普米克令舒、萬托林、舒利迭氣霧劑吸入治療。近3年反復因“咳嗽、咳痰、氣促加重”入院，胸部CT示肺內多發斑片影，伴中心性支氣管擴張。考慮為“支氣管哮喘，支氣管擴張，ABPA待排”，予積極抗感染(頭孢吡肟)、平喘(甲強龍)治療后癥狀好轉出院。此次發病仍然以咳嗽、咳痰、氣促為主要癥狀，病程中無明顯咯血、盜汗、胸痛等不適。既往有頭孢呋辛鈉過敏史，有過敏性鼻炎及過敏性哮喘病史。入院查體：兩肺呼吸音粗，散在干啰音。輔助檢查：血常規示嗜酸粒細胞計數1 496.00×106/L，CRP 5 mg/L，白細胞計數10.30×109/L；總IgE＞5 000.00 IU/mL，吸入性過敏原篩選陽性，ECP 170.00μg/L；肝腎功能、腫瘤指標均正常；結核抗體陰性；G試驗陽性；心電圖、心臟彩色超聲均正常。肺功能：肺通氣功能呈重度阻塞性、中度限制性混合型障礙，肺彌散功能中度降低。胸部CT(平掃)：兩肺支氣管擴張伴感染，較2013-08-14進展，ABPA待排除(圖 4a)。電子支氣管鏡檢查：支氣管內膜炎癥。臨床診斷為ABPA。予以糖皮質激素甲潑尼龍每日40 mg靜脈滴注2周，后減量至潑尼松每日25 mg口服。患者咳嗽、咳痰、氣促癥狀較前明顯好轉，嗜酸粒細胞計數88.00×106/L，嗜酸粒細胞降至正常，總IgE下降至4 530.00 IU/mL，復查胸部CT示肺部病灶較前吸收(圖 4b)。予出院隨訪，病情穩定。
圖4
病例4胸部CT檢查像?a. 治療前；b. 治療后
討論
一 臨床特點
ABPA最早于1952年在英國由Histon等[1]提出，又稱過敏性或變態反應性肺曲霉病，該病是由曲霉特異性IgE介導的Ⅰ型超敏反應及特異性IgG介導的Ⅲ型超敏反應，進而導致氣道炎癥及慢性損傷[2]。曲霉是引起ABPA的主要致病菌，其中以煙曲霉最常見，其他真菌如黃曲霉、黑曲霉、白色念珠菌、彎孢霉菌及長蠕孢霉菌等也可引起ABPA。本組患者中有2例患者的支氣管分泌物中找到曲霉，另外2例雖然未找到明確的曲霉，但G試驗和GM試驗的結果均為陽性，高度提示真菌，特別是曲霉感染的可能。
ABPA患者發病年齡分布較廣，臨床上以20~40歲多見，男女發病率無顯著差異，患者多數具有特異性體質，如食物、藥物過敏史，變應性鼻炎，過敏性鼻炎等。常發生于支氣管哮喘和肺囊性纖維化患者。據報道ABPA在哮喘患者中發病率為1%~2%，在激素依賴性哮喘中發病率達7%~14%，在肺囊性纖維化患者中發病率為2%~15%[3]。本組4例患者均為青中年患者，其中3例有明確的支氣管哮喘病史，其中2例患者還有食物、藥物過敏及過敏性鼻炎史。1例患者雖無支氣管哮喘病史，但吸入性過敏原篩選為陽性，也提示其具有特異性體質。故對于具有特異性體質的患者，特別是有支氣管哮喘病史的患者，需警惕ABPA的發生。
ABPA在臨床和實驗室的經典特征主要包括喘息發作，短暫性肺浸潤，快速煙曲霉皮試陽性，總血清IgE水平和曲霉特異的IgE和IgG水平上升，嗜酸粒細胞增加，沉淀素陽性，以及中心性支氣管擴張等。Patterson等[4]根據ABPA癥狀特點將其分成5期，但是該分類主要用于哮喘患者并不適用于肺囊性纖維化患者。(1)?急癥期：患者出現急性喘息和可逆性的氣道阻塞。主要是由于煙曲霉和肺浸潤導致的IgE和IgG水平增高以及嗜酸粒細胞增多。(2)?緩解期：患者IgE水平下降但未到正常值，外周嗜酸粒細胞減少以及胸部X線片可見滲出吸收，IgG抗體水平可能升高。(3)?加重期：多見于ABPA確診患者和具有同一期相似特征的患者。(4)?糖皮質激素依賴期：CT掃描示中心支氣管擴張且患者依賴糖皮質激素。(5)?肺間質纖維化期：具有不可逆性的肺損害和終末期呼吸衰竭。血清IgE和嗜酸粒細胞可高可低。本組4例患者在病程中均有咳嗽、咳痰癥狀，其中2例患者有明顯氣促癥狀，聽診可聞及干啰音或哮鳴音。實驗室檢查示血清總IgE水平和嗜酸粒細胞顯著增加，影像學表現有肺浸潤影和中心性支氣管擴張。其臨床特點、實驗室檢查結果和影像學表現高度提示ABPA可能，且處于急癥期和加重期，為接下來的臨床診療提供了指導方向。臨床上進行反復痰找真菌以及電子支氣管鏡刷檢物真菌培養等檢查，積極尋找微生物學證據，最終確診為ABPA，并給予合理的治療，阻止其進一步發展成為不可逆的肺間質纖維化。
在影像學上，肺部游走性浸潤影和中心性支氣管擴張是ABPA典型的影像學改變。了解其影像學特征，對于早期診斷ABPA、防止漏診誤診意義重大。Patterson等[5]根據患者是否出現支氣管擴張將ABPA分為兩個亞型：即有支氣管擴張的ABPA(ABPA-CB)和無中心性支氣管擴張的ABPA，又稱為ABPA-血清陽性型(ABPA-s)。2003年，Kumar[6]提出另一種分類方法，將其分為輕、中、重度，分別表現為無中心性支氣管擴張的ABPA(ABPA-s)，有支氣管擴張的ABPA(ABPA-CB)，以及有支氣管擴張并同時具備其他影像學特征的ABPA(ABPA-CB-ORF)。該研究指出，對于還處于ABPA-s階段的患者進行早期治療，可以阻止其進一步發展至ABPA-CB和ABPA-CB-ORF階段。結合本研究病例資料并復習相關文獻，總結ABPA影像學特點如下：(1)?中心性支氣管擴張：表現為近端支氣管呈柱狀或囊性擴張，遠端支氣管可正常，多以上葉支氣管受累為多，可能與該處血供差，曲霉更易定植有關。這種特異性的中心性支氣管擴張常對診斷ABPA有較大意義。本組4例患者胸部CT均表現為中心性支氣管擴張，歸屬于有支氣管擴張的ABPA(ABPA-CB)，其中3例患者近年來癥狀反復發作，在院外或之前的就診中多被診斷為支氣管哮喘、支氣管擴張，癥狀控制不明顯，延誤了治療。(2)?支氣管黏液栓：常呈牙膏樣、指套樣改變，且黏液栓密度較高，甚至出現鈣化。黏液栓塞形成在上肺較下肺多發，右肺較左肺多發。上葉支氣管容易形成黏液栓的可能原因包括上葉通氣量較下葉小，上葉支氣管管徑較細，以及右上葉支氣管與心主支氣管呈近90°夾角等。ABPA的變異型放射學表現也可以是僅見孤立存在黏液栓，肺內基本無實質改變。Agarwal[7]發現高密度黏液栓的出現代表有嚴重的免疫性疾病，并認為患者存在反復復發的風險。本組有2例患者在電子支氣管鏡檢查中見到明顯的痰栓阻塞，雖未發現有嚴重的免疫性疾病，其中1例患者(病例2)出現該病的反復復發。因此，在電子支氣管鏡檢查中見到明顯痰栓的患者需警惕該病的存在，應積極送檢痰栓真菌培養等檢查，尋找微生物學診斷依據。(3)?肺實變：表現為亞段分布的片狀致密影，其病理基礎多為肺泡內急性嗜酸粒細胞浸潤，多呈游走性，多以上葉受累較多。本組4例患者胸部CT均表現有肺實變樣改變，但該影像學表現存在于多種肺部疾病中，特異性不強。(4)?樹芽征：為擴張的小葉中心性細支氣管管腔被黏液、膿液等物質填塞，并伴有細支氣管周圍炎癥。多見于含黏液栓的擴張支氣管遠端肺野。本組4例患者中該影像學表現不典型。
綜上所述，臨床表現為咳嗽、咳痰、氣促癥狀，聽診可聞及干啰音或哮鳴音，實驗室檢查示血清總IgE水平和嗜酸粒細胞顯著增加，影像學表現有支氣管黏液栓、肺實變影和中心性支氣管擴張等特點，臨床需高度懷疑ABPA，積極尋找微生物學證據并早期治療，這對于延緩疾病的進展、改善預后有著重要的意義。
二 診斷
ABPA的診斷需結合臨床表現、影像學及血清學試驗。2008年美國感染學會制定的曲霉病診治指南中ABPA的診斷有7條主要標準[8]：①發作性支氣管哮喘；②外周血嗜酸粒細胞增多；③曲霉抗原皮內試驗呈速發陽性反應；④血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；⑤血清總IgE水平升高；⑥肺部浸潤影(游走性或固定滲出)；⑦中心型支氣管擴張。次要診斷標準包括：①多次痰涂片或曲霉培養陽性；②咳褐色痰栓；③血清曲霉特異性IgE抗體增高；④曲霉變應原遲發性皮膚反應陽性。在上述實驗室檢查項目中，以微生物學依據的特異性最高。痰中找到菌絲或孢子不一定能診斷，但反復痰培養陽性有助于診斷。然而，痰培養曲霉陽性率并不高，隨著纖維支氣管鏡檢查的廣泛開展，組織活檢、刷檢、肺泡灌洗等技術的運用，曲霉的檢出率大大提高，進而提高了該病的診斷率。本組僅有2例患者根據電子支氣管鏡下所取痰栓及刷檢培養結果而確診。另外2例雖反復行氣道分泌物培養，但仍未找到明確的微生物學依據，但根據患者的臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查結果，我們仍將其診斷為ABPA。對這2例患者給予糖皮質激素治療后，其臨床癥狀及影像學表現明顯改善，進一步支持了我們的診斷。因此，對于臨床高度懷疑ABPA的患者，在未能尋找到明確微生物學證據的情況下，可以早期行診斷性治療，并密切觀察治療效果，以盡早明確診斷。
三 治療及預后
ABPA的治療原則是早期診斷與治療發作期ABPA，防止支氣管擴張和肺纖維化的發生。治療目的是控制急性發作的癥狀，抑制機體對煙曲霉抗原的變態反應，盡量消除氣道內定植的煙曲霉，防止支氣管及肺組織不可逆的損害。大多數ABPA患者需要全身應用糖皮質激素，可迅速清除嗜酸粒細胞浸潤，降低由真菌引起的炎癥反應，改善相關癥狀，也有報道在治療過程中出現復發狀況[9]。哮喘合并ABPA的具體治療方案需根據疾病的發展階段來制定。(1)?急癥期：患者首次被確診為ABPA并伴有肺部浸潤病灶，一般潑尼松的起始劑量為0.5 mg·kg-1·d-1，晨起頓服，2周后改為0.5 mg/kg隔日，治療6~8周。之后，潑尼松可以每2周減少5~10 mg[10]。初始治療后的6~8周需復查血清總IgE水平，如果其在2個月內降低超過35%，那么需考慮誤診的可能[11]。本組4例患者在治療后血清總IgE水平下降均較緩慢。初始治療后的4~8周需復查胸部X線片或胸部CT，以明確肺部浸潤灶已吸收。(2)?緩解期：該期患者胸部X線片必須為正常，并且保持正常6個月。治療重點應在治療伴發哮喘以及監測ABPA的加重。(3)?加重期：血清總IgE水平升高至少100%，以及胸部X線片上出現新的肺部浸潤影[12]。治療方案同急癥期。(4)?糖皮質激素依賴期：該期患者在不導致疾病加重的情況下，無法停用口服激素。這類患者需要每日應用全身糖皮質激素，通常隔日10~40 mg潑尼松。(5)?肺間質纖維化期：該期患者要每日應用全身糖皮質激素[12]。肺囊性纖維化合并ABPA者需要更大劑量和長期療程。肺囊性纖維化基金會的共識報告提出建議起始劑量為2 mg·kg-1·d-1，1周后減量為1 mg·kg-1·d-1，再1周后改為隔日逐漸減量至0.5 mg/kg隔日，維持3個月，在逐漸減量的過程中復查胸部X線片和IgE，一旦發現IgE水平呈2倍以上升高則需要增加潑尼松用量。
糖皮質激素是ABPA的首選治療，是否存在其他的治療方法作為其輔助手段是人們所關注的。兩項前瞻性、隨機、對照試驗評估激素聯合伊曲康唑對哮喘合并ABPA患者的療效，結果顯示抗真菌藥物的使用提高了臨床療效，但并未顯著改善肺功能[13-16]。另外，抗IgE單抗，奧馬珠單抗被證實有效[17-18]。免疫治療的有效性尚不明確。本組4例患者在治療過程中主要采用全身糖皮質激素治療，且激素的起始劑量較指南上的偏高，但臨床療效顯著，并未出現嚴重不良反應。2例微生物學檢查明確曲霉感染的患者在隨訪期聯合使用了抗真菌藥物。4例患者在治療后癥狀均明顯改善，實驗室指標顯著下降，胸部CT示病灶明顯吸收，隨訪過程中未再出現疾病的反復復發。因此，對于臨床考慮ABPA的患者早期全身應用糖皮質激素，對于減少肺損傷以及改善患者的預后作用顯著。是否加用抗真菌藥物，需要將來更多的大規模的臨床隨機對照試驗來驗證。
四 診治反思
本組4例患者病程中均有咳嗽、咳痰癥狀，大部分有支氣管哮喘病史，具有特異性體質，外周血嗜酸粒細胞增多，血清總IgE水平升高，胸部CT可見中心性支氣管擴張，并有肺部游走性浸潤灶。在院外或之前的就診中多診斷為支氣管哮喘、支氣管擴張，并予以對癥治療，但癥狀控制不明顯，延誤治療。病例2患者在第2次發病中電子支氣管鏡刷檢找到曲霉；另有2例患者雖然積極尋找病原菌，但最終未能獲得陽性結果。這提示在高度懷疑ABPA的患者中，要反復行電子支氣管鏡檢查，反復氣道分泌物培養尋找病原菌，以盡早明確診斷。對未獲得明確病原菌的患者，仍要根據其臨床特征、實驗室檢查及影像學檢查結果，盡早給予診斷，早期使用糖皮質激素治療，以免延誤病情，造成肺組織不可逆的損害。
