引用本文： 苗偉偉, 汪鳳鳳, 陳子, 馬元, 謝林艷, 宋麗麗, 陳宇平, 黃茂, 周林福. 奧馬珠單抗治療難治性哮喘療效的Meta分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(5): 449-455. doi: 10.7507/1671-6205.2015111 復制
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞(如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等)、炎性介質和細胞因子網絡所共同參與的慢性氣道炎癥性疾病[1]，以氣道高反應性、可逆性氣流阻塞、黏液腺高分泌和血清IgE升高為主要特征。抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗(omalizumab)是一種重組人源化IgE單克隆抗體，能與血循環中的IgE高度特異性結合，阻斷IgE與效應細胞膜表面受體相互作用，阻止效應細胞脫顆粒，從而影響哮喘炎癥反應的發生和發展。通常，大多數哮喘患者通過階梯治療能夠達到臨床控制的目標，但仍有部分患者經常規治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平，稱為難治性哮喘。難治性哮喘約占哮喘患者的5%，其急診就醫率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15倍和20倍，嚴重增加了哮喘患者的經濟負擔[2]。研究表明，在哮喘常規治療的基礎上加用奧馬珠單抗，可降低哮喘患者急性加重率和急診就診率，減少糖皮質激素用量，改善哮喘患者生活質量，并有效緩解哮喘癥狀。奧馬珠單抗臨床療效好，不良反應小，有望為哮喘尤其是難治性哮喘的治療帶來新的前景，但是目前仍缺乏可靠的循證醫學證據。因此，本文將對奧馬珠單抗治療難治性哮喘患者的療效進行Meta分析，以指導臨床應用。
資料與方法
一 資料
通過對Pubmed、Web of Science、Embase、CNKI、CBM等數據庫檢索，鍵入關鍵詞“anti-IgE”或“anti-immunoglobulin E”或“anti-IgE antibody”或“omalizumab”或“rhuMAb-E25”或“Xolair”和“asthma”，檢索2001至2012年間發表的所有相關主題的隨機對照研究文獻，檢索到國外奧馬珠單抗治療哮喘的有關文獻785篇。文獻篩選流程圖見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
1. 入選標準：納入研究均為隨機對照試驗。研究對象為12~75歲的難治性哮喘患者。試驗組在哮喘常規治療的基礎上加用奧馬珠單抗皮下注射治療，空白對照組僅接受常規哮喘方案治療。合格受試者符合美國胸科學會(ATS)哮喘診斷標準，同時具備以下幾條額外標準：年齡12~75歲，持續變應性哮喘≤1年；過敏原皮膚點刺試驗(SPT)陽性≥1次；30 IU/mL血清總IgE水平≤700 IU/mL；嚴重持續性哮喘需應用大劑量吸入性糖皮質激素(ICS)治療時間≥3個月，治療如二丙酸倍氯米松(BDP)≥500~1 000 g/d或其他等效ICS和長效β2受體激動劑(LABA)[經全球哮喘防治創議(GINA)第4步階梯治療]；40%≤FEV1%pred≤80%；吸入沙丁胺醇30 min內FEV1可逆性≥12%。
2. 排除標準：凡是符合下列任一項者均予以排除：之前曾用奧馬珠單抗治療，或對奧馬珠單抗敏感；1個月內有急性上呼吸道感染；3個月內曾用其他固定免疫方法治療，如甲氨蝶呤、環磷酰胺等；吸煙或有吸煙史≥10包年；定期口服糖皮質激素患者；診斷不明確或無診斷標準。
3. 主要觀察指標：哮喘患者急性發作率、急診就診率、糖皮質激素減少量、哮喘生活質量問卷調查(AQLQ)。AQLQ由32個項目組成，分4個維度：癥狀(12項)、活動受限(11項)、情感功能(5項)及環境刺激(4項)。AQLQ分析用“維度的均分”與“生活質量總分”表示，分值高說明哮喘患者生活質量好。AQLQ≥0.5說明生活質量改善，≥1.0說明生活質量明顯改善，≥1.5說明生活質量顯著改善。
二 方法
1. 文獻檢索選擇方法：初次篩選：通過外文數據庫檢索出的文獻，根據引文信息如題目、摘要，排除不合格文獻。二次篩選：根據上述納入和排除標準，認真閱讀文獻全文，排除不合格文獻。再次篩選：如果文中提供的信息不全面或不確切者，或有疑問、分歧者，通過聯系文章作者，獲得相關信息后進一步評價，確定是否納入文獻。采用改良版Jadad[3]評分標準，對納入文獻進行質量分析，1~3分為低質量文獻(B級文獻)，4~7分為高質量文獻(A級文獻)。
2. 收集到的難治性哮喘患者的臨床特征：根據上述嚴格納入和排除標準，采集納入文獻的基本信息及相關數據，建立Excel表格(包括文獻名稱、作者、發表時間、文獻出處、病例數、療效判定指標、試驗設計方法學、試驗措施等內容)。將療效判定指標相關數據進行統計分析。本研究共納入10項多中心、隨機、對照試驗，共有5 171例合格受試者，其中奧馬珠單抗組2 666例，對照組2 505例，詳見表 1。
表1
10項隨機對照試驗難治性哮喘患者的臨床特征
該10項多中心研究在開始進行之前，均有4~6周的試驗磨合期。在該期參與的合格受試者均改為吸入BDP治療。在維持哮喘患者哮喘癥狀及肺功能可接受的基礎上，維持BDP最低劑量吸入治療水平。在經過磨合期后，將哮喘患者隨機分成奧馬珠單抗組和空白對照組。奧馬珠單抗組在常規治療方案基礎上，根據體重和血清總IgE水平，每2~4周皮下注射奧馬珠單抗1次(每4周≥0.016 mg·kg-1·IgE-1)；對照組僅予常規治療。綜合該10項研究，一般將觀察研究的前16周為糖皮質激素穩定期，隨后的12周在臨床控制水平的基礎上將ICS逐漸減量，為激素減量期。在觀察研究期間，哮喘患者急性發作時可予沙丁胺醇吸入治療緩解癥狀(100 g/噴)。
三 統計學處理
應用循證醫學的核心研究方法Meta分析方法，對試驗結果進行定量綜合分析；采用Review Manage 5.1軟件包進行異質性檢驗。二分類變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)為治療效果分析統計量。首先對納入研究進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。當二分類變量異質性檢驗結果顯示各試驗結果間無統計學異質性時(P＞0.10)，采用固定效應模型進行Meta分析；否則應選擇隨機效應模型進行定量分析。利用軟件生成的森林圖、漏斗圖進行合并統計量的檢驗、敏感性分析和發表偏倚分析。對于計數資料，資料不全或缺失的患者將被視為治療失敗而納入敏感性分析。評價奧馬珠單抗對難治性哮喘患者急性加重率、急診就診率、ICS減少率和哮喘患者生活質量問卷調查的影響。
結果
一 文獻質量評價
最初可檢索到785篇可能符合納入標準的文獻，通過閱讀標題、摘要及全文進行逐層篩選后，最終有10篇隨機對照試驗文獻被納入本研究，共有5 171例合格受試者。檢索到的文獻經由2名評價員獨立篩選、提取資料、評價質量并且交叉核對。經過制定嚴格的納入和排除標準，按改良版Jadad[3]評分標準，納入篇文獻的質量評價結果為A級8篇，B級2篇。結果見表 2。
表2
入院臨床研究中文獻研究質量評價
二 Meta分析結果
1. 減少急性發作率：在激素穩定期，有7篇文獻研究報道了加用奧馬珠單抗組與單純哮喘常規治療組急性加重率，統計分析結果顯示各項研究結果之間有統計學異質性(P=0.01)，因此采用隨機效應模型進行統計學分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=0.55，95%CI(0.43，0.70)，P＜0.000 01，奧馬珠單抗組能顯著降低激素穩定期難治性哮喘患者的急性發作率(圖 2)。其中Soler等[4]和Ayres等[10]研究中兩組急性發作率顯著高于其他研究，可能是由于篩選患者中常規使用ICS劑量大、平素控制不佳或隨訪時間內較長有關。
圖2
激素穩定期奧馬珠單抗組與對照組急性發作率的Meta分析
納入Busse等[5]、Buhl等[7]、Vignola等[11]和Hanania等[13]4項激素穩定期的研究，2 263例難治性哮喘患者隨機對照試驗中，各項研究結果之間無統計學異質性(異質性檢驗χ2=5.01，P=0.17)，因此合并效應量RR采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=0.71，95%CI(0.61，0.82)，P＜0.000 01。這提示在激素減量期，奧馬珠單抗治療組能顯著降低至少惡化發作1次的比例。結果見圖 3。
圖3
激素穩定期奧馬珠單抗組與對照組至少發作1次比例的Meta分析
納入Soler等[4]、Busset等[5]、Holgate等[8]3項激素減量期的研究，奧馬珠單抗治療組668例，對照組649例。各研究結果間無統計學異質性(異質性檢驗χ2=2.80，P=0.25)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=0.53，95%CI(0.48，0.60)，P＜0.000 01。這提示在激素減量期奧馬珠單抗組可顯著降低難治性哮喘患者的急性發作率。結果見圖 4。
圖4
激素減量期奧馬珠單抗組與對照組急性發作率的Meta分析
2. 降低糖皮質激素用量：納入Soler等[4]、Busse等[5]、Bousquet等[6]3項多中心對照試驗，對減少ICS用量(≥50%)占總人數比例進行統計分析。各項研究結果之間有統計學異質性(P=0.02)，故采取隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，奧馬珠單抗組與對照組間差異有統計學意義，RR=1.51，95%CI(1.24，1.84)，P＜0.001，奧馬珠單抗治療組ICS減量(≥50%)人數比例顯著高于對照組。這提示奧馬珠單抗可顯著降低ICS用量。結果見圖 5。
圖5
奧馬珠單抗組與對照組減少糖皮質激素用量(≥50%)比例的Meta分析
3. 不影響急診就診率：Busse等[5]、Humbert等[9]、Ayres等[10]3篇文獻關注了哮喘患者的急診就診率，異質性檢驗(χ2=48.48，P＜0.01)提示兩組不具有同質性，因此采用隨機效應模型。結果顯示，與對照組比較RR為0.63，95%CI(0.28，1.44)，差異無統計學意義(Z=1.10，P=0.27)，不能說明奧馬珠單抗治療組急診就診率低于對照組。結果見圖 6。
圖6
奧馬珠單抗組與對照組急診就診率的Meta分析
4. 改善生活質量：納入3項研究Holgate等[8]、Humbert等[9]、Vignola等[11]共645例患者，對AQLQ評分進行分析，各項研究結果之間無統計學異質性(異質性檢驗χ2=3.52，P=0.17)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=1.25，95%CI(1.13，1.38)，P＜0.000 01。這提示奧馬珠單抗能顯著改善難治性哮喘生活質量。結果見圖 7。
圖7
奧馬珠單抗組與對照組AQLQ評分的Meta分析
5. 漏斗圖分析：奧馬珠單抗組難治性哮喘患者的急性發作率比較的漏斗圖左右較為對稱，呈倒漏斗形(圖 8)。據此推測，存在發表偏倚的可能性很小。
圖8
急性發作率的漏斗圖分析
討論
難治性哮喘目前常規治療效果不佳，緣于其復雜的發病機制仍未明了，主要涉及氣道炎癥持續存在、氣道重塑、糖皮質激素反應性降低等多重因素[14-15]。近年來已有多項臨床研究表明，經常規大劑量CS、LABA及其他藥物治療仍未達到可接受控制水平的重度哮喘患者，若在其他控制性藥物基礎上加用抗IgE治療，可以顯著改善變應性哮喘的控制水平。深入研究IgE在哮喘氣道重塑中的生物學免疫機制，有望為抗IgE抗體治療哮喘尤其是難治性哮喘提供新的理念和愿景。
本Meta分析結果顯示，與對照組比較，在糖皮質激素穩定期和糖皮質激素減量期，奧馬珠單抗均可降低哮喘急性發作率，且在激素減量期奧馬珠單抗治療能顯著降低至少惡化發作1次的比例。同樣，德國一項關于奧馬珠單抗的安全性及有效性的隨訪研究調查顯示，與未經奧馬珠單抗治療的重癥哮喘患者比較，奧馬珠單抗治療明顯降低了哮喘日間癥狀、夜間癥狀、急性加重率、不定期健康保健就診率及住院率[16]。奧馬珠單抗組糖皮質激素減量＞50%的人數均較對照組多，提示奧馬珠單抗有利減少ICS用量。約80%以上患者的AQLQ分析結果顯示奧馬珠單抗組患者生活質量得到改善。
本研究綜合了10項隨機對照試驗，發現輔以奧馬珠單抗治療12~75歲難治性哮喘患者，能夠實現GINA的哮喘管理目標，可減少12~75歲中重度哮喘患者糖皮質激素用量。對于奧馬珠單抗的治療效果與糖皮質激素減量的相關性，如果僅靠一線內科醫師和患者進行評估，其結果難免具有一定的主觀性。兩項有關12~75歲中重度哮喘患者測定血清總IgE水平的隨機對照試驗結果顯示，加用奧馬珠單抗治療28周后，89%~98%的哮喘患者血清IgE水平顯著降低，而對照組降低甚微[4-5]。但是，Hitt[17]觀察結果提示，雖然奧馬珠單抗組哮喘患者晨間呼氣峰流速(PEF)水平顯著提高，但是夜間PEF水平與對照組比較差異無統計學意義。因為對血清總IgE、PEF水平測定的研究報道較少，奧馬珠單抗對肺功能的影響無法有效評估，難免影響療效的評估。
盡管有研究表明對奧馬珠單抗敏感的哮喘患者其嚴重程度與血清總IgE水平相關，但這種說法有局限性[18]。在暴露于蟑螂致敏的哮喘患者中，加用奧馬珠單抗治療可使哮喘患者達到最佳治療效果并獲得最佳效益，這對奧馬珠單抗的治療有一定的指導作用。另外，將奧馬珠單抗發揮最佳臨床治療效果的另一種方法是在哮喘急性加重的季節性高峰期使用，但其治療效果需要在以研究時間短、季節性、急性加重期為特征的調查研究中進一步證實。事實上，已有相關文獻報道奧馬珠單抗發揮其最大療效是在每年一月份，而不是三月份，這為進一步研究奧馬珠單抗治療哮喘尤其是難治性哮喘提供了新的思路。
在本研究中，我們針對12~75歲難治性哮喘患者的大樣本資料進行了統計學分析。其實，奧馬珠單抗治療不僅對12~75歲難治性哮喘患者安全有效，還可以緩解兒童中重度變應性哮喘患者臨床癥狀并減少糖皮質激素用量。已有多項兒童、青少年頑固性哮喘患者研究發現，奧馬珠單抗顯著降低了哮喘急性加重率、哮喘臨床癥狀持續天數以及糖皮質激素用量，盡管患者減少了使用ICS和LABA，但奧馬珠單抗仍可顯著改善哮喘患者癥狀[17, 19]。
奧馬珠單抗臨床常見的不良反應主要有過敏反應，出現注射部位炎癥反應、蕁麻疹、上呼吸道感染、鼻竇炎、咽喉炎及寄生蟲感染等。另外，有關奧馬珠單抗中長期治療中重度哮喘患者的臨床療效和長期安全性評估研究(EXCELS)的中期安全性數據分析顯示，奧馬珠單抗組患者以下疾病的發生率呈不同程度升高，比如缺血性心臟病、心律失常、心肌病、心力衰竭、肺動脈高壓、腦血管疾病、血栓形成和血栓性淺靜脈炎。美國FDA于2014年9月26日稱，奧馬珠單抗與較高的心臟病發作、腦卒中、胸痛及肺部和動脈血栓風險有關，但風險增加的程度尚不明確；另外，該藥物還有一些其他問題[20]。
奧馬珠單抗治療時間長，經濟成本較大。該藥需在治療幾周后才能起效，臨床試驗中需16周才有效，87%的患者在12周起效。因此，應用奧馬珠單抗治療至少需要12周。雖有報道一次癥狀緩解者，但這些報道樣本量較小。治療后IgE高親和力受體的數量增加，在停藥后其數量又下降。顯然，奧馬珠單抗治療要連續進行，以確保療效持久。若停藥治療9個月以上，劑量不僅須從頭開始，而且要隨體重變化隨時調整，這限制了其在臨床上的廣泛應用。
顯然，在哮喘常規治療方案的基礎上，加用奧馬珠單抗治療能顯著降低12~75歲難治性哮喘患者急性發作率，減少糖皮質激素用量，改善哮喘患者生活質量，但對急診就診率降低效果不明顯。本分析中納入的10項研究質量均較高，且漏斗圖顯示左右對稱，不存在發表偏倚。但納入的文獻相對較少，且每項研究治療前后觀察時間長短不一，部分發表的文章尚未能找到全文，無法收集相關原始數據，難免會產生選擇偏倚和發表偏倚，影響該研究的質量評價。
綜上所述，奧馬珠單抗可顯著緩解中重度哮喘患者癥狀，改善患者生活質量，直接或間接地減少患者治療費用。但目前臨床上應用奧馬珠單抗的治療費用相對昂貴。從藥物經濟學角度考慮，奧馬珠單抗主要作為附加方案推薦用于常規治療不佳的難治性哮喘，需要使用高劑量糖皮質激素的重度哮喘，有頻繁發作和惡化風險的中重度變應性哮喘，以及協助ICS減量或撤除激素。
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞(如嗜酸粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞等)、炎性介質和細胞因子網絡所共同參與的慢性氣道炎癥性疾病[1]，以氣道高反應性、可逆性氣流阻塞、黏液腺高分泌和血清IgE升高為主要特征。抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗(omalizumab)是一種重組人源化IgE單克隆抗體，能與血循環中的IgE高度特異性結合，阻斷IgE與效應細胞膜表面受體相互作用，阻止效應細胞脫顆粒，從而影響哮喘炎癥反應的發生和發展。通常，大多數哮喘患者通過階梯治療能夠達到臨床控制的目標，但仍有部分患者經常規治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平，稱為難治性哮喘。難治性哮喘約占哮喘患者的5%，其急診就醫率和住院率分別為輕、中度哮喘患者的15倍和20倍，嚴重增加了哮喘患者的經濟負擔[2]。研究表明，在哮喘常規治療的基礎上加用奧馬珠單抗，可降低哮喘患者急性加重率和急診就診率，減少糖皮質激素用量，改善哮喘患者生活質量，并有效緩解哮喘癥狀。奧馬珠單抗臨床療效好，不良反應小，有望為哮喘尤其是難治性哮喘的治療帶來新的前景，但是目前仍缺乏可靠的循證醫學證據。因此，本文將對奧馬珠單抗治療難治性哮喘患者的療效進行Meta分析，以指導臨床應用。
資料與方法
一 資料
通過對Pubmed、Web of Science、Embase、CNKI、CBM等數據庫檢索，鍵入關鍵詞“anti-IgE”或“anti-immunoglobulin E”或“anti-IgE antibody”或“omalizumab”或“rhuMAb-E25”或“Xolair”和“asthma”，檢索2001至2012年間發表的所有相關主題的隨機對照研究文獻，檢索到國外奧馬珠單抗治療哮喘的有關文獻785篇。文獻篩選流程圖見圖 1。
圖1
文獻篩選流程圖
1. 入選標準：納入研究均為隨機對照試驗。研究對象為12~75歲的難治性哮喘患者。試驗組在哮喘常規治療的基礎上加用奧馬珠單抗皮下注射治療，空白對照組僅接受常規哮喘方案治療。合格受試者符合美國胸科學會(ATS)哮喘診斷標準，同時具備以下幾條額外標準：年齡12~75歲，持續變應性哮喘≤1年；過敏原皮膚點刺試驗(SPT)陽性≥1次；30 IU/mL血清總IgE水平≤700 IU/mL；嚴重持續性哮喘需應用大劑量吸入性糖皮質激素(ICS)治療時間≥3個月，治療如二丙酸倍氯米松(BDP)≥500~1 000 g/d或其他等效ICS和長效β2受體激動劑(LABA)[經全球哮喘防治創議(GINA)第4步階梯治療]；40%≤FEV1%pred≤80%；吸入沙丁胺醇30 min內FEV1可逆性≥12%。
2. 排除標準：凡是符合下列任一項者均予以排除：之前曾用奧馬珠單抗治療，或對奧馬珠單抗敏感；1個月內有急性上呼吸道感染；3個月內曾用其他固定免疫方法治療，如甲氨蝶呤、環磷酰胺等；吸煙或有吸煙史≥10包年；定期口服糖皮質激素患者；診斷不明確或無診斷標準。
3. 主要觀察指標：哮喘患者急性發作率、急診就診率、糖皮質激素減少量、哮喘生活質量問卷調查(AQLQ)。AQLQ由32個項目組成，分4個維度：癥狀(12項)、活動受限(11項)、情感功能(5項)及環境刺激(4項)。AQLQ分析用“維度的均分”與“生活質量總分”表示，分值高說明哮喘患者生活質量好。AQLQ≥0.5說明生活質量改善，≥1.0說明生活質量明顯改善，≥1.5說明生活質量顯著改善。
二 方法
1. 文獻檢索選擇方法：初次篩選：通過外文數據庫檢索出的文獻，根據引文信息如題目、摘要，排除不合格文獻。二次篩選：根據上述納入和排除標準，認真閱讀文獻全文，排除不合格文獻。再次篩選：如果文中提供的信息不全面或不確切者，或有疑問、分歧者，通過聯系文章作者，獲得相關信息后進一步評價，確定是否納入文獻。采用改良版Jadad[3]評分標準，對納入文獻進行質量分析，1~3分為低質量文獻(B級文獻)，4~7分為高質量文獻(A級文獻)。
2. 收集到的難治性哮喘患者的臨床特征：根據上述嚴格納入和排除標準，采集納入文獻的基本信息及相關數據，建立Excel表格(包括文獻名稱、作者、發表時間、文獻出處、病例數、療效判定指標、試驗設計方法學、試驗措施等內容)。將療效判定指標相關數據進行統計分析。本研究共納入10項多中心、隨機、對照試驗，共有5 171例合格受試者，其中奧馬珠單抗組2 666例，對照組2 505例，詳見表 1。
表1
10項隨機對照試驗難治性哮喘患者的臨床特征
該10項多中心研究在開始進行之前，均有4~6周的試驗磨合期。在該期參與的合格受試者均改為吸入BDP治療。在維持哮喘患者哮喘癥狀及肺功能可接受的基礎上，維持BDP最低劑量吸入治療水平。在經過磨合期后，將哮喘患者隨機分成奧馬珠單抗組和空白對照組。奧馬珠單抗組在常規治療方案基礎上，根據體重和血清總IgE水平，每2~4周皮下注射奧馬珠單抗1次(每4周≥0.016 mg·kg-1·IgE-1)；對照組僅予常規治療。綜合該10項研究，一般將觀察研究的前16周為糖皮質激素穩定期，隨后的12周在臨床控制水平的基礎上將ICS逐漸減量，為激素減量期。在觀察研究期間，哮喘患者急性發作時可予沙丁胺醇吸入治療緩解癥狀(100 g/噴)。
三 統計學處理
應用循證醫學的核心研究方法Meta分析方法，對試驗結果進行定量綜合分析；采用Review Manage 5.1軟件包進行異質性檢驗。二分類變量采用相對危險度(RR)及95%可信區間(CI)為治療效果分析統計量。首先對納入研究進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1。當二分類變量異質性檢驗結果顯示各試驗結果間無統計學異質性時(P＞0.10)，采用固定效應模型進行Meta分析；否則應選擇隨機效應模型進行定量分析。利用軟件生成的森林圖、漏斗圖進行合并統計量的檢驗、敏感性分析和發表偏倚分析。對于計數資料，資料不全或缺失的患者將被視為治療失敗而納入敏感性分析。評價奧馬珠單抗對難治性哮喘患者急性加重率、急診就診率、ICS減少率和哮喘患者生活質量問卷調查的影響。
結果
一 文獻質量評價
最初可檢索到785篇可能符合納入標準的文獻，通過閱讀標題、摘要及全文進行逐層篩選后，最終有10篇隨機對照試驗文獻被納入本研究，共有5 171例合格受試者。檢索到的文獻經由2名評價員獨立篩選、提取資料、評價質量并且交叉核對。經過制定嚴格的納入和排除標準，按改良版Jadad[3]評分標準，納入篇文獻的質量評價結果為A級8篇，B級2篇。結果見表 2。
表2
入院臨床研究中文獻研究質量評價
二 Meta分析結果
1. 減少急性發作率：在激素穩定期，有7篇文獻研究報道了加用奧馬珠單抗組與單純哮喘常規治療組急性加重率，統計分析結果顯示各項研究結果之間有統計學異質性(P=0.01)，因此采用隨機效應模型進行統計學分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=0.55，95%CI(0.43，0.70)，P＜0.000 01，奧馬珠單抗組能顯著降低激素穩定期難治性哮喘患者的急性發作率(圖 2)。其中Soler等[4]和Ayres等[10]研究中兩組急性發作率顯著高于其他研究，可能是由于篩選患者中常規使用ICS劑量大、平素控制不佳或隨訪時間內較長有關。
圖2
激素穩定期奧馬珠單抗組與對照組急性發作率的Meta分析
納入Busse等[5]、Buhl等[7]、Vignola等[11]和Hanania等[13]4項激素穩定期的研究，2 263例難治性哮喘患者隨機對照試驗中，各項研究結果之間無統計學異質性(異質性檢驗χ2=5.01，P=0.17)，因此合并效應量RR采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=0.71，95%CI(0.61，0.82)，P＜0.000 01。這提示在激素減量期，奧馬珠單抗治療組能顯著降低至少惡化發作1次的比例。結果見圖 3。
圖3
激素穩定期奧馬珠單抗組與對照組至少發作1次比例的Meta分析
納入Soler等[4]、Busset等[5]、Holgate等[8]3項激素減量期的研究，奧馬珠單抗治療組668例，對照組649例。各研究結果間無統計學異質性(異質性檢驗χ2=2.80，P=0.25)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=0.53，95%CI(0.48，0.60)，P＜0.000 01。這提示在激素減量期奧馬珠單抗組可顯著降低難治性哮喘患者的急性發作率。結果見圖 4。
圖4
激素減量期奧馬珠單抗組與對照組急性發作率的Meta分析
2. 降低糖皮質激素用量：納入Soler等[4]、Busse等[5]、Bousquet等[6]3項多中心對照試驗，對減少ICS用量(≥50%)占總人數比例進行統計分析。各項研究結果之間有統計學異質性(P=0.02)，故采取隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，奧馬珠單抗組與對照組間差異有統計學意義，RR=1.51，95%CI(1.24，1.84)，P＜0.001，奧馬珠單抗治療組ICS減量(≥50%)人數比例顯著高于對照組。這提示奧馬珠單抗可顯著降低ICS用量。結果見圖 5。
圖5
奧馬珠單抗組與對照組減少糖皮質激素用量(≥50%)比例的Meta分析
3. 不影響急診就診率：Busse等[5]、Humbert等[9]、Ayres等[10]3篇文獻關注了哮喘患者的急診就診率，異質性檢驗(χ2=48.48，P＜0.01)提示兩組不具有同質性，因此采用隨機效應模型。結果顯示，與對照組比較RR為0.63，95%CI(0.28，1.44)，差異無統計學意義(Z=1.10，P=0.27)，不能說明奧馬珠單抗治療組急診就診率低于對照組。結果見圖 6。
圖6
奧馬珠單抗組與對照組急診就診率的Meta分析
4. 改善生活質量：納入3項研究Holgate等[8]、Humbert等[9]、Vignola等[11]共645例患者，對AQLQ評分進行分析，各項研究結果之間無統計學異質性(異質性檢驗χ2=3.52，P=0.17)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，兩組差異有統計學意義，RR=1.25，95%CI(1.13，1.38)，P＜0.000 01。這提示奧馬珠單抗能顯著改善難治性哮喘生活質量。結果見圖 7。
圖7
奧馬珠單抗組與對照組AQLQ評分的Meta分析
5. 漏斗圖分析：奧馬珠單抗組難治性哮喘患者的急性發作率比較的漏斗圖左右較為對稱，呈倒漏斗形(圖 8)。據此推測，存在發表偏倚的可能性很小。
圖8
急性發作率的漏斗圖分析
討論
難治性哮喘目前常規治療效果不佳，緣于其復雜的發病機制仍未明了，主要涉及氣道炎癥持續存在、氣道重塑、糖皮質激素反應性降低等多重因素[14-15]。近年來已有多項臨床研究表明，經常規大劑量CS、LABA及其他藥物治療仍未達到可接受控制水平的重度哮喘患者，若在其他控制性藥物基礎上加用抗IgE治療，可以顯著改善變應性哮喘的控制水平。深入研究IgE在哮喘氣道重塑中的生物學免疫機制，有望為抗IgE抗體治療哮喘尤其是難治性哮喘提供新的理念和愿景。
本Meta分析結果顯示，與對照組比較，在糖皮質激素穩定期和糖皮質激素減量期，奧馬珠單抗均可降低哮喘急性發作率，且在激素減量期奧馬珠單抗治療能顯著降低至少惡化發作1次的比例。同樣，德國一項關于奧馬珠單抗的安全性及有效性的隨訪研究調查顯示，與未經奧馬珠單抗治療的重癥哮喘患者比較，奧馬珠單抗治療明顯降低了哮喘日間癥狀、夜間癥狀、急性加重率、不定期健康保健就診率及住院率[16]。奧馬珠單抗組糖皮質激素減量＞50%的人數均較對照組多，提示奧馬珠單抗有利減少ICS用量。約80%以上患者的AQLQ分析結果顯示奧馬珠單抗組患者生活質量得到改善。
本研究綜合了10項隨機對照試驗，發現輔以奧馬珠單抗治療12~75歲難治性哮喘患者，能夠實現GINA的哮喘管理目標，可減少12~75歲中重度哮喘患者糖皮質激素用量。對于奧馬珠單抗的治療效果與糖皮質激素減量的相關性，如果僅靠一線內科醫師和患者進行評估，其結果難免具有一定的主觀性。兩項有關12~75歲中重度哮喘患者測定血清總IgE水平的隨機對照試驗結果顯示，加用奧馬珠單抗治療28周后，89%~98%的哮喘患者血清IgE水平顯著降低，而對照組降低甚微[4-5]。但是，Hitt[17]觀察結果提示，雖然奧馬珠單抗組哮喘患者晨間呼氣峰流速(PEF)水平顯著提高，但是夜間PEF水平與對照組比較差異無統計學意義。因為對血清總IgE、PEF水平測定的研究報道較少，奧馬珠單抗對肺功能的影響無法有效評估，難免影響療效的評估。
盡管有研究表明對奧馬珠單抗敏感的哮喘患者其嚴重程度與血清總IgE水平相關，但這種說法有局限性[18]。在暴露于蟑螂致敏的哮喘患者中，加用奧馬珠單抗治療可使哮喘患者達到最佳治療效果并獲得最佳效益，這對奧馬珠單抗的治療有一定的指導作用。另外，將奧馬珠單抗發揮最佳臨床治療效果的另一種方法是在哮喘急性加重的季節性高峰期使用，但其治療效果需要在以研究時間短、季節性、急性加重期為特征的調查研究中進一步證實。事實上，已有相關文獻報道奧馬珠單抗發揮其最大療效是在每年一月份，而不是三月份，這為進一步研究奧馬珠單抗治療哮喘尤其是難治性哮喘提供了新的思路。
在本研究中，我們針對12~75歲難治性哮喘患者的大樣本資料進行了統計學分析。其實，奧馬珠單抗治療不僅對12~75歲難治性哮喘患者安全有效，還可以緩解兒童中重度變應性哮喘患者臨床癥狀并減少糖皮質激素用量。已有多項兒童、青少年頑固性哮喘患者研究發現，奧馬珠單抗顯著降低了哮喘急性加重率、哮喘臨床癥狀持續天數以及糖皮質激素用量，盡管患者減少了使用ICS和LABA，但奧馬珠單抗仍可顯著改善哮喘患者癥狀[17, 19]。
奧馬珠單抗臨床常見的不良反應主要有過敏反應，出現注射部位炎癥反應、蕁麻疹、上呼吸道感染、鼻竇炎、咽喉炎及寄生蟲感染等。另外，有關奧馬珠單抗中長期治療中重度哮喘患者的臨床療效和長期安全性評估研究(EXCELS)的中期安全性數據分析顯示，奧馬珠單抗組患者以下疾病的發生率呈不同程度升高，比如缺血性心臟病、心律失常、心肌病、心力衰竭、肺動脈高壓、腦血管疾病、血栓形成和血栓性淺靜脈炎。美國FDA于2014年9月26日稱，奧馬珠單抗與較高的心臟病發作、腦卒中、胸痛及肺部和動脈血栓風險有關，但風險增加的程度尚不明確；另外，該藥物還有一些其他問題[20]。
奧馬珠單抗治療時間長，經濟成本較大。該藥需在治療幾周后才能起效，臨床試驗中需16周才有效，87%的患者在12周起效。因此，應用奧馬珠單抗治療至少需要12周。雖有報道一次癥狀緩解者，但這些報道樣本量較小。治療后IgE高親和力受體的數量增加，在停藥后其數量又下降。顯然，奧馬珠單抗治療要連續進行，以確保療效持久。若停藥治療9個月以上，劑量不僅須從頭開始，而且要隨體重變化隨時調整，這限制了其在臨床上的廣泛應用。
顯然，在哮喘常規治療方案的基礎上，加用奧馬珠單抗治療能顯著降低12~75歲難治性哮喘患者急性發作率，減少糖皮質激素用量，改善哮喘患者生活質量，但對急診就診率降低效果不明顯。本分析中納入的10項研究質量均較高，且漏斗圖顯示左右對稱，不存在發表偏倚。但納入的文獻相對較少，且每項研究治療前后觀察時間長短不一，部分發表的文章尚未能找到全文，無法收集相關原始數據，難免會產生選擇偏倚和發表偏倚，影響該研究的質量評價。
綜上所述，奧馬珠單抗可顯著緩解中重度哮喘患者癥狀，改善患者生活質量，直接或間接地減少患者治療費用。但目前臨床上應用奧馬珠單抗的治療費用相對昂貴。從藥物經濟學角度考慮，奧馬珠單抗主要作為附加方案推薦用于常規治療不佳的難治性哮喘，需要使用高劑量糖皮質激素的重度哮喘，有頻繁發作和惡化風險的中重度變應性哮喘，以及協助ICS減量或撤除激素。
