引用本文： 王起龍, 李敏, 胡成平. 非小細胞肺癌酪氨酸激酶抑制劑耐藥后處理策略. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(4): 406-409. doi: 10.7507/1671-6205.2015101 復制
隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在臨床的廣泛應用，耐藥問題逐漸浮現，成為新的研究熱點。大多數表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者在初始治療大約6~12個月之后將出現繼發性耐藥，從而導致EGFR-TKI治療失效。
一 EGFR-TKI耐藥
1. 原發性耐藥：腫瘤對首次進行TKI藥物治療未出現響應，在癥狀改善、疾病進展和延長生存期等方面未獲得明顯提高，即為原發性耐藥。
2. 繼發性耐藥：多數EGFR突變患者在接受EGFR-TKI治療后腫瘤明顯縮小，而后患者因為獲得性耐藥不可避免地出現疾病進展。Jackman等[1]給NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥的定義為：(1)?患者接受過EGFR-TKI單藥治療；(2)?患者存在與EGFR-TKI敏感性相關的EGFR突變或臨床證實用吉非替尼或厄洛替尼治療有效；(3)?在EGFR-TKI用藥過程中或停藥30 d內患者疾病進展；(4)?在患者停止使用EGFR-TKI與新的治療開始之間未接受其他全身治療。
楊衿記等提出以疾病控制時間、腫瘤負荷、臨床癥狀三個臨床因素為變量的臨床模式，將TKI治療失敗模式分為快速進展、緩慢進展和局部進展三種[2]。(1)?快速進展型：TKI治療的疾病控制時間≥3個月；與前一次疾病評價相比，多個靶病灶快速進展或非靶病灶進展評分＞2；癥狀評分為2。后續治療方案為繼續化療。(2)?緩慢進展型：TKI治療的疾病控制時間≥6個月；與前一次疾病評價相比無明顯的腫瘤負荷增加，且非靶病灶進展評分≤2；癥狀評分≤1。后續治療方案為繼續TKI治療。(3)?局部進展型：TKI治療的疾病控制時間≥3個月；顱外單病灶進展或顱內局限性病灶進展(在放射照射范圍內)；癥狀評分≤1。后續治療方案為繼續TKI治療加局部治療[2]。
二 EGFR-TKI繼發性耐藥機制
1. EGFR的二次突變(繼發性耐藥突變)：EGFR的二次突變是肺癌EGFR-TKI治療中最為常見的繼發性耐藥機制，有超過半數的耐藥患者EGFR二次突變檢測結果為陽性。目前已報道的繼發性耐藥突變類型有T790M、T854A、D761Y和L747S，其中T790M占到90%以上[3-6]。T790M是20外顯子在790位上發生錯義突變，使蘇氨酸被蛋氨酸替換，導致EGFR的酪氨酸激酶結構域發生空間構象的改變，增強了EGFR與三磷酸腺苷(ATP)的親和力，從而影響其與EGFR-TKI的結合。因此，存在T790M的NSCLC不受EGFR-TKI的抑制而持續激活ErbB3，成為了野生型EGFR的狀態，可以啟動下游的細胞增殖與分化信號，導致了對EGFR-TKI的耐藥[7]。
2. 藥物在腦部的暴露程度較低：約33%接受EGFR-TKI治療的活化突變陽性患者，其疾病進展部位為中樞神經系統(CNS)[8-9]。研究表明導致繼發性耐藥最為常見的T790M在CNS的檢測結果僅為13%(4/30)，遠低于周圍器官的發生率[9-14]。同時，多項研究顯示TKI藥物在腦部所達到的藥物濃度只是血漿中濃度的1%~5%[10, 12, 15]。因此，可以推測腦部與外周相比進行二次突變的篩選壓力是不同的，二次突變并不是腦部進展的主要機制，而藥物在腦部暴露程度較低應為這部分EGFR-TKI治療繼發性耐藥的主要原因。
3. 其他異常小分子激活EGFR通路：在5%~10% EGFR-TKI繼發性耐藥病例中，檢測出了MET基因擴增[4-5, 16-17]。MET的過表達可以通過與ErbB3的相互作用來激活PI3K/AKT途徑[16]，使得細胞可以不用依賴突變的EGFR而存活。且在腫瘤細胞增殖相關研究中發現，肝細胞生長因子(HGF)可以幫助腫瘤細胞群中原本占少數的MET過表達克隆進行數目的擴張[18-19]。
KRAS、NRAS、MEK1突變亦是目前報道較多的EGFR-TKI繼發性耐藥機制。此外，大約5%的EGFR-TKI繼發性耐藥患者檢測出PIK3CA突變[5]，約1%的患者檢測出BRAF突變[20]。近年來發現ErbB2的擴增可能與繼發性耐藥相關，尤其是在T790M突變陰性的患者中[21]。還有一些研究表明，CRKL或ERK擴增也可能在EGFR-TKI繼發耐藥中起到調節作用[22-23]。
4. 組織學類型的轉化：有病例報道稱，對接受EGFR-TKI治療后發生進展的患者再次進行組織切片，其病理檢測結果可能顯示與初始時病理類型不同。盡管對藥物敏感的EGFR突變仍然存在，但取出的組織細胞已呈現小細胞肺癌(SCLC)的特征[5, 24]或者出現了上皮-間質轉化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)[5, 25]。腫瘤細胞為何會轉化為一個完全不同的表型，其機制目前還不清楚。少數研究提示RB和P53通路也許在向SCLC轉化過程中起作用[26]，而TGF-β通路則可能促進了EMT過程的發生[3]。在體外腫瘤模型中，帶有EMT特征的細胞似乎可以不再依賴于EGFR信號傳導而存活。
5. 其他尚未明確的機制：目前仍然有大約30%的患者其EGFR-TKI繼發性耐藥的機制尚未探明。
三 EGFR-TKI耐藥的處理策略
為了克服EGFR-TKI治療的耐藥現象，近年來研究者進行了若干新藥的研發以及臨床策略的嘗試。目前可選擇的治療策略主要包括：繼續服用EGFR-TKI聯合化療，改用不可逆TKI治療，以及針對耐藥機制給予不同的治療等。研究者們普遍認為對于EGFR-TKI耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。但迄今為止，還沒有哪一種方案被提出作為任何一種耐藥的標準解決方案。
1. 再次使用EGFR-TKI治療策略
(1)?停藥一定時間后再次EGFR-TKI治療：在臨床治療標準中，細胞毒性抗腫瘤藥物一旦出現了耐藥通常都會將其停用。然而，研究顯示出現EGFR-TKI耐藥的患者在停用藥物一段時間后可以再次對藥物敏感[27]。也有研究表明，EGFR T790M陽性的患者在臨床試驗中的表現要優于那些沒有EGFR T790M突變的患者[14]。與這種結果相符的是，在腫瘤的基礎實驗研究中，出現EGFR T790M的腫瘤細胞確實比其祖代細胞生長得更慢，且其對TKI藥物的敏感性可在停用藥物干預幾個周期后恢復[28]。以上結果提示我們耐藥腫瘤是由耐藥腫瘤細胞和敏感腫瘤細胞混合而成的，而在耐藥出現后繼續服用EGFR-TKI可能會有獲益。有一些研究支持該假設[29]，而旨在探索耐藥后是否應該停用EGFR-TKI的研究(一項疾病進展后吉非替尼和化療聯用與單用化療相對照的研究，IMPRESS)正在進行中。目前的焦點是怎樣從分子角度篩選那些容易爆發性反彈或能夠繼續從EGFR TKI治療中獲益的患者給予治療。目前得到多數學者認同的是，對EGFR-TKI繼發耐藥的無癥狀緩慢進展突變型肺癌建議繼續使用EGFR-TKI。
大多數研究者認為，對表現為孤立進展的EGFR-TKI繼發耐藥，建議在繼續使用EGFR-TKI的基礎上聯合應用局部治療，局部治療手段的選擇以最小創傷為基本原則。也有一些研究者提出，對于發生腦轉移的患者，可嘗試繼續標準劑量EGFR-TKI治療；而對于繼發腦膜轉移的患者，給予化療往往很難達到預期的療效，而高劑量的EGFR-TKI治療卻表現出了較好的臨床耐受性和一定的療效，同時無劑量限制性毒性反應[10]。研究表明這種高劑量方案會導致腦脊液中藥物濃度的升高，從而實現TKI對腦膜轉移灶的控制。
(2)?序貫化療后再次使用EGFR-TKI治療：通常來說，在耐藥出現之后，臨床醫師大多數會選擇停用TKI而轉向化療。有研究顯示，EGFR突變患者在TKI耐藥之后進行化療的臨床緩解率可達到28% [12]。此外，也有研究表明，吉非替尼耐藥之后改用化療方案(含鉑方案或含紫杉醇方案)的臨床緩解率、無進展生存時間(PFS)，甚至總生存時間(OS)均比改用厄洛替尼更高[30]。這提示我們TKI失敗后的全身化療也是一個不錯的選擇。部分患者EGFR-TKI治療失敗后給予化療或化療序貫后TKI治療仍能獲益，其機制可能與腫瘤異質性以及不同治療方法對腫瘤內不同細胞克隆(如突變克隆與野生克隆)的敏感性差異有關。同時，治療亦能激發某些基因的改變，使其對繼發治療的敏感性發生改變。因此，對EGFR-TKI獲益、繼發耐藥后接受細胞毒性藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再次考慮使用EGFR-TKI。
(3)?不同EGFR-TKI互換治療：在EGFR-TKI繼發耐藥的初期研究中，有不少學者認為換用不同效價的EGFR-TKI治療(例如從吉非替尼換為厄洛替尼)可能有效，并有不少個案報告[27, 31-32]。但后期的臨床研究并未證實這種策略的可靠性，尤其是當患者出現的耐藥是由于EGFR出現耐藥突變或者獨立于EGFR通路之外的原因時，不同EGFR-TKI互換治療不太可能出現明顯獲益。在兩個小型的研究中，原本服用吉非替尼的EGFR突變陽性患者耐藥后換用厄洛替尼，結果顯示其疾病控制率分別為9%和22%，其中一項研究的換藥后PFS達2個月[32-33]。與此相似，在關于阿法替尼的LUX-Lung 1研究中，第一代TKI治療耐藥后換用阿法替尼的患者有效率僅為7%，沒有OS獲益[34]。因此，目前對一種EGFR-TKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即換用第二種EGFR-TKI。
(4)?其他可能的EGFR-TKI治療策略：近來新的腫瘤數學模型被應用于研究體外實驗的數據，以求能夠利用現有的EGFR-TKI預測能夠延緩耐藥發生的替代服藥方案[28]。這其中最具前景的策略為采用高劑量沖擊給藥(例如阿法替尼)與低劑量持續給藥(例如厄洛替尼)相結合的給藥模式，目的是既能阻止敏感細胞的增殖又能最佳地延緩耐藥克隆株的出現。數學模型提示我們單用高劑量TKI沖擊治療并不能有效阻止耐藥的發生。模型給出的策略的臨床作用還有待驗證。這種數學模型與試驗相結合的綜合研究模式為我們合理地設計臨床試驗提供了新的道路。
也有學者提出對EGFR突變型肺癌患者，可檢測BIM和L747S，以發現原發性耐藥患者。
2. 不可逆EGFR-TKI治療策略：新一代的TKI包括卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)和達科替尼(dacomitinib)。這些不可逆的ATP競爭性抑制劑在EGFR的797位點處與半胱氨酸殘基進行共價結合。這些藥物比吉非替尼和厄洛替尼更加有效，同時可以作用于其他EGFR家族成員(例如ErbB2、ErbB4)。然而，它們仍然作用于藥物敏感型EGFR突變。在腫瘤實驗模型中，它們最終僅篩選出帶有T790M的腫瘤細胞，而不是對帶有T790M的細胞有效[28, 35]。在人體試驗中，提高藥物的劑量可以克服T790M調控的耐藥，但是隨之而來的是嚴重的毒性反應。
3. 針對耐藥機制的治療策略
(1)?針對MET擴增的治療策略：目前多種臨床前研究表明，針對MET擴增的治療在EGFR的耐藥中有一定重要性，并且對MET和EGFR的雙重阻滯作用也許較某一種單用的前景更為廣闊[36-41]。相應的，雙重阻滯治療在NSCLC中作為二線方案的探索也進入了臨床階段，如cabozantinib、ficlatuzumab、onartuzumab、tivantinib。多種MET阻滯劑的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已經證明該類藥物的安全性和有效性[42]。一項隨機雙盲的臨床Ⅲ期研究(MARQUEE)已啟動，該試驗使用ARQ 197聯合厄洛替尼與安慰劑聯合厄洛替尼相對照，要求納入的患者為ⅢB/Ⅳ期的非鱗癌NSCLC患者(PS評分0或1分，已經接受過一線或二線治療)。
(2)?針對腫瘤組織表型改變的治療策略：有報道顯示，由肺腺癌改變為SCLC的患者對依托泊苷+鉑類方案敏感，但預后較差[43]。有部分學者持發生改變之后的患者對SCLC的標準方案敏感的觀點，但目前仍無確切而系統的治療方案供選擇。而關于EMT的最近研究顯示，Axl阻滯劑SGO-7079聯用厄洛替尼可以逆轉厄洛替尼在間質型細胞系中的耐藥[44]。
(3)?其他可能的抗耐藥聯用治療策略：若干研究已經進行了關于EGFR-TKI聯用一種EGFR抗體是否可以克服耐藥的探索。其中，厄洛替尼與西妥昔單抗的聯用在繼發性耐藥患者中顯示無效(RR，0%)[43]。但是阿法替尼與西妥昔單抗聯用的效果有所提高(RR，36%)，但仍有待進一步研究[45]。另一些試驗則嘗試了EGFR-TKI與其他類別阻滯劑的聯用(例如雷柏霉素阻滯劑、SRC阻滯劑、HSP90阻滯劑等)，但結果均為陰性[43]。有學者認為針對不同基因型組合的藥物聯用方案可能是潛在的抗耐藥聯用治療策略，但目前這類研究未見報道。
其他新的抗耐藥聯用方案還包括了TKI聯用免疫療法。BMS-936558(MDX-1106)是一種程序性死亡蛋白1的抗體，其展現了良好的作用以及很小的毒性反應[46]。這一類的藥物與EGFR-TKI的聯用可能值得大家去探索。
隨著表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)在臨床的廣泛應用，耐藥問題逐漸浮現，成為新的研究熱點。大多數表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者在初始治療大約6~12個月之后將出現繼發性耐藥，從而導致EGFR-TKI治療失效。
一 EGFR-TKI耐藥
1. 原發性耐藥：腫瘤對首次進行TKI藥物治療未出現響應，在癥狀改善、疾病進展和延長生存期等方面未獲得明顯提高，即為原發性耐藥。
2. 繼發性耐藥：多數EGFR突變患者在接受EGFR-TKI治療后腫瘤明顯縮小，而后患者因為獲得性耐藥不可避免地出現疾病進展。Jackman等[1]給NSCLC中EGFR-TKI獲得性耐藥的定義為：(1)?患者接受過EGFR-TKI單藥治療；(2)?患者存在與EGFR-TKI敏感性相關的EGFR突變或臨床證實用吉非替尼或厄洛替尼治療有效；(3)?在EGFR-TKI用藥過程中或停藥30 d內患者疾病進展；(4)?在患者停止使用EGFR-TKI與新的治療開始之間未接受其他全身治療。
楊衿記等提出以疾病控制時間、腫瘤負荷、臨床癥狀三個臨床因素為變量的臨床模式，將TKI治療失敗模式分為快速進展、緩慢進展和局部進展三種[2]。(1)?快速進展型：TKI治療的疾病控制時間≥3個月；與前一次疾病評價相比，多個靶病灶快速進展或非靶病灶進展評分＞2；癥狀評分為2。后續治療方案為繼續化療。(2)?緩慢進展型：TKI治療的疾病控制時間≥6個月；與前一次疾病評價相比無明顯的腫瘤負荷增加，且非靶病灶進展評分≤2；癥狀評分≤1。后續治療方案為繼續TKI治療。(3)?局部進展型：TKI治療的疾病控制時間≥3個月；顱外單病灶進展或顱內局限性病灶進展(在放射照射范圍內)；癥狀評分≤1。后續治療方案為繼續TKI治療加局部治療[2]。
二 EGFR-TKI繼發性耐藥機制
1. EGFR的二次突變(繼發性耐藥突變)：EGFR的二次突變是肺癌EGFR-TKI治療中最為常見的繼發性耐藥機制，有超過半數的耐藥患者EGFR二次突變檢測結果為陽性。目前已報道的繼發性耐藥突變類型有T790M、T854A、D761Y和L747S，其中T790M占到90%以上[3-6]。T790M是20外顯子在790位上發生錯義突變，使蘇氨酸被蛋氨酸替換，導致EGFR的酪氨酸激酶結構域發生空間構象的改變，增強了EGFR與三磷酸腺苷(ATP)的親和力，從而影響其與EGFR-TKI的結合。因此，存在T790M的NSCLC不受EGFR-TKI的抑制而持續激活ErbB3，成為了野生型EGFR的狀態，可以啟動下游的細胞增殖與分化信號，導致了對EGFR-TKI的耐藥[7]。
2. 藥物在腦部的暴露程度較低：約33%接受EGFR-TKI治療的活化突變陽性患者，其疾病進展部位為中樞神經系統(CNS)[8-9]。研究表明導致繼發性耐藥最為常見的T790M在CNS的檢測結果僅為13%(4/30)，遠低于周圍器官的發生率[9-14]。同時，多項研究顯示TKI藥物在腦部所達到的藥物濃度只是血漿中濃度的1%~5%[10, 12, 15]。因此，可以推測腦部與外周相比進行二次突變的篩選壓力是不同的，二次突變并不是腦部進展的主要機制，而藥物在腦部暴露程度較低應為這部分EGFR-TKI治療繼發性耐藥的主要原因。
3. 其他異常小分子激活EGFR通路：在5%~10% EGFR-TKI繼發性耐藥病例中，檢測出了MET基因擴增[4-5, 16-17]。MET的過表達可以通過與ErbB3的相互作用來激活PI3K/AKT途徑[16]，使得細胞可以不用依賴突變的EGFR而存活。且在腫瘤細胞增殖相關研究中發現，肝細胞生長因子(HGF)可以幫助腫瘤細胞群中原本占少數的MET過表達克隆進行數目的擴張[18-19]。
KRAS、NRAS、MEK1突變亦是目前報道較多的EGFR-TKI繼發性耐藥機制。此外，大約5%的EGFR-TKI繼發性耐藥患者檢測出PIK3CA突變[5]，約1%的患者檢測出BRAF突變[20]。近年來發現ErbB2的擴增可能與繼發性耐藥相關，尤其是在T790M突變陰性的患者中[21]。還有一些研究表明，CRKL或ERK擴增也可能在EGFR-TKI繼發耐藥中起到調節作用[22-23]。
4. 組織學類型的轉化：有病例報道稱，對接受EGFR-TKI治療后發生進展的患者再次進行組織切片，其病理檢測結果可能顯示與初始時病理類型不同。盡管對藥物敏感的EGFR突變仍然存在，但取出的組織細胞已呈現小細胞肺癌(SCLC)的特征[5, 24]或者出現了上皮-間質轉化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)[5, 25]。腫瘤細胞為何會轉化為一個完全不同的表型，其機制目前還不清楚。少數研究提示RB和P53通路也許在向SCLC轉化過程中起作用[26]，而TGF-β通路則可能促進了EMT過程的發生[3]。在體外腫瘤模型中，帶有EMT特征的細胞似乎可以不再依賴于EGFR信號傳導而存活。
5. 其他尚未明確的機制：目前仍然有大約30%的患者其EGFR-TKI繼發性耐藥的機制尚未探明。
三 EGFR-TKI耐藥的處理策略
為了克服EGFR-TKI治療的耐藥現象，近年來研究者進行了若干新藥的研發以及臨床策略的嘗試。目前可選擇的治療策略主要包括：繼續服用EGFR-TKI聯合化療，改用不可逆TKI治療，以及針對耐藥機制給予不同的治療等。研究者們普遍認為對于EGFR-TKI耐藥的突變性肺癌，建議重新活檢以明確耐藥的分子機制，鼓勵患者參加相應的臨床試驗。但迄今為止，還沒有哪一種方案被提出作為任何一種耐藥的標準解決方案。
1. 再次使用EGFR-TKI治療策略
(1)?停藥一定時間后再次EGFR-TKI治療：在臨床治療標準中，細胞毒性抗腫瘤藥物一旦出現了耐藥通常都會將其停用。然而，研究顯示出現EGFR-TKI耐藥的患者在停用藥物一段時間后可以再次對藥物敏感[27]。也有研究表明，EGFR T790M陽性的患者在臨床試驗中的表現要優于那些沒有EGFR T790M突變的患者[14]。與這種結果相符的是，在腫瘤的基礎實驗研究中，出現EGFR T790M的腫瘤細胞確實比其祖代細胞生長得更慢，且其對TKI藥物的敏感性可在停用藥物干預幾個周期后恢復[28]。以上結果提示我們耐藥腫瘤是由耐藥腫瘤細胞和敏感腫瘤細胞混合而成的，而在耐藥出現后繼續服用EGFR-TKI可能會有獲益。有一些研究支持該假設[29]，而旨在探索耐藥后是否應該停用EGFR-TKI的研究(一項疾病進展后吉非替尼和化療聯用與單用化療相對照的研究，IMPRESS)正在進行中。目前的焦點是怎樣從分子角度篩選那些容易爆發性反彈或能夠繼續從EGFR TKI治療中獲益的患者給予治療。目前得到多數學者認同的是，對EGFR-TKI繼發耐藥的無癥狀緩慢進展突變型肺癌建議繼續使用EGFR-TKI。
大多數研究者認為，對表現為孤立進展的EGFR-TKI繼發耐藥，建議在繼續使用EGFR-TKI的基礎上聯合應用局部治療，局部治療手段的選擇以最小創傷為基本原則。也有一些研究者提出，對于發生腦轉移的患者，可嘗試繼續標準劑量EGFR-TKI治療；而對于繼發腦膜轉移的患者，給予化療往往很難達到預期的療效，而高劑量的EGFR-TKI治療卻表現出了較好的臨床耐受性和一定的療效，同時無劑量限制性毒性反應[10]。研究表明這種高劑量方案會導致腦脊液中藥物濃度的升高，從而實現TKI對腦膜轉移灶的控制。
(2)?序貫化療后再次使用EGFR-TKI治療：通常來說，在耐藥出現之后，臨床醫師大多數會選擇停用TKI而轉向化療。有研究顯示，EGFR突變患者在TKI耐藥之后進行化療的臨床緩解率可達到28% [12]。此外，也有研究表明，吉非替尼耐藥之后改用化療方案(含鉑方案或含紫杉醇方案)的臨床緩解率、無進展生存時間(PFS)，甚至總生存時間(OS)均比改用厄洛替尼更高[30]。這提示我們TKI失敗后的全身化療也是一個不錯的選擇。部分患者EGFR-TKI治療失敗后給予化療或化療序貫后TKI治療仍能獲益，其機制可能與腫瘤異質性以及不同治療方法對腫瘤內不同細胞克隆(如突變克隆與野生克隆)的敏感性差異有關。同時，治療亦能激發某些基因的改變，使其對繼發治療的敏感性發生改變。因此，對EGFR-TKI獲益、繼發耐藥后接受細胞毒性藥物治療再次耐藥的EGFR突變型患者，可再次考慮使用EGFR-TKI。
(3)?不同EGFR-TKI互換治療：在EGFR-TKI繼發耐藥的初期研究中，有不少學者認為換用不同效價的EGFR-TKI治療(例如從吉非替尼換為厄洛替尼)可能有效，并有不少個案報告[27, 31-32]。但后期的臨床研究并未證實這種策略的可靠性，尤其是當患者出現的耐藥是由于EGFR出現耐藥突變或者獨立于EGFR通路之外的原因時，不同EGFR-TKI互換治療不太可能出現明顯獲益。在兩個小型的研究中，原本服用吉非替尼的EGFR突變陽性患者耐藥后換用厄洛替尼，結果顯示其疾病控制率分別為9%和22%，其中一項研究的換藥后PFS達2個月[32-33]。與此相似，在關于阿法替尼的LUX-Lung 1研究中，第一代TKI治療耐藥后換用阿法替尼的患者有效率僅為7%，沒有OS獲益[34]。因此，目前對一種EGFR-TKI耐藥的突變型肺癌，不推薦立即換用第二種EGFR-TKI。
(4)?其他可能的EGFR-TKI治療策略：近來新的腫瘤數學模型被應用于研究體外實驗的數據，以求能夠利用現有的EGFR-TKI預測能夠延緩耐藥發生的替代服藥方案[28]。這其中最具前景的策略為采用高劑量沖擊給藥(例如阿法替尼)與低劑量持續給藥(例如厄洛替尼)相結合的給藥模式，目的是既能阻止敏感細胞的增殖又能最佳地延緩耐藥克隆株的出現。數學模型提示我們單用高劑量TKI沖擊治療并不能有效阻止耐藥的發生。模型給出的策略的臨床作用還有待驗證。這種數學模型與試驗相結合的綜合研究模式為我們合理地設計臨床試驗提供了新的道路。
也有學者提出對EGFR突變型肺癌患者，可檢測BIM和L747S，以發現原發性耐藥患者。
2. 不可逆EGFR-TKI治療策略：新一代的TKI包括卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)和達科替尼(dacomitinib)。這些不可逆的ATP競爭性抑制劑在EGFR的797位點處與半胱氨酸殘基進行共價結合。這些藥物比吉非替尼和厄洛替尼更加有效，同時可以作用于其他EGFR家族成員(例如ErbB2、ErbB4)。然而，它們仍然作用于藥物敏感型EGFR突變。在腫瘤實驗模型中，它們最終僅篩選出帶有T790M的腫瘤細胞，而不是對帶有T790M的細胞有效[28, 35]。在人體試驗中，提高藥物的劑量可以克服T790M調控的耐藥，但是隨之而來的是嚴重的毒性反應。
3. 針對耐藥機制的治療策略
(1)?針對MET擴增的治療策略：目前多種臨床前研究表明，針對MET擴增的治療在EGFR的耐藥中有一定重要性，并且對MET和EGFR的雙重阻滯作用也許較某一種單用的前景更為廣闊[36-41]。相應的，雙重阻滯治療在NSCLC中作為二線方案的探索也進入了臨床階段，如cabozantinib、ficlatuzumab、onartuzumab、tivantinib。多種MET阻滯劑的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究已經證明該類藥物的安全性和有效性[42]。一項隨機雙盲的臨床Ⅲ期研究(MARQUEE)已啟動，該試驗使用ARQ 197聯合厄洛替尼與安慰劑聯合厄洛替尼相對照，要求納入的患者為ⅢB/Ⅳ期的非鱗癌NSCLC患者(PS評分0或1分，已經接受過一線或二線治療)。
(2)?針對腫瘤組織表型改變的治療策略：有報道顯示，由肺腺癌改變為SCLC的患者對依托泊苷+鉑類方案敏感，但預后較差[43]。有部分學者持發生改變之后的患者對SCLC的標準方案敏感的觀點，但目前仍無確切而系統的治療方案供選擇。而關于EMT的最近研究顯示，Axl阻滯劑SGO-7079聯用厄洛替尼可以逆轉厄洛替尼在間質型細胞系中的耐藥[44]。
(3)?其他可能的抗耐藥聯用治療策略：若干研究已經進行了關于EGFR-TKI聯用一種EGFR抗體是否可以克服耐藥的探索。其中，厄洛替尼與西妥昔單抗的聯用在繼發性耐藥患者中顯示無效(RR，0%)[43]。但是阿法替尼與西妥昔單抗聯用的效果有所提高(RR，36%)，但仍有待進一步研究[45]。另一些試驗則嘗試了EGFR-TKI與其他類別阻滯劑的聯用(例如雷柏霉素阻滯劑、SRC阻滯劑、HSP90阻滯劑等)，但結果均為陰性[43]。有學者認為針對不同基因型組合的藥物聯用方案可能是潛在的抗耐藥聯用治療策略，但目前這類研究未見報道。
其他新的抗耐藥聯用方案還包括了TKI聯用免疫療法。BMS-936558(MDX-1106)是一種程序性死亡蛋白1的抗體，其展現了良好的作用以及很小的毒性反應[46]。這一類的藥物與EGFR-TKI的聯用可能值得大家去探索。