肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma，簡稱MALT淋巴瘤)于1983年由Isaacson和Wright^[1]首次報道，后世界衛生組織及歐美淋巴瘤分型方案將其歸類為結外邊緣區B細胞淋巴瘤。肺MALT淋巴瘤發病率低，病期長，進展緩慢，臨床上極易誤診。近5年我院共診斷肺MALT淋巴瘤4例，其中資料完整1例，現將該例肺MALT淋巴瘤的相關臨床資料報道如下，并結合有關文獻進行復習。

臨床資料????患者男性，64歲。因“體檢發現肺部致密影”入院。2012年2月患者在當地醫院行“疝氣”手術，術前影像學檢查發現“雙肺多發致密陰影”。患者自訴無咳嗽咳痰，無胸悶氣促，無畏寒發熱，無夜間盜汗。當地醫院考慮肺部感染性疾病可能，予以抗感染(具體不詳)治療19 d后，復查胸部CT示雙肺散在斑片狀及薄絮狀高密度影，邊緣模糊，密度不均，縱隔及肺門未見腫大淋巴結，與先前CT比較未見明顯吸收(圖 1)。患者遂于我院呼吸科進一步就診。查體：全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺未聞及呼吸音異常，未聞及胸膜摩擦音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音及額外心音；腹部平坦，無液波震顫，肝脾肋下未及。初診：肺部感染。予以“替卡西林、左氧氟沙星”抗感染1周，血常規、多腫瘤標志物及細菌學檢查等未有明顯異常，行纖維支氣管鏡檢查無異常。后行經皮肺穿刺活檢，病理診斷為“結外黏膜相關淋巴組織邊緣區B細胞淋巴瘤”(圖 2)，免疫組化結果示CD3、CD20、CD79a陽性，CD23、CD10、Bcl-6陰性。后轉入血液科，臨床確診為肺MALT淋巴瘤，臨床分期Ⅲ期。治療上予CHOP-like方案化療8個療程后，全身影像學檢查提示患者病情處于第1次完全緩解(CR1)，給予臨床觀察。

圖1 治療前胸部CT像

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圖2 經皮肺穿刺活檢病理組織像(HE×200)?圖 3?右下頜淋巴結活檢病理組織像(HE×100)

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2013年12月患者出現右下頜腫脹，無明顯壓痛，質地偏硬，活動性差，B超示右側淺頸表及下頜下淋巴結腫大，大小約2 cm×2 cm，結構破壞，行右下頜淋巴結活檢，病理診斷為“淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤”(圖 3)。復查胸部CT示雙肺見少量斑片狀磨玻璃樣影，與前片相比大致相仿，但縱隔內可見腫大淋巴結(圖 4)，提示患者疾病存在進展。按照非霍奇金淋巴瘤NCCN指南，建議加用利妥昔單抗靶向治療，患者拒絕，予EPOCH方案(VP-16、表阿霉素、長春地辛、潑尼松、環磷酰胺)化療5個療程后，B超復查示淺頸表及下頜下淋巴結增大，超過原體積50%，提示疾病仍進展，建議患者行淋巴結活檢，判斷是否存在淋巴瘤病理類型演變，患者未同意。遂再次更改方案，予MINE方案(異環磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)化療2個療程，復查淋巴結彩超有縮小，胸部CT示病變明顯吸收。

圖4 治療后胸部CT像

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患者目前仍定期化療維持治療中，癥狀及影像學復查均提示疾病好轉，現患者一般情況尚可，無特殊不適。

討論????vMALT淋巴瘤早在1994年淋巴瘤REAL分型中就被作為一類獨立類型單獨列出，最易侵犯的部位為胃，也可發生于腸道、淚腺、眼眶、甲狀腺、乳腺、胸腺、肺、皮膚等。肺MALT淋巴瘤為其中一種少見類型，是一種原發于肺、低度惡性的結外淋巴瘤，發病率低，約占所有淋巴瘤0.5%^[2]。文獻報道本病常好發于免疫功能低下的中老年人，發病年齡平均為60歲^[3]，屬于一種惰性淋巴瘤，病史多較長且進展緩慢，患者多無癥狀或表現非特異性癥狀，如胸悶、胸痛、咳嗽、咯血、低熱、消瘦等。本例患者未出現任何肺部癥狀，僅因體檢發現肺部病變而就診。本病易并發肺部感染，因此抗感染治療常會使癥狀得以暫時緩解，從而掩蓋實質性的原發病，導致臨床上的誤診。研究發現本病與支氣管黏膜慢性炎癥有關。支氣管黏膜在吸煙、反復肺部感染、慢性免疫系統疾病等刺激下，可引發淋巴細胞的增生及浸潤，持續存在的刺激因素易導致肺MALT淋巴瘤^[4]，也有研究認為細胞凋亡受抑和NF-κB的激活易使腫瘤細胞活化或增殖，最終導致MALT淋巴瘤的發生^[5]。

肺MALT淋巴瘤影像學表現復雜多樣、多不典型，可表現為腫塊、浸潤、結節及實變，可伴有胸腔積液、支氣管擴張、支氣管充氣征、肺不張、肺門或縱隔淋巴結腫大等，病灶可位于單肺或雙肺，多為單發亦可多發，常合并有2種及以上的病變。肺MALT淋巴瘤影像學表現最常見為肺內、胸膜下出現磨玻璃樣影和多發結節，或肺內出現單發、多發的腫塊，結節和腫塊形態多為類圓形，密度均勻，結節邊緣處可見長短不一的毛刺，腫塊邊緣可有分葉，部分腫塊及結節內可見支氣管充氣征，其形成可能與病灶內纖維結締組織增生牽拉細小支氣管及淋巴細胞浸潤肺泡間質使之增厚有關。有學者認為支氣管充氣征是肺MALT淋巴瘤浸潤較特征性的表現，影像學檢查中若出現，需多加警惕，避免誤診^[6]。但該影像特征也可出現在肺癌、大葉性肺炎、慢性阻塞性肺疾病等疾病中，需注意鑒別。

病理檢查是確診肺MALT淋巴瘤的金標準。病理標本的主要來源途徑有外周淋巴結活檢、開胸手術、經皮肺穿刺活檢、支氣管鏡活檢等^[7]。病理學特點主要有濾泡中心細胞樣細胞增殖、漿細胞樣分化、淋巴上皮病變及濾泡克隆化等^[8]。目前尚未發現對肺MALT淋巴瘤具有確診意義的免疫組化標記，但其免疫組化檢查一般可表現有腫瘤的單克隆性，CD79a和CD20陽性，與本病例一致；CD3、CD23、CD10、Bcl-6及cyclinD1陰性，但本病例CD3表達陽性。肺MALT淋巴瘤不同于一般B細胞淋巴瘤，其Ki-67陽性率較低；肺MALT淋巴瘤CD5陰性居多，陽性偶有報道^[9]，機制仍不明確。若免疫組化細胞角蛋白染色陽性則提示淋巴上皮病變可能。

根據病理結果結合免疫組化，我們可以對大多數肺MALT淋巴瘤做出初步診斷，但仍需與其他多種肺部疾病鑒別。肺MALT淋巴瘤不僅要與淋巴細胞性間質性肺炎、濾泡性細支氣管炎、結節性淋巴組織樣增生等肺部良性增生性疾病鑒別，也需與其他原發于肺的惡性淋巴瘤鑒別，如濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤等。肺MALT淋巴瘤多見于中老年人，病灶多為單個，影像學特征為肺部磨玻璃樣影、多發結節或肺內出現單發、多發腫塊，病理學特征為形態單一的小淋巴細胞圍繞或彌漫于生發中心分布，有淋巴上皮病變、濾泡植入等現象，基因重排為單克隆。而肺部良性增生性疾病可見于任何年齡人群，增生病變多為淋巴濾泡。影像學特征方面，淋巴細胞性間質性肺炎及濾泡性細支氣管炎多為彌漫性病變，雙肺可見網點狀陰影；而結節性淋巴組織樣增生多為肺部單個結節，邊界清楚，可浸潤形成局限性實變。病理學特征方面，良性病變一般其生發中心內有明顯的星空現象，邊緣帶不均勻且薄，無明顯融合，濾泡間為各種類型的慢性炎癥細胞，無淋巴上皮病變，也無濾泡植入等現象，基因重排為多克隆。肺MALT淋巴瘤與其他肺部惡性淋巴瘤鑒別主要需注意與小B細胞性淋巴瘤鑒別，一般小B細胞性多伴有血液和骨髓受累，瘤細胞主要由小淋巴細胞樣細胞和母細胞組成，免疫組化方面小B細胞淋巴瘤CD5、CD23、CD43陽性，CD10、CD11c陰性，這與肺MALT淋巴瘤有著明顯的不同。

目前，針對于肺MALT淋巴瘤的標準治療仍不明確，治療選擇包括隨訪、手術治療、靶向治療、放療和化療等^[7]。對無癥狀肺MALT淋巴瘤患者，不治療的情況下隨訪是比較理想的選擇^[10]，部分患者可有自發性腫瘤消退^[11]。病灶局限于肺葉可考慮手術切除，既可以切除病變組織，又方便進行病理學確診，而多發病灶或出現有其他部位的轉移則一般行化療和放療^[7]。臨床上常用的化療方案有CHOP、RCVP等。對于CD20抗體陽性的肺MALT淋巴瘤，可采用靶向治療藥物利妥昔單抗進行治療，有研究發現使用靶向藥物治療后再進行自體干細胞移植可提高長期生存率^[12]。肺MALT淋巴瘤預后良好，5年生存率90%，10年生存率可達72%^[13]，但年齡大于60歲及病理中出現淀粉樣物質沉積預后較差^[14]。

肺MALT淋巴瘤診斷標準為：(1)?影像學顯示肺、支氣管受累，伴或不伴有縱隔或肺門淋巴結增大；(2)?以前從未發生過胸外淋巴瘤；(3)?明確的病理學診斷；(4)?通過臨床查體及實驗室、影像學輔助檢查，除外淋巴細胞性白血病或胸外淋巴瘤；(5)?確診后3個月內，未出現肺或支氣管外淋巴瘤的征象^[15-16]。本例患者病史2年，無明顯肺部癥狀，發病時影像學檢查提示病變累及雙肺，無肺門和縱隔淋巴結侵犯，經皮肺穿刺活檢病理和免疫組化也證實為肺MALT淋巴瘤，患者確診肺MALT淋巴瘤1年后才開始出現胸外淋巴瘤，因此我們認為本例為肺部原發性。患者確診后接受CHOP-like方案化療8個療程后，全身影像學檢查提示患者病情處于第1次臨床緩解，后臨床觀察發現患者疾病進展，先后使用了EPOCH及MINE方案化療，達到第2次臨床緩解。由此可見，聯合化療有助于肺MALT淋巴瘤的臨床緩解，與文獻所報道一致^[12]。

綜上所述，肺MALT淋巴瘤發病率極低，臨床癥狀和影像學無特異性，確診需病理診斷結合免疫組化結果并排除其他疾病。臨床上，若碰到某些抗結核、抗感染治療效果不佳的患者，應警惕可能存在誤診，需考慮到本疾病的可能性，以免延誤病情，導致患者喪失最佳治療時機。

肺黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma，簡稱MALT淋巴瘤)于1983年由Isaacson和Wright^[1]首次報道，后世界衛生組織及歐美淋巴瘤分型方案將其歸類為結外邊緣區B細胞淋巴瘤。肺MALT淋巴瘤發病率低，病期長，進展緩慢，臨床上極易誤診。近5年我院共診斷肺MALT淋巴瘤4例，其中資料完整1例，現將該例肺MALT淋巴瘤的相關臨床資料報道如下，并結合有關文獻進行復習。

臨床資料????患者男性，64歲。因“體檢發現肺部致密影”入院。2012年2月患者在當地醫院行“疝氣”手術，術前影像學檢查發現“雙肺多發致密陰影”。患者自訴無咳嗽咳痰，無胸悶氣促，無畏寒發熱，無夜間盜汗。當地醫院考慮肺部感染性疾病可能，予以抗感染(具體不詳)治療19 d后，復查胸部CT示雙肺散在斑片狀及薄絮狀高密度影，邊緣模糊，密度不均，縱隔及肺門未見腫大淋巴結，與先前CT比較未見明顯吸收(圖 1)。患者遂于我院呼吸科進一步就診。查體：全身淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺未聞及呼吸音異常，未聞及胸膜摩擦音；心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音及額外心音；腹部平坦，無液波震顫，肝脾肋下未及。初診：肺部感染。予以“替卡西林、左氧氟沙星”抗感染1周，血常規、多腫瘤標志物及細菌學檢查等未有明顯異常，行纖維支氣管鏡檢查無異常。后行經皮肺穿刺活檢，病理診斷為“結外黏膜相關淋巴組織邊緣區B細胞淋巴瘤”(圖 2)，免疫組化結果示CD3、CD20、CD79a陽性，CD23、CD10、Bcl-6陰性。后轉入血液科，臨床確診為肺MALT淋巴瘤，臨床分期Ⅲ期。治療上予CHOP-like方案化療8個療程后，全身影像學檢查提示患者病情處于第1次完全緩解(CR1)，給予臨床觀察。

圖1 治療前胸部CT像

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圖2 經皮肺穿刺活檢病理組織像(HE×200)?圖 3?右下頜淋巴結活檢病理組織像(HE×100)

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2013年12月患者出現右下頜腫脹，無明顯壓痛，質地偏硬，活動性差，B超示右側淺頸表及下頜下淋巴結腫大，大小約2 cm×2 cm，結構破壞，行右下頜淋巴結活檢，病理診斷為“淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤”(圖 3)。復查胸部CT示雙肺見少量斑片狀磨玻璃樣影，與前片相比大致相仿，但縱隔內可見腫大淋巴結(圖 4)，提示患者疾病存在進展。按照非霍奇金淋巴瘤NCCN指南，建議加用利妥昔單抗靶向治療，患者拒絕，予EPOCH方案(VP-16、表阿霉素、長春地辛、潑尼松、環磷酰胺)化療5個療程后，B超復查示淺頸表及下頜下淋巴結增大，超過原體積50%，提示疾病仍進展，建議患者行淋巴結活檢，判斷是否存在淋巴瘤病理類型演變，患者未同意。遂再次更改方案，予MINE方案(異環磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷)化療2個療程，復查淋巴結彩超有縮小，胸部CT示病變明顯吸收。

圖4 治療后胸部CT像

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患者目前仍定期化療維持治療中，癥狀及影像學復查均提示疾病好轉，現患者一般情況尚可，無特殊不適。

討論????vMALT淋巴瘤早在1994年淋巴瘤REAL分型中就被作為一類獨立類型單獨列出，最易侵犯的部位為胃，也可發生于腸道、淚腺、眼眶、甲狀腺、乳腺、胸腺、肺、皮膚等。肺MALT淋巴瘤為其中一種少見類型，是一種原發于肺、低度惡性的結外淋巴瘤，發病率低，約占所有淋巴瘤0.5%^[2]。文獻報道本病常好發于免疫功能低下的中老年人，發病年齡平均為60歲^[3]，屬于一種惰性淋巴瘤，病史多較長且進展緩慢，患者多無癥狀或表現非特異性癥狀，如胸悶、胸痛、咳嗽、咯血、低熱、消瘦等。本例患者未出現任何肺部癥狀，僅因體檢發現肺部病變而就診。本病易并發肺部感染，因此抗感染治療常會使癥狀得以暫時緩解，從而掩蓋實質性的原發病，導致臨床上的誤診。研究發現本病與支氣管黏膜慢性炎癥有關。支氣管黏膜在吸煙、反復肺部感染、慢性免疫系統疾病等刺激下，可引發淋巴細胞的增生及浸潤，持續存在的刺激因素易導致肺MALT淋巴瘤^[4]，也有研究認為細胞凋亡受抑和NF-κB的激活易使腫瘤細胞活化或增殖，最終導致MALT淋巴瘤的發生^[5]。

肺MALT淋巴瘤影像學表現復雜多樣、多不典型，可表現為腫塊、浸潤、結節及實變，可伴有胸腔積液、支氣管擴張、支氣管充氣征、肺不張、肺門或縱隔淋巴結腫大等，病灶可位于單肺或雙肺，多為單發亦可多發，常合并有2種及以上的病變。肺MALT淋巴瘤影像學表現最常見為肺內、胸膜下出現磨玻璃樣影和多發結節，或肺內出現單發、多發的腫塊，結節和腫塊形態多為類圓形，密度均勻，結節邊緣處可見長短不一的毛刺，腫塊邊緣可有分葉，部分腫塊及結節內可見支氣管充氣征，其形成可能與病灶內纖維結締組織增生牽拉細小支氣管及淋巴細胞浸潤肺泡間質使之增厚有關。有學者認為支氣管充氣征是肺MALT淋巴瘤浸潤較特征性的表現，影像學檢查中若出現，需多加警惕，避免誤診^[6]。但該影像特征也可出現在肺癌、大葉性肺炎、慢性阻塞性肺疾病等疾病中，需注意鑒別。

病理檢查是確診肺MALT淋巴瘤的金標準。病理標本的主要來源途徑有外周淋巴結活檢、開胸手術、經皮肺穿刺活檢、支氣管鏡活檢等^[7]。病理學特點主要有濾泡中心細胞樣細胞增殖、漿細胞樣分化、淋巴上皮病變及濾泡克隆化等^[8]。目前尚未發現對肺MALT淋巴瘤具有確診意義的免疫組化標記，但其免疫組化檢查一般可表現有腫瘤的單克隆性，CD79a和CD20陽性，與本病例一致；CD3、CD23、CD10、Bcl-6及cyclinD1陰性，但本病例CD3表達陽性。肺MALT淋巴瘤不同于一般B細胞淋巴瘤，其Ki-67陽性率較低；肺MALT淋巴瘤CD5陰性居多，陽性偶有報道^[9]，機制仍不明確。若免疫組化細胞角蛋白染色陽性則提示淋巴上皮病變可能。

根據病理結果結合免疫組化，我們可以對大多數肺MALT淋巴瘤做出初步診斷，但仍需與其他多種肺部疾病鑒別。肺MALT淋巴瘤不僅要與淋巴細胞性間質性肺炎、濾泡性細支氣管炎、結節性淋巴組織樣增生等肺部良性增生性疾病鑒別，也需與其他原發于肺的惡性淋巴瘤鑒別，如濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤等。肺MALT淋巴瘤多見于中老年人，病灶多為單個，影像學特征為肺部磨玻璃樣影、多發結節或肺內出現單發、多發腫塊，病理學特征為形態單一的小淋巴細胞圍繞或彌漫于生發中心分布，有淋巴上皮病變、濾泡植入等現象，基因重排為單克隆。而肺部良性增生性疾病可見于任何年齡人群，增生病變多為淋巴濾泡。影像學特征方面，淋巴細胞性間質性肺炎及濾泡性細支氣管炎多為彌漫性病變，雙肺可見網點狀陰影；而結節性淋巴組織樣增生多為肺部單個結節，邊界清楚，可浸潤形成局限性實變。病理學特征方面，良性病變一般其生發中心內有明顯的星空現象，邊緣帶不均勻且薄，無明顯融合，濾泡間為各種類型的慢性炎癥細胞，無淋巴上皮病變，也無濾泡植入等現象，基因重排為多克隆。肺MALT淋巴瘤與其他肺部惡性淋巴瘤鑒別主要需注意與小B細胞性淋巴瘤鑒別，一般小B細胞性多伴有血液和骨髓受累，瘤細胞主要由小淋巴細胞樣細胞和母細胞組成，免疫組化方面小B細胞淋巴瘤CD5、CD23、CD43陽性，CD10、CD11c陰性，這與肺MALT淋巴瘤有著明顯的不同。

目前，針對于肺MALT淋巴瘤的標準治療仍不明確，治療選擇包括隨訪、手術治療、靶向治療、放療和化療等^[7]。對無癥狀肺MALT淋巴瘤患者，不治療的情況下隨訪是比較理想的選擇^[10]，部分患者可有自發性腫瘤消退^[11]。病灶局限于肺葉可考慮手術切除，既可以切除病變組織，又方便進行病理學確診，而多發病灶或出現有其他部位的轉移則一般行化療和放療^[7]。臨床上常用的化療方案有CHOP、RCVP等。對于CD20抗體陽性的肺MALT淋巴瘤，可采用靶向治療藥物利妥昔單抗進行治療，有研究發現使用靶向藥物治療后再進行自體干細胞移植可提高長期生存率^[12]。肺MALT淋巴瘤預后良好，5年生存率90%，10年生存率可達72%^[13]，但年齡大于60歲及病理中出現淀粉樣物質沉積預后較差^[14]。

肺MALT淋巴瘤診斷標準為：(1)?影像學顯示肺、支氣管受累，伴或不伴有縱隔或肺門淋巴結增大；(2)?以前從未發生過胸外淋巴瘤；(3)?明確的病理學診斷；(4)?通過臨床查體及實驗室、影像學輔助檢查，除外淋巴細胞性白血病或胸外淋巴瘤；(5)?確診后3個月內，未出現肺或支氣管外淋巴瘤的征象^[15-16]。本例患者病史2年，無明顯肺部癥狀，發病時影像學檢查提示病變累及雙肺，無肺門和縱隔淋巴結侵犯，經皮肺穿刺活檢病理和免疫組化也證實為肺MALT淋巴瘤，患者確診肺MALT淋巴瘤1年后才開始出現胸外淋巴瘤，因此我們認為本例為肺部原發性。患者確診后接受CHOP-like方案化療8個療程后，全身影像學檢查提示患者病情處于第1次臨床緩解，后臨床觀察發現患者疾病進展，先后使用了EPOCH及MINE方案化療，達到第2次臨床緩解。由此可見，聯合化療有助于肺MALT淋巴瘤的臨床緩解，與文獻所報道一致^[12]。

綜上所述，肺MALT淋巴瘤發病率極低，臨床癥狀和影像學無特異性，確診需病理診斷結合免疫組化結果并排除其他疾病。臨床上，若碰到某些抗結核、抗感染治療效果不佳的患者，應警惕可能存在誤診，需考慮到本疾病的可能性，以免延誤病情，導致患者喪失最佳治療時機。