引用本文： 杜威, 時國朝. Th17細胞如何通過腫瘤微環境促進肺癌血管形成？. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(4): 417-420. doi: 10.7507/1671-6205.2015104 復制
免疫系統和腫瘤的相互作用是腫瘤發生發展和清除的重要途徑。一方面，通過免疫監視等生理病理過程，免疫系統可以清除微小腫瘤；另一方面，慢性炎癥也可以通過增加腫瘤血管形成等方式促進腫瘤的生長或遠處轉移[1-2]。肺癌作為一種發病率和死亡率極高的惡性腫瘤[3-4]，免疫系統在其發生發展和清除過程中也有著重要作用，例如T輔助細胞17(T helper cell 17，Th17)細胞作為一種CD4+ T細胞亞型，即通過間接作用促進或者抑制了腫瘤的生長，在腫瘤存活、生長、轉移以及血管形成過程中有著重要意義[5-6]。而在肺癌血管形成過程中，Th17細胞很可能通過其分泌的細胞因子發揮了促血管生成作用，但其中的細胞分子機制仍有待整理和闡明。因此，本文結合既往和最新的研究進展綜述了Th17細胞在肺癌微環境中促進腫瘤血管形成的可能細胞分子機制。
一 Th17細胞及其相關細胞因子
作為CD4+ T細胞中的一員，Th17細胞是一種以主要分泌IL-17發揮其眾多功能為特點的T細胞[7-8]，它的產生與轉化生長因子β(TGF-β)、白細胞介素6(IL-6)、IL-1β、IL-23等密切相關[8-9]。而在腫瘤的發生發展中，它主要通過分泌各種細胞因子起到促進或抑制的作用，而這種作用的不同可能與腫瘤的大小、位置、分期以及其微環境潛在的炎癥狀態有關[1, 8, 10]。
Th17細胞能夠分泌的細胞因子很多，其中最主要的是IL-17，它包含了7種亞型(IL-17A到IL-17F)，但研究最廣泛的為IL-17A，也就是通常所說的IL-17，它和IL-17F一樣都是主要由T細胞尤其是Th17細胞分泌[8, 11]。除了IL-17，Th17細胞還可以分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-2、IFN-γ等細胞因子[9]。但在不同的微環境下，Th17細胞可能有不同的細胞因子模式(即細胞因子分泌在種類和數量上的差異)[12]。而在肺癌微環境中，Th17細胞相對特異性分泌的細胞因子主要有IL-17(包括IL-17A和IL-17F)、IL-22、IL-6、TNF-α等[13-15]。
二 腫瘤血管形成的基本機制
新生血管的形成對腫瘤的生長、存活和轉移有著重要作用，當腫瘤直徑達到2 mm時，其中心區域營養和氧氣的缺乏會誘導血管內皮細胞生長因子(VEGF)等促血管形成因子的表達[5-6, 15-17]，同時營養和氧氣的缺乏還會抑制血管形成抑制因子的表達，從而促使腫瘤血管的形成[18]。
腫瘤血管形成是一個連續而又有一定程序的過程。首先，腫瘤微環境中的細胞外基質在各種細胞及其分泌的細胞因子如基質金屬蛋白酶(MMP)等的作用下被降解；與此同時，以腫瘤細胞為主的腫瘤微環境細胞會分泌大量VEGF形成VEGF濃度梯度；然后內皮細胞(表面表達VEGF受體)會按這種VEGF濃度梯度分布，并分化為三類細胞，分別是控制血管形成方向的端細胞(tip cell)、擁有持續增殖能力的桿細胞(stalk cell)以及塑造血管形態結構的管細胞(tube cell)；這些細胞再通過縫隙連接等方式與周圍細胞結合，獲得周圍細胞對新生血管的支撐作用[19]。而在這樣一個基本過程中，腫瘤微環境中的各種基質細胞、炎性細胞通過直接或間接的方式參與并影響了這一過程。
三 Th17細胞在肺癌血管形成中的作用及機制
盡管關于Th17細胞和肺癌的關系已經有所研究，但這些研究往往有著互相矛盾的結果[20-23]，從一定程度上反映了Th17細胞在肺癌發生發展中發揮的復雜作用。而在肺癌血管形成過程中，由于尚無研究發現Th17細胞可以和其他細胞有直接接觸作用，所以Th17細胞很可能通過其分泌的各種細胞因子發揮了重要作用。因此，此處主要討論Th17細胞分泌的主要細胞因子在肺癌血管形成中的細胞分子機制，從而間接了解Th17細胞在肺癌微環境中參與腫瘤血管形成的機制。
1. IL-17A：作為Th17細胞發揮其生理病理作用最重要的細胞因子，IL-17A(即通常所說的IL-17)主要通過與腫瘤微環境中各種細胞的IL-17A受體結合，促進這些細胞過表達包括VEGF、一氧化氮(NO)等促血管生成因子并作用于內皮細胞[24]，促進內皮細胞的增殖、分化和遷移，從而最終促進腫瘤血管的形成[18, 25]。而在腫瘤微環境中，這樣的細胞主要有肺癌細胞[18, 26]、成纖維細胞[11, 18, 25, 27]、中性粒細胞[28]及內皮細胞等[29]。IL-17A與肺癌細胞上IL-17R結合后主要通過激活JAK、磷酸化STAT3使STAT3激活、STAT3與VEGF基因上啟動子結合的途徑增加VEGF的表達。與此同時，IL-17A還通過IL-17A/IL-17R/NF-κB(或STAT3)途徑增強了IL-6的表達，并參與了JAK/STAT3/VEGF通路的激活[30-31]。另外，IL-17A還與成纖維細胞的IL-17A受體結合，激活NF-κB通路，從而促進IL-8、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等細胞因子的表達。而IL-8是重要的中性粒細胞趨化因子，G-CSF可以促進中性粒細胞的擴增。募集而來的中性粒細胞一方面分泌MMP參與血管形成中基質的降解，另一方面還分泌VEGF與內皮細胞表面的受體結合促進內皮細胞的增殖分化，從而促進新生血管的形成[28, 32]。而當IL-17A與內皮細胞上的受體結合后，可以通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PIK3/PKB)途徑促使內皮細胞過表達VEGF，并通過自分泌作用促進內皮細胞的遷移以及血管結構的形成[29]。
除了經典的VEGF途徑，也有研究發現IL-17A與腫瘤細胞表面IL-17A受體結合后促進腫瘤細胞分泌CXCL1、CXCL5、CXCL8等趨化因子配體，并與內皮細胞表面的CXCR2結合，誘導內皮細胞向腫瘤細胞所在部位遷移，從而參與腫瘤新生血管的形成[33]。當然，由于目前針對IL-17A在肺癌血管形成過程中作用機制的研究仍然較少，而且也有研究發現由Th17細胞分泌的IL-17A可能會提高腫瘤微環境中CXCL10的表達水平，而該分子會促使T細胞與內皮細胞粘附并抑制后者功能，由此產生抗血管新生作用[7]。因此，肺癌血管形成過程中IL-17A的具體作用以及相關的機制仍有待進一步研究和確定。
2. IL-17F：除了IL-17A，IL-17F無疑也是Th17細胞特異性分泌的重要細胞因子。它作為IL-17的亞型，其相應的受體與IL-17A的受體基本相同[11]，因此它可能通過與IL-17A類似的機制促進腫瘤血管的形成[34]。但另一方面，也有研究發現其在腫瘤血管形成中存在不同的作用。Starnes等[35]發現IL-17F與內皮細胞上受體結合后，內皮細胞會增加TGF-β1的表達，而TGF-β1可以通過抑制轉錄因子GATA2與VEGF受體啟動子的結合來抑制VEGF受體的表達，從而抑制腫瘤血管的形成。此外，IL-17F還可能與腫瘤細胞表面受體結合后，通過減少腫瘤細胞VEGF等促血管生成因子的表達來抑制腫瘤血管的形成[36]。而這與前文所述的IL-17A的作用恰好相反，這可能與IL-17A和IL-17F所結合的IL-17受體雖有相同之處但也略有差別有關。就目前所知，IL-17A和IL-17F主要與IL-17RA和IL-17RC結合，但IL-17RA更易與IL-17A結合，而IL-17RC可能更容易與IL-17F結合(在小鼠細胞中，IL-17RC甚至只與IL-17F結合)[11]。因此，IL-17A和IL-17F很可能由于受體結合的不同而導致在某些情況下作用的差異，但這種差異所涉及到的具體分子機制仍有待進一步的研究和闡述。
3. IL-22：作為Th17細胞相對特異性表達的另一種細胞因子，IL-22促進腫瘤血管形成作用的機制是多樣的。首先，在血管形成的基質降解階段，IL-22可以與上皮細胞、成纖維細胞等非免疫細胞上的受體結合，并通過STAT3、NF-κB等轉錄因子途徑增加MMP的表達，從而促進腫瘤微環境中基質的降解。其次，在內皮細胞的增殖分化和遷移階段，IL-22又可以與腫瘤細胞上IL-22受體(已有研究者發現在肺癌細胞上IL-22受體表達上調)結合，主要通過STAT3途徑增加VEGF的表達，從而促進內皮細胞的增殖、分化和遷移。同時，在該過程中IL-22還可以與其他非免疫細胞如成纖維細胞、上皮細胞作用，增加IL-6、IL-8、G-CSF、CXCL1、CXCL2等細胞因子或趨化因子的表達。而這些分子都能夠直接或間接增強VEGF的表達，而VEGF的表達也可以反過來促進IL-22的表達，從而形成強力的正反饋作用，促進腫瘤血管的形成[37]。
當然，與IL-17和IL-17F類似，也有少數研究發現IL-22不能促進腫瘤血管形成，但并無研究發現它存在抑制血管形成的作用[38]。因此，總體而言IL-22在肺癌微環境中通過與腫瘤細胞、成纖維細胞、內皮細胞等非免疫細胞相互作用，在肺癌血管形成中發揮了重要作用，但該過程中更為完備的作用機制仍需進一步的探索。
4. IL-6：IL-6作為主要由T細胞分泌的細胞因子之一，在促進肺癌血管形成中同樣有著復雜而多樣的作用機制。首先，IL-6可以通過與腫瘤細胞上相應受體結合，激活JAK和STAT3，而STAT3可轉移至細胞核內與VEGF的啟動子結合，促進VEGF的表達，從而促進腫瘤血管形成[30]；另一方面，IL-6還可能在激活腫瘤細胞STAT3后，STAT3與另一種轉錄因子特異性蛋白1(SP1)結合并活化該轉錄因子，然后與之共同結合到VEGF的啟動子序列上，從而促進VEGF的表達[39]。其次，IL-6還可以與內皮細胞上的受體作用，一方面通過細胞外調節蛋白激酶1/2(ERK1/2)途徑增加內皮細胞上VEGF受體的表達，另一方面還可能通過與前述腫瘤細胞類似的作用機制增加內皮細胞VEGF的分泌量[40]；它還可以促使內皮細胞或平滑肌細胞增加Jagged-1的表達，而Jagged-1可以與內皮端細胞分泌的Dll-4(具有與桿細胞上Notch-1結合，減少桿細胞分泌VEGF受體，從而抑制桿細胞增殖的作用)競爭性結合桿細胞上的受體Notch-1，增加桿細胞上VEGF受體的表達，促進內皮細胞的增殖[19, 41-42]。除此以外，IL-6在增加VEGF和VEGFR的表達后還可以促進內皮細胞過表達MMP[40]，從而進一步促進血管形成。總之，IL-6在肺癌血管形成的多個階段通過多種細胞和多樣的機制發揮了強有力的促血管生成作用。
5. TNF-α：TNF-α是機體重要的炎癥因子，早期研究一般認為它是一種抗腫瘤因子，但之后發現在長期持續低劑量狀態下其主要表現為促腫瘤進展作用。在肺癌微環境中，持續存在的TNF-α主要通過與微環境中腫瘤細胞、炎癥細胞以及間質細胞表面受體結合來發揮其促血管生成作用。該過程的主要機制是TNF-α與這些細胞TNF-α受體結合后激活下游NF-κB途徑，增加MMP、IL-8、VEGF等促血管形成因子的表達，從而促進微環境中新生血管的形成。此外，通過與腫瘤細胞表面受體作用，TNF-α還可以通過轉錄因子激活蛋白1(AP-1)調節Jagged-1的表達來調節肺癌微環境中內皮細胞的生長[43]。同時也有研究發現TNF-α通過NF-κB途徑可以增加環氧合酶2(COX2)的表達[44]，而COX2的表達增加后細胞分泌的前列腺素E2也會增加，并誘導腫瘤微環境中單核細胞向M2型巨噬細胞轉化，而M2型巨噬細胞可以大量分泌VEGF，發揮重要的促血管形成作用[45]。因此，TNF-α在肺癌微環境新生血管形成過程中通過作用于微環境中各種細胞發揮了重要的促血管生成作用。
綜上所述，在以肺癌細胞為中心的微環境中，Th17細胞通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、TNF-α等細胞因子與肺癌細胞、免疫細胞、間質細胞等微環境細胞相互作用，整體上促進了各種促血管形成因子的分泌，在內皮細胞的增殖、分化和遷移中發揮了重要作用，并最終促進了肺癌新生血管的形成。
四 總結及展望
肺癌發生發展中腫瘤血管形成必不可少，而Th17細胞在這個過程中很可能通過IL-17等細胞因子的分泌作用于腫瘤微環境中各種細胞，主要發揮了促進肺癌血管形成的作用。而在該過程中，NF-κB、JAK/STAT3/VEGF、Jagged-1/Dll-4/Notch-1等分子途徑發揮了核心作用。但是，由于在肺癌微環境中Th17細胞的細胞因子模式仍不甚明了，因此在肺癌微環境Th17細胞中主要通過何種分子和何種機制促進血管的形成，以及這些細胞因子為何會在某些相似通路上表現出不同性質，是否和其他細胞因子一樣有著表觀遺傳學上的調節機制[46]，均有待進一步的探索。而在了解這些機制的前提下，通過激活或者阻滯某些通路，使Th17細胞乃至免疫系統在肺癌血管形成過程中發揮抑制作用，切斷腫瘤細胞的營養來源，改善患者預后，無疑對肺癌的治療有著巨大的意義。
免疫系統和腫瘤的相互作用是腫瘤發生發展和清除的重要途徑。一方面，通過免疫監視等生理病理過程，免疫系統可以清除微小腫瘤；另一方面，慢性炎癥也可以通過增加腫瘤血管形成等方式促進腫瘤的生長或遠處轉移[1-2]。肺癌作為一種發病率和死亡率極高的惡性腫瘤[3-4]，免疫系統在其發生發展和清除過程中也有著重要作用，例如T輔助細胞17(T helper cell 17，Th17)細胞作為一種CD4+ T細胞亞型，即通過間接作用促進或者抑制了腫瘤的生長，在腫瘤存活、生長、轉移以及血管形成過程中有著重要意義[5-6]。而在肺癌血管形成過程中，Th17細胞很可能通過其分泌的細胞因子發揮了促血管生成作用，但其中的細胞分子機制仍有待整理和闡明。因此，本文結合既往和最新的研究進展綜述了Th17細胞在肺癌微環境中促進腫瘤血管形成的可能細胞分子機制。
一 Th17細胞及其相關細胞因子
作為CD4+ T細胞中的一員，Th17細胞是一種以主要分泌IL-17發揮其眾多功能為特點的T細胞[7-8]，它的產生與轉化生長因子β(TGF-β)、白細胞介素6(IL-6)、IL-1β、IL-23等密切相關[8-9]。而在腫瘤的發生發展中，它主要通過分泌各種細胞因子起到促進或抑制的作用，而這種作用的不同可能與腫瘤的大小、位置、分期以及其微環境潛在的炎癥狀態有關[1, 8, 10]。
Th17細胞能夠分泌的細胞因子很多，其中最主要的是IL-17，它包含了7種亞型(IL-17A到IL-17F)，但研究最廣泛的為IL-17A，也就是通常所說的IL-17，它和IL-17F一樣都是主要由T細胞尤其是Th17細胞分泌[8, 11]。除了IL-17，Th17細胞還可以分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)、IL-2、IFN-γ等細胞因子[9]。但在不同的微環境下，Th17細胞可能有不同的細胞因子模式(即細胞因子分泌在種類和數量上的差異)[12]。而在肺癌微環境中，Th17細胞相對特異性分泌的細胞因子主要有IL-17(包括IL-17A和IL-17F)、IL-22、IL-6、TNF-α等[13-15]。
二 腫瘤血管形成的基本機制
新生血管的形成對腫瘤的生長、存活和轉移有著重要作用，當腫瘤直徑達到2 mm時，其中心區域營養和氧氣的缺乏會誘導血管內皮細胞生長因子(VEGF)等促血管形成因子的表達[5-6, 15-17]，同時營養和氧氣的缺乏還會抑制血管形成抑制因子的表達，從而促使腫瘤血管的形成[18]。
腫瘤血管形成是一個連續而又有一定程序的過程。首先，腫瘤微環境中的細胞外基質在各種細胞及其分泌的細胞因子如基質金屬蛋白酶(MMP)等的作用下被降解；與此同時，以腫瘤細胞為主的腫瘤微環境細胞會分泌大量VEGF形成VEGF濃度梯度；然后內皮細胞(表面表達VEGF受體)會按這種VEGF濃度梯度分布，并分化為三類細胞，分別是控制血管形成方向的端細胞(tip cell)、擁有持續增殖能力的桿細胞(stalk cell)以及塑造血管形態結構的管細胞(tube cell)；這些細胞再通過縫隙連接等方式與周圍細胞結合，獲得周圍細胞對新生血管的支撐作用[19]。而在這樣一個基本過程中，腫瘤微環境中的各種基質細胞、炎性細胞通過直接或間接的方式參與并影響了這一過程。
三 Th17細胞在肺癌血管形成中的作用及機制
盡管關于Th17細胞和肺癌的關系已經有所研究，但這些研究往往有著互相矛盾的結果[20-23]，從一定程度上反映了Th17細胞在肺癌發生發展中發揮的復雜作用。而在肺癌血管形成過程中，由于尚無研究發現Th17細胞可以和其他細胞有直接接觸作用，所以Th17細胞很可能通過其分泌的各種細胞因子發揮了重要作用。因此，此處主要討論Th17細胞分泌的主要細胞因子在肺癌血管形成中的細胞分子機制，從而間接了解Th17細胞在肺癌微環境中參與腫瘤血管形成的機制。
1. IL-17A：作為Th17細胞發揮其生理病理作用最重要的細胞因子，IL-17A(即通常所說的IL-17)主要通過與腫瘤微環境中各種細胞的IL-17A受體結合，促進這些細胞過表達包括VEGF、一氧化氮(NO)等促血管生成因子并作用于內皮細胞[24]，促進內皮細胞的增殖、分化和遷移，從而最終促進腫瘤血管的形成[18, 25]。而在腫瘤微環境中，這樣的細胞主要有肺癌細胞[18, 26]、成纖維細胞[11, 18, 25, 27]、中性粒細胞[28]及內皮細胞等[29]。IL-17A與肺癌細胞上IL-17R結合后主要通過激活JAK、磷酸化STAT3使STAT3激活、STAT3與VEGF基因上啟動子結合的途徑增加VEGF的表達。與此同時，IL-17A還通過IL-17A/IL-17R/NF-κB(或STAT3)途徑增強了IL-6的表達，并參與了JAK/STAT3/VEGF通路的激活[30-31]。另外，IL-17A還與成纖維細胞的IL-17A受體結合，激活NF-κB通路，從而促進IL-8、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等細胞因子的表達。而IL-8是重要的中性粒細胞趨化因子，G-CSF可以促進中性粒細胞的擴增。募集而來的中性粒細胞一方面分泌MMP參與血管形成中基質的降解，另一方面還分泌VEGF與內皮細胞表面的受體結合促進內皮細胞的增殖分化，從而促進新生血管的形成[28, 32]。而當IL-17A與內皮細胞上的受體結合后，可以通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PIK3/PKB)途徑促使內皮細胞過表達VEGF，并通過自分泌作用促進內皮細胞的遷移以及血管結構的形成[29]。
除了經典的VEGF途徑，也有研究發現IL-17A與腫瘤細胞表面IL-17A受體結合后促進腫瘤細胞分泌CXCL1、CXCL5、CXCL8等趨化因子配體，并與內皮細胞表面的CXCR2結合，誘導內皮細胞向腫瘤細胞所在部位遷移，從而參與腫瘤新生血管的形成[33]。當然，由于目前針對IL-17A在肺癌血管形成過程中作用機制的研究仍然較少，而且也有研究發現由Th17細胞分泌的IL-17A可能會提高腫瘤微環境中CXCL10的表達水平，而該分子會促使T細胞與內皮細胞粘附并抑制后者功能，由此產生抗血管新生作用[7]。因此，肺癌血管形成過程中IL-17A的具體作用以及相關的機制仍有待進一步研究和確定。
2. IL-17F：除了IL-17A，IL-17F無疑也是Th17細胞特異性分泌的重要細胞因子。它作為IL-17的亞型，其相應的受體與IL-17A的受體基本相同[11]，因此它可能通過與IL-17A類似的機制促進腫瘤血管的形成[34]。但另一方面，也有研究發現其在腫瘤血管形成中存在不同的作用。Starnes等[35]發現IL-17F與內皮細胞上受體結合后，內皮細胞會增加TGF-β1的表達，而TGF-β1可以通過抑制轉錄因子GATA2與VEGF受體啟動子的結合來抑制VEGF受體的表達，從而抑制腫瘤血管的形成。此外，IL-17F還可能與腫瘤細胞表面受體結合后，通過減少腫瘤細胞VEGF等促血管生成因子的表達來抑制腫瘤血管的形成[36]。而這與前文所述的IL-17A的作用恰好相反，這可能與IL-17A和IL-17F所結合的IL-17受體雖有相同之處但也略有差別有關。就目前所知，IL-17A和IL-17F主要與IL-17RA和IL-17RC結合，但IL-17RA更易與IL-17A結合，而IL-17RC可能更容易與IL-17F結合(在小鼠細胞中，IL-17RC甚至只與IL-17F結合)[11]。因此，IL-17A和IL-17F很可能由于受體結合的不同而導致在某些情況下作用的差異，但這種差異所涉及到的具體分子機制仍有待進一步的研究和闡述。
3. IL-22：作為Th17細胞相對特異性表達的另一種細胞因子，IL-22促進腫瘤血管形成作用的機制是多樣的。首先，在血管形成的基質降解階段，IL-22可以與上皮細胞、成纖維細胞等非免疫細胞上的受體結合，并通過STAT3、NF-κB等轉錄因子途徑增加MMP的表達，從而促進腫瘤微環境中基質的降解。其次，在內皮細胞的增殖分化和遷移階段，IL-22又可以與腫瘤細胞上IL-22受體(已有研究者發現在肺癌細胞上IL-22受體表達上調)結合，主要通過STAT3途徑增加VEGF的表達，從而促進內皮細胞的增殖、分化和遷移。同時，在該過程中IL-22還可以與其他非免疫細胞如成纖維細胞、上皮細胞作用，增加IL-6、IL-8、G-CSF、CXCL1、CXCL2等細胞因子或趨化因子的表達。而這些分子都能夠直接或間接增強VEGF的表達，而VEGF的表達也可以反過來促進IL-22的表達，從而形成強力的正反饋作用，促進腫瘤血管的形成[37]。
當然，與IL-17和IL-17F類似，也有少數研究發現IL-22不能促進腫瘤血管形成，但并無研究發現它存在抑制血管形成的作用[38]。因此，總體而言IL-22在肺癌微環境中通過與腫瘤細胞、成纖維細胞、內皮細胞等非免疫細胞相互作用，在肺癌血管形成中發揮了重要作用，但該過程中更為完備的作用機制仍需進一步的探索。
4. IL-6：IL-6作為主要由T細胞分泌的細胞因子之一，在促進肺癌血管形成中同樣有著復雜而多樣的作用機制。首先，IL-6可以通過與腫瘤細胞上相應受體結合，激活JAK和STAT3，而STAT3可轉移至細胞核內與VEGF的啟動子結合，促進VEGF的表達，從而促進腫瘤血管形成[30]；另一方面，IL-6還可能在激活腫瘤細胞STAT3后，STAT3與另一種轉錄因子特異性蛋白1(SP1)結合并活化該轉錄因子，然后與之共同結合到VEGF的啟動子序列上，從而促進VEGF的表達[39]。其次，IL-6還可以與內皮細胞上的受體作用，一方面通過細胞外調節蛋白激酶1/2(ERK1/2)途徑增加內皮細胞上VEGF受體的表達，另一方面還可能通過與前述腫瘤細胞類似的作用機制增加內皮細胞VEGF的分泌量[40]；它還可以促使內皮細胞或平滑肌細胞增加Jagged-1的表達，而Jagged-1可以與內皮端細胞分泌的Dll-4(具有與桿細胞上Notch-1結合，減少桿細胞分泌VEGF受體，從而抑制桿細胞增殖的作用)競爭性結合桿細胞上的受體Notch-1，增加桿細胞上VEGF受體的表達，促進內皮細胞的增殖[19, 41-42]。除此以外，IL-6在增加VEGF和VEGFR的表達后還可以促進內皮細胞過表達MMP[40]，從而進一步促進血管形成。總之，IL-6在肺癌血管形成的多個階段通過多種細胞和多樣的機制發揮了強有力的促血管生成作用。
5. TNF-α：TNF-α是機體重要的炎癥因子，早期研究一般認為它是一種抗腫瘤因子，但之后發現在長期持續低劑量狀態下其主要表現為促腫瘤進展作用。在肺癌微環境中，持續存在的TNF-α主要通過與微環境中腫瘤細胞、炎癥細胞以及間質細胞表面受體結合來發揮其促血管生成作用。該過程的主要機制是TNF-α與這些細胞TNF-α受體結合后激活下游NF-κB途徑，增加MMP、IL-8、VEGF等促血管形成因子的表達，從而促進微環境中新生血管的形成。此外，通過與腫瘤細胞表面受體作用，TNF-α還可以通過轉錄因子激活蛋白1(AP-1)調節Jagged-1的表達來調節肺癌微環境中內皮細胞的生長[43]。同時也有研究發現TNF-α通過NF-κB途徑可以增加環氧合酶2(COX2)的表達[44]，而COX2的表達增加后細胞分泌的前列腺素E2也會增加，并誘導腫瘤微環境中單核細胞向M2型巨噬細胞轉化，而M2型巨噬細胞可以大量分泌VEGF，發揮重要的促血管形成作用[45]。因此，TNF-α在肺癌微環境新生血管形成過程中通過作用于微環境中各種細胞發揮了重要的促血管生成作用。
綜上所述，在以肺癌細胞為中心的微環境中，Th17細胞通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6、TNF-α等細胞因子與肺癌細胞、免疫細胞、間質細胞等微環境細胞相互作用，整體上促進了各種促血管形成因子的分泌，在內皮細胞的增殖、分化和遷移中發揮了重要作用，并最終促進了肺癌新生血管的形成。
四 總結及展望
肺癌發生發展中腫瘤血管形成必不可少，而Th17細胞在這個過程中很可能通過IL-17等細胞因子的分泌作用于腫瘤微環境中各種細胞，主要發揮了促進肺癌血管形成的作用。而在該過程中，NF-κB、JAK/STAT3/VEGF、Jagged-1/Dll-4/Notch-1等分子途徑發揮了核心作用。但是，由于在肺癌微環境中Th17細胞的細胞因子模式仍不甚明了，因此在肺癌微環境Th17細胞中主要通過何種分子和何種機制促進血管的形成，以及這些細胞因子為何會在某些相似通路上表現出不同性質，是否和其他細胞因子一樣有著表觀遺傳學上的調節機制[46]，均有待進一步的探索。而在了解這些機制的前提下，通過激活或者阻滯某些通路，使Th17細胞乃至免疫系統在肺癌血管形成過程中發揮抑制作用，切斷腫瘤細胞的營養來源，改善患者預后，無疑對肺癌的治療有著巨大的意義。