引用本文： 張艷, 李園園, 楊華平, 胡成平, 曹立明, 鄧彭博, 張京慧. 腫瘤化療患者經外周中心靜脈置管相關血栓形成的因素及防治. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(4): 421-424. doi: 10.7507/1671-6205.2015105 復制
中心靜脈導管(central venous catheter，CVC)適用于長期靜脈輸液、腫瘤化療、腸外營養、老年人輸液、止痛等[1]，對當今醫療產生了重大的影響。經外周中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter，PICC)是一種從外周靜脈導入且末端位于中心靜脈的深靜脈置管技術，屬于中心靜脈置管中的一種。相比其他中心靜脈置管，PICC的優勢在于一方面置管不需要經外科程序或進手術室，在床旁即可完成；另一方面因為可輕松置入而且放置時間長，一般不會延誤患者的治療[2-3]。PICC置管在腫瘤化療患者中的應用前景廣闊，避免了化療藥物對外周血管和局部組織的刺激，有效地提高了腫瘤患者化療給藥的安全性。但缺點是PICC的一個常見并發癥為上肢靜脈栓塞(upper extremity venous thrombosis，UEVT)，有研究表明如果未使用合適的預防措施，PICC置管的腫瘤患者UEVT(包括無癥狀)的發生率高達71.9%[4]，該并發癥嚴重影響了腫瘤患者的治療和生活質量，增加了其經濟負擔。
一 惡性腫瘤及化療相關的血栓形成危險因素
1. 惡性腫瘤所致的血液高凝狀態：早在1865年，Trousseau就已經觀察到惡性腫瘤患者血液呈高凝狀態的現象，腫瘤是血栓形成的主要危險因素之一，接受PICC置管的腫瘤患者導管相關性血栓發生率明顯高于非腫瘤患者[5]。惡性腫瘤高凝狀態原因在于體內抗凝和促凝系統之間的平衡被打破，腫瘤細胞可以直接活化促凝血系統，也可以通過細胞相互作用產生促凝因子，包括組織蛋白、癌促凝物質、黏蛋白等；腫瘤細胞也可以直接侵犯血管或通過分泌血管穿透性因子而損傷內皮細胞等。而不同類型的腫瘤高凝狀態的影響也不完全一致[6]，許多外源性的因素都能促進腫瘤患者體內凝血過程。大部分惡性腫瘤常發生于老齡患者，機體老化、血管彈性差、紅細胞老化等均易促進血栓形成[7]。腫瘤患者惡病質及化療后消化道反應重，進食及攝取營養及水分少，血容量不足，血流緩慢，血液黏滯度高易形成血栓[8]。晚期腫瘤患者長期臥床，活動量減少，以及中心靜脈置管后因害怕導管脫落而不敢適當活動肢體等引起血液黏滯度的改變，靜脈血流瘀滯，這也是血栓形成的重要因素[9]。D-二聚體反映體內纖維蛋白溶解程度，大量研究表明D-二聚體＜500μg FEU/L有助于排除肺栓塞，但D-二聚體在妊娠、老齡、腫瘤、吸煙、創傷、術后等眾多情況下均升高，D-二聚體在腫瘤患者中的陰性預測值要明顯大于非腫瘤患者，但陽性預測值大大降低，D-二聚體大于500μg FEU/L對于高血栓風險的患者血栓的預測意義不大。制定新的D-二聚體臨界值對于腫瘤患者預測深靜脈血栓有指導意義[10-12]。
2. 治療藥物的影響：化療藥物如順鉑、環磷酰胺、利來度胺等對血管內皮的損傷可以使癌癥患者更易發生血栓。研究表明正在進行化療藥物治療的腫瘤患者發生PICC相關性血栓的風險更高，接受化療的腫瘤患者置入PICC后血栓的發生率是其他原因的7倍，而這種風險甚至在使用抗凝劑時并未降低，可能與化療藥物毒性大，損傷血管內皮功能，從而影響血流動力學有關[13-14]。腫瘤患者化療后骨髓抑制嚴重，大多時候需要補充促紅細胞生成素(EPO)，而Ahn等[15]的回顧性分析發現EPO治療可能是PICC導管相關性血栓的危險因素之一，其機制可能是紅細胞的快速再生增加了血液黏滯度，從而加重了腫瘤患者的高凝狀態。
二 PICC導管相關性血栓的危險因素
1. 導管的選擇：導管的選擇對導管相關性血栓很重要。有研究發現，PICC相關性血栓的發生率與導管直徑成反比，導管直徑越小，導管相關性血栓的發生率也越高[16]。O′Brien等[17]分析認為，單腔導管比雙腔導管血栓、感染等并發癥的發生率要低，除非在單腔不能滿足需要時才選擇雙腔導管有利于減少早期感染、血栓等并發癥及花費。研究表明未修剪比修剪過的PICC導管尖端更容易誘發血栓形成[18]。Itkin等[4]的隨機對照研究示并未發現倒錐形與非錐形的PICC導管在血栓形成上有顯著性差異。
2. 置管的位置：穿刺點選擇和導管尖端的位置也會影響血栓的形成。Whitman[19]已經證實PICC導管尖端位于上腔靜脈下1/3時，由于此處血流量較大，PICC相關性血栓的發生顯著降低。觀察性研究顯示導管尖端不在上腔靜脈的PICC置管極易發生靜脈血栓[20]。羅奕[21]在比較貴要靜脈與頭靜脈后，提出PICC置管的最佳位置為右側貴要靜脈，后者發生血栓的概率相對較低，符琰等[20]的研究也證實了這一點。但目前ASCO等指南并未就穿刺點做出推薦，但明確指出，除非在緊急情況下，否則不建議選擇下肢股靜脈作為CVC的穿刺點[22]。
3. 置管的方法：PICC導管相關性血栓的發生與穿刺者的經驗、熟練程度、穿刺時間、穿刺失敗次數、導管固定及沖洗方法等密切相關。研究發現，超聲引導結合改良塞丁格技術(BUMST)的PICC置管相比盲穿置管成功率更高，發生機械性靜脈炎及血栓的概率更低，患者的舒適程度更高，PICC的維護費用也有所降低；而反復穿刺失敗會增加對血管內膜的損傷，同時也會增加導管相關性血栓的發生[5]。
三 PICC相關性血栓的預防策略
1. 正確合理的置管評估、專業護理團隊及患者宣教
(1)?置管前需充分評估：首先，對容易發生血栓的腫瘤高危患者應慎重使用PICC，嚴格掌握其適應證及禁忌證。PICC發生深靜脈血栓的風險明顯高于其他中心靜脈置管，尤其是在惡性腫瘤的患者中，而且PICC導致的肺栓塞較其他類型中心靜脈置管更容易發生，所以在選擇給患者置入PICC導管時應該嚴格評估血栓發生的風險并權衡利弊[23]。美國密歇根州的調查顯示，對來自10家醫院的227名住院醫師代表進行調查，144人接受調查，有高達47%的醫師認為他們醫院有10%~25%的PICC置管是不合適的[24]。其次，根據患者的血管條件選擇合適的器材，以右側貴要靜脈為首選，盡可能選用材質柔軟、小型號、單腔導管，根據個體差異選擇合適長度，使導管尖端達到上腔靜脈，盡量避免股靜脈穿刺點。良好的操作者在條件允許情況下，盡可能采用B超引導加采取改良塞丁格技術，增加穿刺成功率，減輕對血管內膜損傷，減少血栓等并發癥。
(2)?專業的護理團隊：張京慧等[25]研究發現標準化的訓練與管理將大大提高一次性穿刺及置管成功率，減少操作時間和疼痛，能夠降低脫管、阻塞、導管相關性血栓等并發癥的發生。Cotogni等[26]對非住院腫瘤患者長達5年的觀察性研究顯示，只要PICC置管得到合理使用和專業維護，可以使PICC導管相關性并發癥降至很低，并可以作為非住院腫瘤患者安全長期留置的靜脈裝置。
(3)?良好的患者教育：密歇根調查中僅有4%的住院醫師認為醫護人員給予了患者防止導管相關性血栓并發癥的知識宣教，甚至有51%醫生“忘記”了他們的患者還有PICC置管這件事[24]。醫護人員應加強腫瘤患者PICC導管相關性血栓的知識宣教，囑患者適當活動置管肢體，尤其是在置管后的1~2周內是血栓發生的高危時間段[9]，更應該適當活動，幫助患者走出置管后因過分緊張不敢活動肢體的誤區，同時避免負重、擠壓及過度運動等，囑患者密切觀察有無發熱、疼痛、置管肢體皮膚顏色改變、腫脹等情況，盡早發現隱匿的血栓形成。
2. 預防性抗凝治療：PICC相關性血栓后果嚴重，給予高危人群預防性抗凝似乎是合理的選擇，但臨床療效報道各異。Paauw等[27]的前瞻性隨機對照試驗觀察用于腸外營養和輸注抗生素治療的患者PICC術后抗凝組比對照組靜脈血栓的發生率顯著降低。但King等[14]研究發現正在接受治療的腫瘤患者發生PICC相關性血栓的風險增高，抗凝治療并未降低這種風險。Wilson等[28]的病例對照研究闡明抗凝治療或抗血小板治療可能對導管相關性血栓的形成有保護作用，但差異未達到統計學意義。Marnejon等[29]研究報道顯示預防劑量的華法林、低分子肝素、肝素以及抗血小板治療均未發現對導管相關性靜脈血栓的產生有保護效應。甚至有研究顯示抗凝治療有可能是PICC導管相關性上肢靜脈血栓的危險因素之一[15]。就PICC導管這一獨立因素而言，2013年的國際臨床實踐指南對腫瘤患者CVC相關性血栓不推薦常規的預防抗凝[30]，且ASCO最新指南就腫瘤患者CVC的使用與維護中也不推薦常規使用華法令或者低分子肝素抗凝[22]，因為二者并未能降低CVC相關性血栓的發生，但建議使用生理鹽水常規沖管預防血栓形成。得出這一結論可能是因為早期的臨床試驗并未完全達到雙盲以及診斷的偏移高估了預防性抗凝的效果；而且隨著導管生物相容性、置入以及維護手段的提高，近年來已經大大降低了CVC血栓的發生，可能需要更多的試驗數據來說明。然而，ASCO最新的《腫瘤病人靜脈血栓的預防和治療指南》指出，大部分成年腫瘤患者在沒有禁忌證的情況下住院期間均常規使用抗凝治療；對于門診腫瘤患者不常規推薦抗凝；對于即將進行腫瘤手術治療、多發性骨髓瘤接受抑制血管生成治療、地塞米松治療的患者應該接受低分子肝素或低劑量華法令抗凝治療；合并高風險的患者應該延長抗凝療程等[31]。所以對于腫瘤PICC置管的患者，在住院治療期間應該進行預防性抗凝，常規預防抗凝方案為皮下注射：①普通肝素5 000UQ8h，②達肝素鈉5 000UQd，③依諾肝素40 mg Qd，④磺達肝葵鈉2.5 mg Qd。而對門診腫瘤患者尚未推薦常規抗凝，合并有眾多血栓高危因素的患者應根據具體情況而定。以上均是考慮到抗凝藥物的有效劑量及不良反應，需在入院期間由醫師密切監測，以免出現嚴重并發癥及不良后果。
四 PICC導管相關性血栓的治療
PICC導管相關性血栓的診斷主要依靠血管彩超來明確診斷，典型的臨床癥狀對診斷有一定的提示意義，一旦診斷明確，應根據血栓形成的時間、血栓阻塞的程度、癥狀嚴重程度等多因素綜合分析，確定治療方案。
1. 溶栓或拔管：急性期的血栓一旦確診，在沒有禁忌證的情況下應立即給予溶栓或抗凝治療，總的宗旨是使血栓盡快消失。ASCO指南指出，血栓導致CVC閉塞后，在無溶栓禁忌的情況下，可靜滴給予2 mg組織纖溶酶原激活劑盡可能使管腔恢復通暢[22]。必須重視雖然CVC相關性血栓引起的肺栓塞發生率明顯低于下肢深靜脈血栓所致的肺栓塞，但PICC導管較其他類型中心靜脈置管不僅更易合并靜脈栓塞，也更容易合并肺栓塞[23]。有研究顯示鏈激酶或尿激酶封閉也可用于血栓堵塞的CVC的再通[32]。但對于某些導管不再需要或者在某些放射性因素所致的血栓對溶栓無效或者有溶栓抗凝禁忌證的患者推薦拔管。由于導管相關性血栓形成的情況及嚴重程度不一，拔管的時間不確定，中心靜脈導管委員會達成共識認為，腫瘤患者發生CVC相關性血栓后不一定都要拔除導管，保管的同時加強系統抗凝治療是可供的選擇之一，但目前缺乏有效的隨機對照試驗支持。急性期的血栓往往易碎，無論是拔管還是溶栓過程中都極易導致栓子脫落并發肺栓塞等嚴重并發癥，需詳細告知患者家屬病情及并發癥的風險，加強醫患溝通，減少因溝通不到位導致的醫療糾紛，拔管過程中要密切觀察是否發生栓子脫落而導致的肺栓塞。
2. 抗凝治療：總的來說，腫瘤患者靜脈血栓形成后，在無抗凝禁忌證情況下一般需要抗凝治療。低分子肝素是癌癥患者抗凝治療較佳的選擇藥物，因其具有更持久的抗凝效應，藥物間相互作用較小，進食對其影響不大，不需要頻繁抽血測定凝血酶原時間、國際標準化比值(INR)等。ASCO指南目前并不推薦使用新型的口服抗凝劑用于腫瘤患者血栓的預防和治療[9, 15, 22-31]。對于有癥狀的CVC相關性血栓，推薦一般3~6個月的低分子肝素或低分子肝素序貫華法令(維持INR 2.0~3.0之間)抗凝治療，但抗凝療程的長短應適當根據患者的實際情況而定。但對于已經拔除導管的腫瘤患者，抗凝的療程可以適當縮短；對于并發肺栓塞的腫瘤患者，抗凝療程則需維持6~12個月，具體情況因人而異。但那些拔除導管后再置管的腫瘤患者在沒有預防性抗凝的情況下容易再次發生血栓。
3. 其他治療：腫瘤患者常常血小板計數偏高，血液呈高凝狀態，是腫瘤患者血栓形成的危險因素，抗血小板聚集治療可以減少腫瘤患者PICC相關性血栓形成的風險[29]，對于導管相關性血栓形成的腫瘤患者，可以考慮適當給予抗血小板聚集治療，口服腸溶阿司匹林或氯吡格雷等，但應注意消化道出血等并發癥。放置靜脈濾器僅適用于有溶栓抗凝禁忌證的血栓患者，或反復發生血栓或充分抗凝同時血栓仍進展者[22]。某些中草藥如三七皂苷具有活血化瘀、抑制血小板聚集等功效，在特殊情況下使用也可以使阻塞血管緩慢再通，安全且沒有出血等并發癥，這對有溶栓抗凝禁忌證且拒絕放置靜脈濾器的血栓患者也是可能的選擇[33]。
五 小結與展望
近年PICC在臨床腫瘤化療的患者中應用越來越普遍，但仍然有很多難題需要我們一起共同努力去解決。目前眾多的國際診治指南均不推薦預防性使用抗凝藥物預防CVC相關的靜脈血栓，但大量的數據表明，PICC相比其他的中心靜脈置管導管相關性血栓的發生概率高出許多。目前臨床上由于條件限制，存在以下問題：對高危人群的評估不夠，對腫瘤患者PICC相關性血栓并發癥的預防和發生尚未足夠重視，大部分腫瘤患者住院期間均未行規范抗凝治療，目前幾乎有關PICC導管相關性血栓形成與抗凝之間關系的研究文獻均為回顧性分析，缺乏對腫瘤化療患者PICC相關性血栓預防抗凝療效的大量前瞻性試驗研究等。對于腫瘤本身而言，不同類型的腫瘤對于血流動力學的影響差異較大，對于血栓形成高風險類型的腫瘤患者或腫瘤合并血栓高危因素的患者PICC術后是否需要抗凝以及抗凝維持時間等還需要進一步的臨床研究。
中心靜脈導管(central venous catheter，CVC)適用于長期靜脈輸液、腫瘤化療、腸外營養、老年人輸液、止痛等[1]，對當今醫療產生了重大的影響。經外周中心靜脈置管(peripherally inserted central catheter，PICC)是一種從外周靜脈導入且末端位于中心靜脈的深靜脈置管技術，屬于中心靜脈置管中的一種。相比其他中心靜脈置管，PICC的優勢在于一方面置管不需要經外科程序或進手術室，在床旁即可完成；另一方面因為可輕松置入而且放置時間長，一般不會延誤患者的治療[2-3]。PICC置管在腫瘤化療患者中的應用前景廣闊，避免了化療藥物對外周血管和局部組織的刺激，有效地提高了腫瘤患者化療給藥的安全性。但缺點是PICC的一個常見并發癥為上肢靜脈栓塞(upper extremity venous thrombosis，UEVT)，有研究表明如果未使用合適的預防措施，PICC置管的腫瘤患者UEVT(包括無癥狀)的發生率高達71.9%[4]，該并發癥嚴重影響了腫瘤患者的治療和生活質量，增加了其經濟負擔。
一 惡性腫瘤及化療相關的血栓形成危險因素
1. 惡性腫瘤所致的血液高凝狀態：早在1865年，Trousseau就已經觀察到惡性腫瘤患者血液呈高凝狀態的現象，腫瘤是血栓形成的主要危險因素之一，接受PICC置管的腫瘤患者導管相關性血栓發生率明顯高于非腫瘤患者[5]。惡性腫瘤高凝狀態原因在于體內抗凝和促凝系統之間的平衡被打破，腫瘤細胞可以直接活化促凝血系統，也可以通過細胞相互作用產生促凝因子，包括組織蛋白、癌促凝物質、黏蛋白等；腫瘤細胞也可以直接侵犯血管或通過分泌血管穿透性因子而損傷內皮細胞等。而不同類型的腫瘤高凝狀態的影響也不完全一致[6]，許多外源性的因素都能促進腫瘤患者體內凝血過程。大部分惡性腫瘤常發生于老齡患者，機體老化、血管彈性差、紅細胞老化等均易促進血栓形成[7]。腫瘤患者惡病質及化療后消化道反應重，進食及攝取營養及水分少，血容量不足，血流緩慢，血液黏滯度高易形成血栓[8]。晚期腫瘤患者長期臥床，活動量減少，以及中心靜脈置管后因害怕導管脫落而不敢適當活動肢體等引起血液黏滯度的改變，靜脈血流瘀滯，這也是血栓形成的重要因素[9]。D-二聚體反映體內纖維蛋白溶解程度，大量研究表明D-二聚體＜500μg FEU/L有助于排除肺栓塞，但D-二聚體在妊娠、老齡、腫瘤、吸煙、創傷、術后等眾多情況下均升高，D-二聚體在腫瘤患者中的陰性預測值要明顯大于非腫瘤患者，但陽性預測值大大降低，D-二聚體大于500μg FEU/L對于高血栓風險的患者血栓的預測意義不大。制定新的D-二聚體臨界值對于腫瘤患者預測深靜脈血栓有指導意義[10-12]。
2. 治療藥物的影響：化療藥物如順鉑、環磷酰胺、利來度胺等對血管內皮的損傷可以使癌癥患者更易發生血栓。研究表明正在進行化療藥物治療的腫瘤患者發生PICC相關性血栓的風險更高，接受化療的腫瘤患者置入PICC后血栓的發生率是其他原因的7倍，而這種風險甚至在使用抗凝劑時并未降低，可能與化療藥物毒性大，損傷血管內皮功能，從而影響血流動力學有關[13-14]。腫瘤患者化療后骨髓抑制嚴重，大多時候需要補充促紅細胞生成素(EPO)，而Ahn等[15]的回顧性分析發現EPO治療可能是PICC導管相關性血栓的危險因素之一，其機制可能是紅細胞的快速再生增加了血液黏滯度，從而加重了腫瘤患者的高凝狀態。
二 PICC導管相關性血栓的危險因素
1. 導管的選擇：導管的選擇對導管相關性血栓很重要。有研究發現，PICC相關性血栓的發生率與導管直徑成反比，導管直徑越小，導管相關性血栓的發生率也越高[16]。O′Brien等[17]分析認為，單腔導管比雙腔導管血栓、感染等并發癥的發生率要低，除非在單腔不能滿足需要時才選擇雙腔導管有利于減少早期感染、血栓等并發癥及花費。研究表明未修剪比修剪過的PICC導管尖端更容易誘發血栓形成[18]。Itkin等[4]的隨機對照研究示并未發現倒錐形與非錐形的PICC導管在血栓形成上有顯著性差異。
2. 置管的位置：穿刺點選擇和導管尖端的位置也會影響血栓的形成。Whitman[19]已經證實PICC導管尖端位于上腔靜脈下1/3時，由于此處血流量較大，PICC相關性血栓的發生顯著降低。觀察性研究顯示導管尖端不在上腔靜脈的PICC置管極易發生靜脈血栓[20]。羅奕[21]在比較貴要靜脈與頭靜脈后，提出PICC置管的最佳位置為右側貴要靜脈，后者發生血栓的概率相對較低，符琰等[20]的研究也證實了這一點。但目前ASCO等指南并未就穿刺點做出推薦，但明確指出，除非在緊急情況下，否則不建議選擇下肢股靜脈作為CVC的穿刺點[22]。
3. 置管的方法：PICC導管相關性血栓的發生與穿刺者的經驗、熟練程度、穿刺時間、穿刺失敗次數、導管固定及沖洗方法等密切相關。研究發現，超聲引導結合改良塞丁格技術(BUMST)的PICC置管相比盲穿置管成功率更高，發生機械性靜脈炎及血栓的概率更低，患者的舒適程度更高，PICC的維護費用也有所降低；而反復穿刺失敗會增加對血管內膜的損傷，同時也會增加導管相關性血栓的發生[5]。
三 PICC相關性血栓的預防策略
1. 正確合理的置管評估、專業護理團隊及患者宣教
(1)?置管前需充分評估：首先，對容易發生血栓的腫瘤高危患者應慎重使用PICC，嚴格掌握其適應證及禁忌證。PICC發生深靜脈血栓的風險明顯高于其他中心靜脈置管，尤其是在惡性腫瘤的患者中，而且PICC導致的肺栓塞較其他類型中心靜脈置管更容易發生，所以在選擇給患者置入PICC導管時應該嚴格評估血栓發生的風險并權衡利弊[23]。美國密歇根州的調查顯示，對來自10家醫院的227名住院醫師代表進行調查，144人接受調查，有高達47%的醫師認為他們醫院有10%~25%的PICC置管是不合適的[24]。其次，根據患者的血管條件選擇合適的器材，以右側貴要靜脈為首選，盡可能選用材質柔軟、小型號、單腔導管，根據個體差異選擇合適長度，使導管尖端達到上腔靜脈，盡量避免股靜脈穿刺點。良好的操作者在條件允許情況下，盡可能采用B超引導加采取改良塞丁格技術，增加穿刺成功率，減輕對血管內膜損傷，減少血栓等并發癥。
(2)?專業的護理團隊：張京慧等[25]研究發現標準化的訓練與管理將大大提高一次性穿刺及置管成功率，減少操作時間和疼痛，能夠降低脫管、阻塞、導管相關性血栓等并發癥的發生。Cotogni等[26]對非住院腫瘤患者長達5年的觀察性研究顯示，只要PICC置管得到合理使用和專業維護，可以使PICC導管相關性并發癥降至很低，并可以作為非住院腫瘤患者安全長期留置的靜脈裝置。
(3)?良好的患者教育：密歇根調查中僅有4%的住院醫師認為醫護人員給予了患者防止導管相關性血栓并發癥的知識宣教，甚至有51%醫生“忘記”了他們的患者還有PICC置管這件事[24]。醫護人員應加強腫瘤患者PICC導管相關性血栓的知識宣教，囑患者適當活動置管肢體，尤其是在置管后的1~2周內是血栓發生的高危時間段[9]，更應該適當活動，幫助患者走出置管后因過分緊張不敢活動肢體的誤區，同時避免負重、擠壓及過度運動等，囑患者密切觀察有無發熱、疼痛、置管肢體皮膚顏色改變、腫脹等情況，盡早發現隱匿的血栓形成。
2. 預防性抗凝治療：PICC相關性血栓后果嚴重，給予高危人群預防性抗凝似乎是合理的選擇，但臨床療效報道各異。Paauw等[27]的前瞻性隨機對照試驗觀察用于腸外營養和輸注抗生素治療的患者PICC術后抗凝組比對照組靜脈血栓的發生率顯著降低。但King等[14]研究發現正在接受治療的腫瘤患者發生PICC相關性血栓的風險增高，抗凝治療并未降低這種風險。Wilson等[28]的病例對照研究闡明抗凝治療或抗血小板治療可能對導管相關性血栓的形成有保護作用，但差異未達到統計學意義。Marnejon等[29]研究報道顯示預防劑量的華法林、低分子肝素、肝素以及抗血小板治療均未發現對導管相關性靜脈血栓的產生有保護效應。甚至有研究顯示抗凝治療有可能是PICC導管相關性上肢靜脈血栓的危險因素之一[15]。就PICC導管這一獨立因素而言，2013年的國際臨床實踐指南對腫瘤患者CVC相關性血栓不推薦常規的預防抗凝[30]，且ASCO最新指南就腫瘤患者CVC的使用與維護中也不推薦常規使用華法令或者低分子肝素抗凝[22]，因為二者并未能降低CVC相關性血栓的發生，但建議使用生理鹽水常規沖管預防血栓形成。得出這一結論可能是因為早期的臨床試驗并未完全達到雙盲以及診斷的偏移高估了預防性抗凝的效果；而且隨著導管生物相容性、置入以及維護手段的提高，近年來已經大大降低了CVC血栓的發生，可能需要更多的試驗數據來說明。然而，ASCO最新的《腫瘤病人靜脈血栓的預防和治療指南》指出，大部分成年腫瘤患者在沒有禁忌證的情況下住院期間均常規使用抗凝治療；對于門診腫瘤患者不常規推薦抗凝；對于即將進行腫瘤手術治療、多發性骨髓瘤接受抑制血管生成治療、地塞米松治療的患者應該接受低分子肝素或低劑量華法令抗凝治療；合并高風險的患者應該延長抗凝療程等[31]。所以對于腫瘤PICC置管的患者，在住院治療期間應該進行預防性抗凝，常規預防抗凝方案為皮下注射：①普通肝素5 000UQ8h，②達肝素鈉5 000UQd，③依諾肝素40 mg Qd，④磺達肝葵鈉2.5 mg Qd。而對門診腫瘤患者尚未推薦常規抗凝，合并有眾多血栓高危因素的患者應根據具體情況而定。以上均是考慮到抗凝藥物的有效劑量及不良反應，需在入院期間由醫師密切監測，以免出現嚴重并發癥及不良后果。
四 PICC導管相關性血栓的治療
PICC導管相關性血栓的診斷主要依靠血管彩超來明確診斷，典型的臨床癥狀對診斷有一定的提示意義，一旦診斷明確，應根據血栓形成的時間、血栓阻塞的程度、癥狀嚴重程度等多因素綜合分析，確定治療方案。
1. 溶栓或拔管：急性期的血栓一旦確診，在沒有禁忌證的情況下應立即給予溶栓或抗凝治療，總的宗旨是使血栓盡快消失。ASCO指南指出，血栓導致CVC閉塞后，在無溶栓禁忌的情況下，可靜滴給予2 mg組織纖溶酶原激活劑盡可能使管腔恢復通暢[22]。必須重視雖然CVC相關性血栓引起的肺栓塞發生率明顯低于下肢深靜脈血栓所致的肺栓塞，但PICC導管較其他類型中心靜脈置管不僅更易合并靜脈栓塞，也更容易合并肺栓塞[23]。有研究顯示鏈激酶或尿激酶封閉也可用于血栓堵塞的CVC的再通[32]。但對于某些導管不再需要或者在某些放射性因素所致的血栓對溶栓無效或者有溶栓抗凝禁忌證的患者推薦拔管。由于導管相關性血栓形成的情況及嚴重程度不一，拔管的時間不確定，中心靜脈導管委員會達成共識認為，腫瘤患者發生CVC相關性血栓后不一定都要拔除導管，保管的同時加強系統抗凝治療是可供的選擇之一，但目前缺乏有效的隨機對照試驗支持。急性期的血栓往往易碎，無論是拔管還是溶栓過程中都極易導致栓子脫落并發肺栓塞等嚴重并發癥，需詳細告知患者家屬病情及并發癥的風險，加強醫患溝通，減少因溝通不到位導致的醫療糾紛，拔管過程中要密切觀察是否發生栓子脫落而導致的肺栓塞。
2. 抗凝治療：總的來說，腫瘤患者靜脈血栓形成后，在無抗凝禁忌證情況下一般需要抗凝治療。低分子肝素是癌癥患者抗凝治療較佳的選擇藥物，因其具有更持久的抗凝效應，藥物間相互作用較小，進食對其影響不大，不需要頻繁抽血測定凝血酶原時間、國際標準化比值(INR)等。ASCO指南目前并不推薦使用新型的口服抗凝劑用于腫瘤患者血栓的預防和治療[9, 15, 22-31]。對于有癥狀的CVC相關性血栓，推薦一般3~6個月的低分子肝素或低分子肝素序貫華法令(維持INR 2.0~3.0之間)抗凝治療，但抗凝療程的長短應適當根據患者的實際情況而定。但對于已經拔除導管的腫瘤患者，抗凝的療程可以適當縮短；對于并發肺栓塞的腫瘤患者，抗凝療程則需維持6~12個月，具體情況因人而異。但那些拔除導管后再置管的腫瘤患者在沒有預防性抗凝的情況下容易再次發生血栓。
3. 其他治療：腫瘤患者常常血小板計數偏高，血液呈高凝狀態，是腫瘤患者血栓形成的危險因素，抗血小板聚集治療可以減少腫瘤患者PICC相關性血栓形成的風險[29]，對于導管相關性血栓形成的腫瘤患者，可以考慮適當給予抗血小板聚集治療，口服腸溶阿司匹林或氯吡格雷等，但應注意消化道出血等并發癥。放置靜脈濾器僅適用于有溶栓抗凝禁忌證的血栓患者，或反復發生血栓或充分抗凝同時血栓仍進展者[22]。某些中草藥如三七皂苷具有活血化瘀、抑制血小板聚集等功效，在特殊情況下使用也可以使阻塞血管緩慢再通，安全且沒有出血等并發癥，這對有溶栓抗凝禁忌證且拒絕放置靜脈濾器的血栓患者也是可能的選擇[33]。
五 小結與展望
近年PICC在臨床腫瘤化療的患者中應用越來越普遍，但仍然有很多難題需要我們一起共同努力去解決。目前眾多的國際診治指南均不推薦預防性使用抗凝藥物預防CVC相關的靜脈血栓，但大量的數據表明，PICC相比其他的中心靜脈置管導管相關性血栓的發生概率高出許多。目前臨床上由于條件限制，存在以下問題：對高危人群的評估不夠，對腫瘤患者PICC相關性血栓并發癥的預防和發生尚未足夠重視，大部分腫瘤患者住院期間均未行規范抗凝治療，目前幾乎有關PICC導管相關性血栓形成與抗凝之間關系的研究文獻均為回顧性分析，缺乏對腫瘤化療患者PICC相關性血栓預防抗凝療效的大量前瞻性試驗研究等。對于腫瘤本身而言，不同類型的腫瘤對于血流動力學的影響差異較大，對于血栓形成高風險類型的腫瘤患者或腫瘤合并血栓高危因素的患者PICC術后是否需要抗凝以及抗凝維持時間等還需要進一步的臨床研究。