引用本文： 杜晶, 李林蔚, 祖萍, 鄧燕, 何太靈, 袁玉茹, 梁斌苗. 支氣管哮喘與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的相關研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(4): 372-375. doi: 10.7507/1671-6205.2015092 復制
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道炎癥性疾病，表現為反復發作性的喘息、氣緊、胸悶或咳嗽癥狀，常于夜間或清晨發作。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種以睡眠時反復呼吸暫停、嚴重打鼾、白天嗜睡為特征的慢性呼吸系統疾病。哮喘和OSAHS在全球的發病率有明顯增高趨勢，二者之間的關系也日益受到重視[1]。部分哮喘患者可能合并有OSAHS，而OSAHS也是哮喘急性發作的獨立危險因素[2-3]。目前，整夜多導睡眠圖(PSG)監測是診斷OSHAS的金標準，但因PSG費時復雜或因醫療條件所限而無法進行PSG監測，以至很多患者無法及時獲得診斷[4]。近年來，作為OSAHS的篩查診斷工具，柏林問卷已被很多國家應用于臨床實踐。本研究擬通過對哮喘患者進行柏林問卷調查，并對合并OSAHS的患者的一般資料、基礎肺功能及氣道反應性測定結果進行分析，以探討哮喘與OSAHS的關系。
對象與方法
一 對象
收集2014年3月至2015年2月期間在四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科門診就診的哮喘患者。所有哮喘患者診斷均符合2008年中華醫學會修訂的支氣管哮喘的診斷標準[5]。
二 方法
1.?一般資料：收集所有哮喘患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重及過敏性鼻炎史，并計算體質指數(BMI)，將BMI≥25 kg/m2定義為肥胖[6]。
2.?肺功能測定：采用Master Screen肺功能測定儀(德國Jaeger公司)測定每位患者的最大呼氣流量-容積曲線和肺容量，記錄肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、最大呼氣中段流量(MMEF)、肺總量(TLC)及深吸氣量(IC)，各數據均以實測值占預計值百分率(%pred)表示，同時記錄FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。若FEV1%pred≥70%，采用乙酰甲膽堿進行支氣管激發試驗，并記錄使FEV1下降20%的累計激發劑量(PD20FEV1)[7]。
3.?柏林問卷調查：患者均進行柏林問卷。該問卷由打鼾頻率及響度、白天嗜睡、覺醒困乏及高血壓史、BMI等組成。若達到3個標準中的2個：(1)持續打鼾癥狀伴至少2個打鼾問題(＞3次/周)；(2)持續的白天嗜睡(＞3次/周)；(3)有高血壓病史或者BMI≥25 kg/m2，即可做出OSAHS的診斷[8]。部分問題由患者家屬及共同居住者回答，以保證問卷調查的準確性。
三 統計學處理
數據分析均采用SPSS 16.0統計學軟件進行。計量資料以
結果
一 一般資料
共納入64例患者。64例患者中，男34例，女30例，平均年齡46.7歲。根據臨床癥狀和柏林問卷結果，患者被分為兩組：OSAHS患者36例，占56.2%；非OSAHS的患者28例，占43.8%。兩組患者的性別、年齡、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred以及TLC%pred差異均無統計學意義。在哮喘合并OSAHS組中，BMI和過敏性鼻炎史明顯增高，而MMEF%pred、IC%pred和PD20FEV1明顯低于非OSAHS組(P＜0.05)。結果見表 1。
表1
OSAHS組和非OSAHS組的臨床特征比較
二 Logistic回歸分析結果
單變量Logistic回歸分析中確認5個有意義的因素，包括BMI、過敏性鼻炎史、MMEF、IC、PD20FEV1。對這些因素進行多變量Logistic回歸分析，結果顯示增高的BMI明顯增加哮喘合并OSAHS的風險。結果見表 2。
表2
哮喘合并OSAHS的Logistic回歸分析
討論
OSAHS在人群中的患病率呈逐年增高的趨勢，尤其是在慢性阻塞性氣道疾病患者中，其發生率增加更加明顯。但是，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者經常合并有睡眠問題，以至于很多醫生將這類患者的夜間覺醒或者白天嗜睡等癥狀歸因于慢性阻塞性氣道疾病本身，而忽略了OSAHS的篩查[9-10]。而且，在哮喘診治指南中，盡管強調了對夜間哮喘或憋醒的治療，但并未明確指出對哮喘患者進行PSG檢查[11]。此外，盡管PSG監測仍然是目前診斷OSAHS并判斷其病情嚴重程度的“金標準”，但由于患者需要到專門的睡眠監測室進行監測，費用高而且費時費力，部分患者難以適應PSG監測環境下睡眠，不適用于普查[12]。所以，哮喘合并的睡眠問題尚未能引起患者和臨床醫師的重視，即使是對懷疑合并有OSAHS的患者，也未能常規進行PSG監測，以至錯過了早期診斷和治療的最佳時期。本研究采用一種敏感性較高且簡便快捷的柏林問卷進行OSAHS的初篩，結果發現哮喘患者中OSAHS的發生率高達56.2%，提示對于哮喘患者需早期進行篩查以便及時發現OSAHS。
既往研究證實，哮喘和過敏性鼻炎是同一氣道內的同一種慢性病，約80%的哮喘合并過敏性鼻炎[13-15]。此外，過敏性鼻炎也是OSAHS的重要致病因素，早期治療過敏性鼻炎是預防OSAHS發病的重要措施之一[16]。本研究發現，在哮喘合并OSAHS患者中，有過敏性鼻炎史的比例相當高，提示哮喘患者合并的過敏性鼻炎可能是引起OSAHS的影響因素之一。
哮喘的本質是氣道慢性炎癥，氣道炎癥會影響氣道的管徑和氣流流速，且伴有氣道高反應性(AHR)，引起反復發作的喘鳴、氣促、胸悶和咳嗽，尤以夜間為重[5]。本研究發現，在哮喘合并OSAHS的患者中，反映小氣道氣流的指標MMEF和反映肺容量的指標IC明顯降低，而PD20FEV1明顯降低，提示其AHR程度明顯增高。哮喘合并OSAHS患者多數為肥胖或超重患者，其胸、腹壁脂肪組織過多，呼吸系統順應性降低致肺容量降低[17-18]；低肺容量狀態下，肺實質對咽部等上氣道的牽曳效應降低，導致上氣道塌陷性增加，呼出氣流受限。其次，哮喘合并OSAHS患者可能存在呼吸模式的改變，即潮氣量降低和呼吸頻率增加，這種呼吸模式的改變可能參與了氣道狹窄的發生[19]。而且，此類患者耗氧量增加，心肺系統處于過度疲勞狀態，肺擴張受限，肺容量降低；而且長期高負荷的運作可造成呼吸系統的功能性損傷，易導致呼吸道反復感染，氣流呼出受限。此外，慢性期哮喘患者反復的炎癥可能導致氣道重塑、纖維組織增生和平滑肌肥厚等病理改變[20]。這些病理變化會導致氣道管徑減少，加重氣道阻塞，此為發生OSAHS的一個重要因素。而對于未加控制的哮喘或夜間反復發作者來說，其可能出現頻繁覺醒、睡眠破碎、睡眠缺失及日間睡眠的發生率逐漸增加，這些均可加重上氣道塌陷，導致哮喘合并OSAHS的發生[21]。
本研究發現，哮喘合并OSAHS患者的BMI明顯增高，提示肥胖明顯增加哮喘合并OSAHS的風險。首先，肥胖所致的解剖結構改變導致了哮喘合并OSAHS的高發[22]。肥胖可通過增加頸、咽部皮下或氣道周圍脂肪而導致上氣道變窄，造成在吸氣相因物理作用而陷閉的危險性增大，仰臥位睡眠時咽部脂肪的下墜及頸部脂肪的壓迫，使狹窄的上氣道更易發生陷閉，進一步導致OSAHS的發生。其次，肥胖所致的炎癥反應也是哮喘合并OSAHS的機制之一[23]。研究發現，肥胖患者的脂肪組織是一些前炎癥細胞因子的來源，如白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α等，循環或局部細胞因子濃度的升高可加重肺部的炎癥，是哮喘發生的重要病理生理學基礎。同時，OSAHS患者血清IL-6水平明顯增高，血清IL-6與BMI和睡眠紊亂指數呈正相關。此外，IL-6還可能通過以下作用，包括參與OSAHS的上氣道炎癥過程、形成瘦素抵抗及胰島素抵抗從而加重肥胖以及引起OSAHS患者內臟脂肪量增加等加重呼吸暫停[24]。
綜上所述，哮喘患者中，OSAHS發生率較高，BMI是哮喘患者發生OSAHS的危險因素。哮喘合并OSAHS患者的肺功能指標可出現典型的改變，而這些改變有助于臨床醫生對哮喘合并OSAHS危險人群進行早期監測和早期干預。但本研究僅僅采用了柏林問卷對哮喘合并OSAHS的患者進行篩查，并未行PSG監測以確診OSAHS，而且未對這類患者治療后的臨床癥狀及肺功能指標進行隨訪。此外，本研究樣本量相對較少，未能對哮喘嚴重程度與OSAHS之間的關系作進一步逐層分析。這些將是我們繼續深入研究的方向。
支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道炎癥性疾病，表現為反復發作性的喘息、氣緊、胸悶或咳嗽癥狀，常于夜間或清晨發作。阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種以睡眠時反復呼吸暫停、嚴重打鼾、白天嗜睡為特征的慢性呼吸系統疾病。哮喘和OSAHS在全球的發病率有明顯增高趨勢，二者之間的關系也日益受到重視[1]。部分哮喘患者可能合并有OSAHS，而OSAHS也是哮喘急性發作的獨立危險因素[2-3]。目前，整夜多導睡眠圖(PSG)監測是診斷OSHAS的金標準，但因PSG費時復雜或因醫療條件所限而無法進行PSG監測，以至很多患者無法及時獲得診斷[4]。近年來，作為OSAHS的篩查診斷工具，柏林問卷已被很多國家應用于臨床實踐。本研究擬通過對哮喘患者進行柏林問卷調查，并對合并OSAHS的患者的一般資料、基礎肺功能及氣道反應性測定結果進行分析，以探討哮喘與OSAHS的關系。
對象與方法
一 對象
收集2014年3月至2015年2月期間在四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科門診就診的哮喘患者。所有哮喘患者診斷均符合2008年中華醫學會修訂的支氣管哮喘的診斷標準[5]。
二 方法
1.?一般資料：收集所有哮喘患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重及過敏性鼻炎史，并計算體質指數(BMI)，將BMI≥25 kg/m2定義為肥胖[6]。
2.?肺功能測定：采用Master Screen肺功能測定儀(德國Jaeger公司)測定每位患者的最大呼氣流量-容積曲線和肺容量，記錄肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、峰值呼氣流量(PEF)、最大呼氣中段流量(MMEF)、肺總量(TLC)及深吸氣量(IC)，各數據均以實測值占預計值百分率(%pred)表示，同時記錄FEV1與用力肺活量比值(FEV1/FVC)。若FEV1%pred≥70%，采用乙酰甲膽堿進行支氣管激發試驗，并記錄使FEV1下降20%的累計激發劑量(PD20FEV1)[7]。
3.?柏林問卷調查：患者均進行柏林問卷。該問卷由打鼾頻率及響度、白天嗜睡、覺醒困乏及高血壓史、BMI等組成。若達到3個標準中的2個：(1)持續打鼾癥狀伴至少2個打鼾問題(＞3次/周)；(2)持續的白天嗜睡(＞3次/周)；(3)有高血壓病史或者BMI≥25 kg/m2，即可做出OSAHS的診斷[8]。部分問題由患者家屬及共同居住者回答，以保證問卷調查的準確性。
三 統計學處理
數據分析均采用SPSS 16.0統計學軟件進行。計量資料以
結果
一 一般資料
共納入64例患者。64例患者中，男34例，女30例，平均年齡46.7歲。根據臨床癥狀和柏林問卷結果，患者被分為兩組：OSAHS患者36例，占56.2%；非OSAHS的患者28例，占43.8%。兩組患者的性別、年齡、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred以及TLC%pred差異均無統計學意義。在哮喘合并OSAHS組中，BMI和過敏性鼻炎史明顯增高，而MMEF%pred、IC%pred和PD20FEV1明顯低于非OSAHS組(P＜0.05)。結果見表 1。
表1
OSAHS組和非OSAHS組的臨床特征比較
二 Logistic回歸分析結果
單變量Logistic回歸分析中確認5個有意義的因素，包括BMI、過敏性鼻炎史、MMEF、IC、PD20FEV1。對這些因素進行多變量Logistic回歸分析，結果顯示增高的BMI明顯增加哮喘合并OSAHS的風險。結果見表 2。
表2
哮喘合并OSAHS的Logistic回歸分析
討論
OSAHS在人群中的患病率呈逐年增高的趨勢，尤其是在慢性阻塞性氣道疾病患者中，其發生率增加更加明顯。但是，哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者經常合并有睡眠問題，以至于很多醫生將這類患者的夜間覺醒或者白天嗜睡等癥狀歸因于慢性阻塞性氣道疾病本身，而忽略了OSAHS的篩查[9-10]。而且，在哮喘診治指南中，盡管強調了對夜間哮喘或憋醒的治療，但并未明確指出對哮喘患者進行PSG檢查[11]。此外，盡管PSG監測仍然是目前診斷OSAHS并判斷其病情嚴重程度的“金標準”，但由于患者需要到專門的睡眠監測室進行監測，費用高而且費時費力，部分患者難以適應PSG監測環境下睡眠，不適用于普查[12]。所以，哮喘合并的睡眠問題尚未能引起患者和臨床醫師的重視，即使是對懷疑合并有OSAHS的患者，也未能常規進行PSG監測，以至錯過了早期診斷和治療的最佳時期。本研究采用一種敏感性較高且簡便快捷的柏林問卷進行OSAHS的初篩，結果發現哮喘患者中OSAHS的發生率高達56.2%，提示對于哮喘患者需早期進行篩查以便及時發現OSAHS。
既往研究證實，哮喘和過敏性鼻炎是同一氣道內的同一種慢性病，約80%的哮喘合并過敏性鼻炎[13-15]。此外，過敏性鼻炎也是OSAHS的重要致病因素，早期治療過敏性鼻炎是預防OSAHS發病的重要措施之一[16]。本研究發現，在哮喘合并OSAHS患者中，有過敏性鼻炎史的比例相當高，提示哮喘患者合并的過敏性鼻炎可能是引起OSAHS的影響因素之一。
哮喘的本質是氣道慢性炎癥，氣道炎癥會影響氣道的管徑和氣流流速，且伴有氣道高反應性(AHR)，引起反復發作的喘鳴、氣促、胸悶和咳嗽，尤以夜間為重[5]。本研究發現，在哮喘合并OSAHS的患者中，反映小氣道氣流的指標MMEF和反映肺容量的指標IC明顯降低，而PD20FEV1明顯降低，提示其AHR程度明顯增高。哮喘合并OSAHS患者多數為肥胖或超重患者，其胸、腹壁脂肪組織過多，呼吸系統順應性降低致肺容量降低[17-18]；低肺容量狀態下，肺實質對咽部等上氣道的牽曳效應降低，導致上氣道塌陷性增加，呼出氣流受限。其次，哮喘合并OSAHS患者可能存在呼吸模式的改變，即潮氣量降低和呼吸頻率增加，這種呼吸模式的改變可能參與了氣道狹窄的發生[19]。而且，此類患者耗氧量增加，心肺系統處于過度疲勞狀態，肺擴張受限，肺容量降低；而且長期高負荷的運作可造成呼吸系統的功能性損傷，易導致呼吸道反復感染，氣流呼出受限。此外，慢性期哮喘患者反復的炎癥可能導致氣道重塑、纖維組織增生和平滑肌肥厚等病理改變[20]。這些病理變化會導致氣道管徑減少，加重氣道阻塞，此為發生OSAHS的一個重要因素。而對于未加控制的哮喘或夜間反復發作者來說，其可能出現頻繁覺醒、睡眠破碎、睡眠缺失及日間睡眠的發生率逐漸增加，這些均可加重上氣道塌陷，導致哮喘合并OSAHS的發生[21]。
本研究發現，哮喘合并OSAHS患者的BMI明顯增高，提示肥胖明顯增加哮喘合并OSAHS的風險。首先，肥胖所致的解剖結構改變導致了哮喘合并OSAHS的高發[22]。肥胖可通過增加頸、咽部皮下或氣道周圍脂肪而導致上氣道變窄，造成在吸氣相因物理作用而陷閉的危險性增大，仰臥位睡眠時咽部脂肪的下墜及頸部脂肪的壓迫，使狹窄的上氣道更易發生陷閉，進一步導致OSAHS的發生。其次，肥胖所致的炎癥反應也是哮喘合并OSAHS的機制之一[23]。研究發現，肥胖患者的脂肪組織是一些前炎癥細胞因子的來源，如白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α等，循環或局部細胞因子濃度的升高可加重肺部的炎癥，是哮喘發生的重要病理生理學基礎。同時，OSAHS患者血清IL-6水平明顯增高，血清IL-6與BMI和睡眠紊亂指數呈正相關。此外，IL-6還可能通過以下作用，包括參與OSAHS的上氣道炎癥過程、形成瘦素抵抗及胰島素抵抗從而加重肥胖以及引起OSAHS患者內臟脂肪量增加等加重呼吸暫停[24]。
綜上所述，哮喘患者中，OSAHS發生率較高，BMI是哮喘患者發生OSAHS的危險因素。哮喘合并OSAHS患者的肺功能指標可出現典型的改變，而這些改變有助于臨床醫生對哮喘合并OSAHS危險人群進行早期監測和早期干預。但本研究僅僅采用了柏林問卷對哮喘合并OSAHS的患者進行篩查，并未行PSG監測以確診OSAHS，而且未對這類患者治療后的臨床癥狀及肺功能指標進行隨訪。此外，本研究樣本量相對較少，未能對哮喘嚴重程度與OSAHS之間的關系作進一步逐層分析。這些將是我們繼續深入研究的方向。
