引用本文： 譚春婷, 王浩彥. 組蛋白去乙酰化酶2與慢性阻塞性肺疾病. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(4): 410-413. doi: 10.7507/1671-6205.2015102 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)目前居全球死亡原因的第4位，慢阻肺的發病機制與呼吸道及肺部對香煙煙霧、生物燃料等慢性刺激物的炎癥反應有關[1]。慢阻肺的氣道和肺部炎癥持續存在，這與多種炎性基因的過度表達有關[2]。炎性基因的表達由DNA周圍核心組蛋白的乙酰化和去乙酰化所調節，目前研究表明組蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2，HDAC2)的降低參與了慢阻肺的發病過程，并且與糖皮質激素抵抗有關[3-6]。
一 組蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)
核小體是染色體的基本結構單位，由DNA與核心組蛋白構成。核心組蛋白由H2A、H2B、H3、H4各2個分子及H1組成。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡，由HAT和HDAC調控[7]。每個核心組蛋白都有1個富含賴氨酸的殘基，HAT的作用就是使組蛋白賴氨酸殘基乙酰化，使組蛋白與染色質結合疏松，促進DNA解聚，使多聚RNA酶Ⅱ和轉錄復合物結合到DNA上，啟動轉錄，導致炎性蛋白表達。而HDAC的作用與之相反，HDAC可使組蛋白分子末端第5個賴氨酸殘基去乙酰化，促進DNA緊密結合，阻斷轉錄復合物與特定序列的結合，抑制轉錄[8]。因此，HAT和HDAC對炎性基因的轉錄和沉默起關鍵調節作用，HDAC降低將導致炎性基因表達。
二 HDAC2與慢阻肺
目前，真核生物的HDAC分為4類：Ⅰ類包括HDAC1、2、3、8，存在于細胞核內。Ⅱ類包括4、5、6、7、9、10，主要位于細胞質，但可以在細胞核和細胞質之間穿梭。Ⅲ類即沉默信息調節因子1~7(silent information regulator，Sir1-7)，它不能被Ⅰ、Ⅱ類HDAC的抑制劑所抑制。Ⅳ類HDAC主要是HDAC11[7]。HDAC2屬于Ⅰ類HDAC，HDAC2參與調節多種細胞活動，如細胞周期、細胞增殖、分化，炎癥、糖皮質激素受體功能等[9]。目前研究表明，慢阻肺患者HDAC2的表達和活性均降低，且與糖皮質激素抵抗有關[2-6]。
慢阻肺肺部炎癥可導致間質纖維化、不可逆的氣道狹窄、肺實質破壞和/或肺氣腫，這種病理生理改變導致慢阻肺患者臨床上出現呼吸困難、活動受限的癥狀。慢阻肺的肺部炎癥與多種炎性基因表達增加有關。慢阻肺炎癥是以巨噬細胞、中性粒細胞、CD8+T淋巴細胞增加為特點。這種表現在健康吸煙者也會出現，但慢阻肺患者改變更明顯，提示慢阻肺患者可能具有某種炎癥放大機制[10]。
HDAC表達在慢阻肺患者中選擇性降低，其中HDAC2降低最明顯，其次是HDAC3和HDAC5[2]。研究表明，慢阻肺患者肺組織、支氣管鏡活檢標本、慢阻肺患者外周血單核細胞、肺泡巨噬細胞中腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素8(IL-8)釋放增多，HDAC2表達和活性下降，組蛋白乙酰化增加，而HAT表達和活性沒有變化[11]。這與哮喘患者不同，大多數哮喘患者的炎性基因表達與HAT活性增加相關，但部分難治性哮喘患者也存在HDAC2的表達和活性下降[8]。IL-8的表達可由核轉錄因子NF-κB介導，并與組蛋白乙酰化程度有關。慢阻肺患者HDAC2表達和活性下降，組蛋白乙酰化的水平升高，導致NF-κB的表達增加，TNF-α和IL-8的釋放增多[12]。而且HDAC2的活性和表達的下降水平與TNF-α、IL-8濃度呈負相關[13]。這種現象在健康吸煙者中也存在，與非吸煙者比較，健康吸煙者肺泡巨噬細胞的HDAC2表達和活性也降低，炎性基因表達增加，TNF-α和IL-8的釋放增加。而慢阻肺患者HDAC2表達和活性比健康吸煙者降低更明顯[14]。動物實驗也表明了這點，Marwick等[15]的研究表明煙霧暴露后的大鼠HDAC2活性降低，并發現NF-κB介導了炎性基因的表達。不僅如此，臨床研究也表明HDAC2的活性和表達的下降水平也與慢阻肺的分級相關[2-3, 10]。慢阻肺的分級越高，HDAC2的表達和活性越低，在GOLD 4級的慢阻肺患者中，HDAC2的表達不足正常人的5%[12]。
三 HDAC2與糖皮質激素抵抗
糖皮質激素對許多免疫性疾病和炎性疾病有效，但對慢阻肺患者效果欠佳，臨床上長期應用糖皮質激素并不能減緩慢阻肺氣道受限的進展[16-17]，不能降低慢阻肺的死亡率[18-19]。全身應用高劑量的糖皮質激素對哮喘患者效果明顯，但對慢阻肺患者效果欠佳。實驗中較高劑量的糖皮質激素也難以抑制慢阻肺患者肺泡巨噬細胞釋放IL-8和基質金屬蛋白酶9[20]。這些都顯示了慢阻肺對糖皮質激素的抵抗。目前研究表明HDAC2的表達和活性降低參與了糖皮質激素的抵抗。通過載有HDAC2的質粒轉染肺泡巨噬細胞而恢復HDAC2水平可以逆轉糖皮質激素的抵抗。這也表明了慢阻肺患者糖皮質激素反應下降與HDAC2表達下降有關[13]。
1.?糖皮質激素的作用機制：HAT是調節雄激素、雌激素受體的重要因子，同時它也調節著糖皮質激素受體。糖皮質激素與糖皮質激素受體結合后進入細胞核，經過HAT乙酰化，與DNA上的糖皮質激素受體識別區域結合，從而抑制炎性基因的表達，發揮抗炎作用[21]。
2.?HDAC2表達和活性降低導致糖皮質激素抵抗的可能機制：糖皮質激素與糖皮質激素受體結合后招募HDAC2，而HDAC2可將炎性基因去乙酰化，從而降低炎性基因的轉錄。所以只有在HDAC2作用下才能抑制炎性基因表達[5]。糖皮質激素對哮喘有效的一個重要機制就是活化的糖皮質激素受體招募HDAC2，將激活的炎性基因去乙酰化，從而抑制炎性基因的表達，終止轉錄。而慢阻肺患者HDAC2明顯降低，對激活的炎性基因去乙酰化作用降低，不能有效阻斷炎性基因的轉錄，所以削弱了糖皮質激素的效果。這可能是慢阻肺患者糖皮質激素抵抗的重要途徑[22]。糖皮質激素受體的后修飾(磷酸化、硝基化、泛素化等)及組蛋白乙酰化缺陷也參與了糖皮質激素的抵抗，而組蛋白乙酰化缺陷主要原因就是HDAC2降低[5]。所以HDAC2表達和活性降低是糖皮質激素抵抗的主要機制之一。
四 HDAC2表達和活性降低的可能機制
目前為止，HDAC2的表達和活性降低的原因尚未完全明確，可能與氧化應激、硝化應激以及PI3Kδ激活有關[5, 21-22]。
1.?氧化應激、硝化應激：吸煙和其他原因(如生物燃料、大氣污染等)所致的氧化應激抑制了HDAC2的功能，并且慢阻肺患者氧化應激增加與疾病嚴重程度有關[13]。同樣，慢阻肺患者小氣道和肺組織中硝化應激也是增加的。增加的氧化應激和硝化應激導致過氧亞硝酸鹽的重構，導致HDAC2受損。研究表明慢阻肺患者巨噬細胞和肺組織中僅HDAC2酪氨酸硝化增加，其他HDAC亞型酪氨酸殘基未見明顯硝化，且酪氨酸硝化程度與IL-8水平相關[2]。HDAC2硝化后不僅活性抑制，且易被蛋白酶識別而降解[14]，導致HDAC2的表達也降低。在體外，用香煙提取物刺激巨噬細胞模擬氧化應激和硝化應激，可以導致HDAC2的活性和表達降低，并出現糖皮質激素抵抗。在體內，小鼠在香煙煙霧暴露下可導致HDAC2表達和活性降低，并且出現糖皮質激素抵抗[20]。
2.?PI3Kδ激活：氧化應激也能通過激活磷脂酰肌-3激酶/蛋白激酶(phosphoinositide-3-kinase-δ/Akt，PI3Kδ/Akt)通路使HDAC2的絲氨酸磷酸化并失活，HDAC2功能受損、表達降低。
所以，慢阻肺患者進展期高水平的氧化應激和硝化應激可以導致酪氨酸硝化、絲氨酸磷酸化及泛素化，并引起HDAC2的活性受損以及蛋白表達水平降低。而且，HDAC2的mRNA降低，即HDAC2的基因轉錄水平降低。上述因素導致炎性基因表達增加以及糖皮質激素抵抗。
五 針對HDAC2的慢阻肺治療方法
1.?抗氧化劑：由于氧化應激/硝化應激可能是慢阻肺患者糖皮質激素抵抗的重要途徑，所以從理論上講抗氧化劑和誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)抑制劑可能會通過抑制過氧硝酸鹽的產生而對慢阻肺患者有效。但實際上目前抗氧化劑如VitC、VitE、N乙酰半胱氨酸卻不能充分抑制肺部的氧化應激狀態，臨床上效果不佳。研究表明口服N乙酰半胱氨酸不能減少慢阻肺患者的急性加重次數，也不能阻止肺功能的進行性下降[5, 21]。選擇性的iNOS抑制劑可能會減少已經形成的過氧亞硝酸鹽，但不能阻止香煙煙霧誘導一氧化氮生成過氧亞硝酸鹽。其他有效的抗氧化劑和清除過氧亞硝酸鹽的藥物正在研究中。
2.?茶堿：茶堿用于減輕氣道痙攣已近80年，近年來研究發現低劑量的茶堿可以提高HDAC的活性，改善糖皮質激素的抗炎作用[23]。茶堿(1×10-6 mol/L)就可以提高HDAC的活性和表達，可用于慢阻肺和重癥哮喘患者[24]。在慢阻肺急性加重患者，低劑量茶堿(100 mg bid)口服3個月，痰中NF-κB活性、IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，HDAC活性增加[23]。低劑量的茶堿可以將肺泡巨噬細胞的HDAC2活性提高6倍，同樣能夠提高地塞米松抑制IL-8、TNF-α的能力[5]。臨床慢阻肺患者口服低劑量茶堿可以減輕肺部炎癥，改善糖皮質激素的反應性。動物實驗中，對香煙煙霧誘導慢阻肺小鼠模型給予低劑量茶堿口服可以提高糖皮質激素對肺部炎癥的抑制作用，可能與激活HDAC有關，但具體的作用機制不明確，可能通過PI3Kδ/Akt通路來實現[5]。低劑量茶堿是否能夠延緩慢阻肺疾病進展、降低急性加重和死亡率，還需遠期臨床研究來評價。
3.?大環內酯類藥物：大環內酯類藥物是臨床上常用的一類抗菌藥，這類藥物除了抗菌活性外，還具有抗炎和免疫調節作用，可應用于彌漫性泛細支氣管炎、囊性纖維化、支氣管擴張、重癥哮喘、慢性鼻竇炎、炎癥性腸病等[25]。目前臨床研究顯示長期口服低劑量大環內酯類藥物可以降低慢阻肺患者的急性加重次數、降低住院率、提高生活質量[26-28]。其機制可能與調節炎性基因的表達、降低核轉錄因子的活性、降低氣道黏液分泌、抑制細菌生物被膜形成、加速中性粒細胞凋亡等有關。有研究表明其具有恢復HDAC活性以及改善糖皮質激素抵抗的作用，并考慮其作用可能通過PI3Kδ途徑來實現[29]，目前尚需進一步研究。
4.?姜黃素：姜黃素是咖喱粉中的一種多酚，可以通過恢復HDAC2的表達來逆轉香煙提取物刺激的人單核細胞糖皮質激素的反應性，但是姜黃素同時也能抑制HAT、NF-κB和基質金屬蛋白酶的活性[30-31]，所以其機制更加復雜，目前還仍不能完全明確。
六 小結
慢阻肺患者肺組織、氣道、肺泡巨噬細胞的HDAC2的活性和表達均降低，導致了肺部炎癥擴大和糖皮質激素抵抗，這可能是疾病進行性加重的重要原因之一。HDAC2活性和表達降低的原因可能與慢阻肺患者肺部氧化應激和硝化應激增加有關。而針對提高HDAC2活性和表達的治療藥物如抗氧化劑、iNOS抑制劑、茶堿、大環內酯類抗生素等可能有效，尚需要更多的臨床研究來證實。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)目前居全球死亡原因的第4位，慢阻肺的發病機制與呼吸道及肺部對香煙煙霧、生物燃料等慢性刺激物的炎癥反應有關[1]。慢阻肺的氣道和肺部炎癥持續存在，這與多種炎性基因的過度表達有關[2]。炎性基因的表達由DNA周圍核心組蛋白的乙酰化和去乙酰化所調節，目前研究表明組蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2，HDAC2)的降低參與了慢阻肺的發病過程，并且與糖皮質激素抵抗有關[3-6]。
一 組蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)
核小體是染色體的基本結構單位，由DNA與核心組蛋白構成。核心組蛋白由H2A、H2B、H3、H4各2個分子及H1組成。在細胞核內，組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡，由HAT和HDAC調控[7]。每個核心組蛋白都有1個富含賴氨酸的殘基，HAT的作用就是使組蛋白賴氨酸殘基乙酰化，使組蛋白與染色質結合疏松，促進DNA解聚，使多聚RNA酶Ⅱ和轉錄復合物結合到DNA上，啟動轉錄，導致炎性蛋白表達。而HDAC的作用與之相反，HDAC可使組蛋白分子末端第5個賴氨酸殘基去乙酰化，促進DNA緊密結合，阻斷轉錄復合物與特定序列的結合，抑制轉錄[8]。因此，HAT和HDAC對炎性基因的轉錄和沉默起關鍵調節作用，HDAC降低將導致炎性基因表達。
二 HDAC2與慢阻肺
目前，真核生物的HDAC分為4類：Ⅰ類包括HDAC1、2、3、8，存在于細胞核內。Ⅱ類包括4、5、6、7、9、10，主要位于細胞質，但可以在細胞核和細胞質之間穿梭。Ⅲ類即沉默信息調節因子1~7(silent information regulator，Sir1-7)，它不能被Ⅰ、Ⅱ類HDAC的抑制劑所抑制。Ⅳ類HDAC主要是HDAC11[7]。HDAC2屬于Ⅰ類HDAC，HDAC2參與調節多種細胞活動，如細胞周期、細胞增殖、分化，炎癥、糖皮質激素受體功能等[9]。目前研究表明，慢阻肺患者HDAC2的表達和活性均降低，且與糖皮質激素抵抗有關[2-6]。
慢阻肺肺部炎癥可導致間質纖維化、不可逆的氣道狹窄、肺實質破壞和/或肺氣腫，這種病理生理改變導致慢阻肺患者臨床上出現呼吸困難、活動受限的癥狀。慢阻肺的肺部炎癥與多種炎性基因表達增加有關。慢阻肺炎癥是以巨噬細胞、中性粒細胞、CD8+T淋巴細胞增加為特點。這種表現在健康吸煙者也會出現，但慢阻肺患者改變更明顯，提示慢阻肺患者可能具有某種炎癥放大機制[10]。
HDAC表達在慢阻肺患者中選擇性降低，其中HDAC2降低最明顯，其次是HDAC3和HDAC5[2]。研究表明，慢阻肺患者肺組織、支氣管鏡活檢標本、慢阻肺患者外周血單核細胞、肺泡巨噬細胞中腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白細胞介素8(IL-8)釋放增多，HDAC2表達和活性下降，組蛋白乙酰化增加，而HAT表達和活性沒有變化[11]。這與哮喘患者不同，大多數哮喘患者的炎性基因表達與HAT活性增加相關，但部分難治性哮喘患者也存在HDAC2的表達和活性下降[8]。IL-8的表達可由核轉錄因子NF-κB介導，并與組蛋白乙酰化程度有關。慢阻肺患者HDAC2表達和活性下降，組蛋白乙酰化的水平升高，導致NF-κB的表達增加，TNF-α和IL-8的釋放增多[12]。而且HDAC2的活性和表達的下降水平與TNF-α、IL-8濃度呈負相關[13]。這種現象在健康吸煙者中也存在，與非吸煙者比較，健康吸煙者肺泡巨噬細胞的HDAC2表達和活性也降低，炎性基因表達增加，TNF-α和IL-8的釋放增加。而慢阻肺患者HDAC2表達和活性比健康吸煙者降低更明顯[14]。動物實驗也表明了這點，Marwick等[15]的研究表明煙霧暴露后的大鼠HDAC2活性降低，并發現NF-κB介導了炎性基因的表達。不僅如此，臨床研究也表明HDAC2的活性和表達的下降水平也與慢阻肺的分級相關[2-3, 10]。慢阻肺的分級越高，HDAC2的表達和活性越低，在GOLD 4級的慢阻肺患者中，HDAC2的表達不足正常人的5%[12]。
三 HDAC2與糖皮質激素抵抗
糖皮質激素對許多免疫性疾病和炎性疾病有效，但對慢阻肺患者效果欠佳，臨床上長期應用糖皮質激素并不能減緩慢阻肺氣道受限的進展[16-17]，不能降低慢阻肺的死亡率[18-19]。全身應用高劑量的糖皮質激素對哮喘患者效果明顯，但對慢阻肺患者效果欠佳。實驗中較高劑量的糖皮質激素也難以抑制慢阻肺患者肺泡巨噬細胞釋放IL-8和基質金屬蛋白酶9[20]。這些都顯示了慢阻肺對糖皮質激素的抵抗。目前研究表明HDAC2的表達和活性降低參與了糖皮質激素的抵抗。通過載有HDAC2的質粒轉染肺泡巨噬細胞而恢復HDAC2水平可以逆轉糖皮質激素的抵抗。這也表明了慢阻肺患者糖皮質激素反應下降與HDAC2表達下降有關[13]。
1.?糖皮質激素的作用機制：HAT是調節雄激素、雌激素受體的重要因子，同時它也調節著糖皮質激素受體。糖皮質激素與糖皮質激素受體結合后進入細胞核，經過HAT乙酰化，與DNA上的糖皮質激素受體識別區域結合，從而抑制炎性基因的表達，發揮抗炎作用[21]。
2.?HDAC2表達和活性降低導致糖皮質激素抵抗的可能機制：糖皮質激素與糖皮質激素受體結合后招募HDAC2，而HDAC2可將炎性基因去乙酰化，從而降低炎性基因的轉錄。所以只有在HDAC2作用下才能抑制炎性基因表達[5]。糖皮質激素對哮喘有效的一個重要機制就是活化的糖皮質激素受體招募HDAC2，將激活的炎性基因去乙酰化，從而抑制炎性基因的表達，終止轉錄。而慢阻肺患者HDAC2明顯降低，對激活的炎性基因去乙酰化作用降低，不能有效阻斷炎性基因的轉錄，所以削弱了糖皮質激素的效果。這可能是慢阻肺患者糖皮質激素抵抗的重要途徑[22]。糖皮質激素受體的后修飾(磷酸化、硝基化、泛素化等)及組蛋白乙酰化缺陷也參與了糖皮質激素的抵抗，而組蛋白乙酰化缺陷主要原因就是HDAC2降低[5]。所以HDAC2表達和活性降低是糖皮質激素抵抗的主要機制之一。
四 HDAC2表達和活性降低的可能機制
目前為止，HDAC2的表達和活性降低的原因尚未完全明確，可能與氧化應激、硝化應激以及PI3Kδ激活有關[5, 21-22]。
1.?氧化應激、硝化應激：吸煙和其他原因(如生物燃料、大氣污染等)所致的氧化應激抑制了HDAC2的功能，并且慢阻肺患者氧化應激增加與疾病嚴重程度有關[13]。同樣，慢阻肺患者小氣道和肺組織中硝化應激也是增加的。增加的氧化應激和硝化應激導致過氧亞硝酸鹽的重構，導致HDAC2受損。研究表明慢阻肺患者巨噬細胞和肺組織中僅HDAC2酪氨酸硝化增加，其他HDAC亞型酪氨酸殘基未見明顯硝化，且酪氨酸硝化程度與IL-8水平相關[2]。HDAC2硝化后不僅活性抑制，且易被蛋白酶識別而降解[14]，導致HDAC2的表達也降低。在體外，用香煙提取物刺激巨噬細胞模擬氧化應激和硝化應激，可以導致HDAC2的活性和表達降低，并出現糖皮質激素抵抗。在體內，小鼠在香煙煙霧暴露下可導致HDAC2表達和活性降低，并且出現糖皮質激素抵抗[20]。
2.?PI3Kδ激活：氧化應激也能通過激活磷脂酰肌-3激酶/蛋白激酶(phosphoinositide-3-kinase-δ/Akt，PI3Kδ/Akt)通路使HDAC2的絲氨酸磷酸化并失活，HDAC2功能受損、表達降低。
所以，慢阻肺患者進展期高水平的氧化應激和硝化應激可以導致酪氨酸硝化、絲氨酸磷酸化及泛素化，并引起HDAC2的活性受損以及蛋白表達水平降低。而且，HDAC2的mRNA降低，即HDAC2的基因轉錄水平降低。上述因素導致炎性基因表達增加以及糖皮質激素抵抗。
五 針對HDAC2的慢阻肺治療方法
1.?抗氧化劑：由于氧化應激/硝化應激可能是慢阻肺患者糖皮質激素抵抗的重要途徑，所以從理論上講抗氧化劑和誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)抑制劑可能會通過抑制過氧硝酸鹽的產生而對慢阻肺患者有效。但實際上目前抗氧化劑如VitC、VitE、N乙酰半胱氨酸卻不能充分抑制肺部的氧化應激狀態，臨床上效果不佳。研究表明口服N乙酰半胱氨酸不能減少慢阻肺患者的急性加重次數，也不能阻止肺功能的進行性下降[5, 21]。選擇性的iNOS抑制劑可能會減少已經形成的過氧亞硝酸鹽，但不能阻止香煙煙霧誘導一氧化氮生成過氧亞硝酸鹽。其他有效的抗氧化劑和清除過氧亞硝酸鹽的藥物正在研究中。
2.?茶堿：茶堿用于減輕氣道痙攣已近80年，近年來研究發現低劑量的茶堿可以提高HDAC的活性，改善糖皮質激素的抗炎作用[23]。茶堿(1×10-6 mol/L)就可以提高HDAC的活性和表達，可用于慢阻肺和重癥哮喘患者[24]。在慢阻肺急性加重患者，低劑量茶堿(100 mg bid)口服3個月，痰中NF-κB活性、IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，HDAC活性增加[23]。低劑量的茶堿可以將肺泡巨噬細胞的HDAC2活性提高6倍，同樣能夠提高地塞米松抑制IL-8、TNF-α的能力[5]。臨床慢阻肺患者口服低劑量茶堿可以減輕肺部炎癥，改善糖皮質激素的反應性。動物實驗中，對香煙煙霧誘導慢阻肺小鼠模型給予低劑量茶堿口服可以提高糖皮質激素對肺部炎癥的抑制作用，可能與激活HDAC有關，但具體的作用機制不明確，可能通過PI3Kδ/Akt通路來實現[5]。低劑量茶堿是否能夠延緩慢阻肺疾病進展、降低急性加重和死亡率，還需遠期臨床研究來評價。
3.?大環內酯類藥物：大環內酯類藥物是臨床上常用的一類抗菌藥，這類藥物除了抗菌活性外，還具有抗炎和免疫調節作用，可應用于彌漫性泛細支氣管炎、囊性纖維化、支氣管擴張、重癥哮喘、慢性鼻竇炎、炎癥性腸病等[25]。目前臨床研究顯示長期口服低劑量大環內酯類藥物可以降低慢阻肺患者的急性加重次數、降低住院率、提高生活質量[26-28]。其機制可能與調節炎性基因的表達、降低核轉錄因子的活性、降低氣道黏液分泌、抑制細菌生物被膜形成、加速中性粒細胞凋亡等有關。有研究表明其具有恢復HDAC活性以及改善糖皮質激素抵抗的作用，并考慮其作用可能通過PI3Kδ途徑來實現[29]，目前尚需進一步研究。
4.?姜黃素：姜黃素是咖喱粉中的一種多酚，可以通過恢復HDAC2的表達來逆轉香煙提取物刺激的人單核細胞糖皮質激素的反應性，但是姜黃素同時也能抑制HAT、NF-κB和基質金屬蛋白酶的活性[30-31]，所以其機制更加復雜，目前還仍不能完全明確。
六 小結
慢阻肺患者肺組織、氣道、肺泡巨噬細胞的HDAC2的活性和表達均降低，導致了肺部炎癥擴大和糖皮質激素抵抗，這可能是疾病進行性加重的重要原因之一。HDAC2活性和表達降低的原因可能與慢阻肺患者肺部氧化應激和硝化應激增加有關。而針對提高HDAC2活性和表達的治療藥物如抗氧化劑、iNOS抑制劑、茶堿、大環內酯類抗生素等可能有效，尚需要更多的臨床研究來證實。