引用本文： 喻淑慧, 李園園, 胡克. 去腎交感神經術治療頑固性高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 317-320. doi: 10.7507/1671-6205.2015079 復制
隨著人口數量增長以及老齡化的加劇，高血壓已成為全球嚴重威脅人類健康的最常見的慢性疾病，是多種心血管病、慢性腎損害及腦卒中等疾病的重要危險因素。頑固性高血壓是指在改善生活方式的基礎上，合理聯合應用3種不同機制的足量降壓藥物(含利尿劑)后，血壓仍在目標值以上，或至少服用4種降壓藥物才能使血壓達標[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是影響頑固性高血壓發生發展的重要因素之一，主要通過激活交感神經、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)導致全身內皮功能障礙和慢性炎癥反應，加重機體水鈉潴留，最終導致血壓升高[2]。OSA患者多伴隨高血壓、糖耐量異常、血脂紊亂及中心性肥胖等心血管危險因素。經皮導管射頻消融去腎交感神經術(RDN)通過阻斷神經-體液調節機制，減少去甲腎上腺素的釋放，在顯著降低患者血壓的同時，葡萄糖代謝及睡眠呼吸暫停嚴重程度也得到改善[3]。RDN不失為一種頑固性高血壓合并OSA患者潛在的治療方法，尤其是合并其他代謝綜合征的患者。
一 頑固性高血壓合并OSA的流行病學
OSA與頑固性高血壓有密切的聯系。與無睡眠呼吸障礙的患者對比，OSA患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)波動在0~4.9次/h、5~14.9次/h和>15次/h時，其發生頑固性高血壓的風險比分別為1.42、2.03和2.89，可見AHI輕微變化都可顯著增加頑固性高血壓的患病風險[4]。我國OSA人群的高血壓患病率為56.2%，主要人群集中在中老年男性和絕經后婦女，其中男女比例為10∶1[5-6]。國外有研究報道，超過80%的OSA患者合并高血壓，而30%～50%的高血壓患者同時伴有OSA，肥胖和OSA均為頑固性高血壓發展的獨立危險因素，而這部分患者多被漏診而貽誤治療[7]。
二 頑固性高血壓合并OSA的血壓特點
頑固性高血壓合并OSA患者的血壓失去晝夜節律變化，表現為反復發作的一過性夜間及晨起血壓升高，24 h動態血壓監測曲線呈“非杓型改變”[5]。這可能與夜間反復發生低氧血癥，導致機體副交感神經傳導沖動減弱和交感神經傳導沖動增強有關，血壓峰值的產生一般發生在呼吸暫停事件的末期和微覺醒剛恢復通氣時。機體心、腦、腎等重要靶器官長時間處于壓力負荷狀態，導致神經體液調節紊亂，增加血管外周阻力及心血管事件發生的風險。
三 頑固性高血壓合并OSA的發病機制
交感神經活性是串聯頑固性高血壓與OSA之間的紐帶[5]。頑固性高血壓患者交感神經的過度興奮，導致咽壁厚度增加以及咽部周圍積液聚集，加重上氣道阻塞，最終導致OSA的發生[8]。OSA患者夜間頻繁發作的呼吸暫停和低通氣引起一系列神經體液調節、壓力反射機制的變化。一方面，可刺激外周化學感受器，興奮交感神經，使兒茶酚胺、腎素、醛固酮、內皮素、活性氧等物質分泌增加，一氧化氮生成和分泌減少，血管平滑肌重構和肥厚；另一方面，由于OSA患者上呼吸道阻塞，用力吸氣時，胸腔內負壓增大，靜脈回流增多，導致右心室舒張末期容積增大，右心室前負荷增大，機體產生相應的適應性調節[9]。當這種調節機制超越機體代償能力時，機體外周及壓力感受器敏感性受損，感受器調定點重新設定在一個較高水平，最終導致血壓升高。
此外，交感神經興奮還可減少腎血流量，收縮腎小動脈血管，激活RAAS系統，導致機體水鈉潴留。其中血管緊張素Ⅱ是強烈的縮血管活性物質，作用于全身微血管平滑肌，外周血管阻力上升；作用于腦內后緣區使交感縮血管緊張活動增強，使交感神經末梢釋放去甲腎上腺素增加，最終導致血壓升高[10]。有一項研究顯示血漿醛固酮水平與OSA的嚴重程度呈正相關，醛固酮競爭性抑制劑螺內酯可以降低AHI[11]。
四 RDN
早在上世紀40年代發現腰、腹交感神經節切除術治療頑固性高血壓療效確切，但圍手術期的高并發癥率和死亡率嚴重影響了該手術方式在臨床上的大力推廣。而現代降壓藥物療效有限且須終身服藥，患者依從性較差，也影響高血壓患者的平穩降壓。近年來RDN為頑固性高血壓患者的治療帶來了福音。國內外學者通過大量調查發現腎交感神經系統，特別是最靠近腎動脈壁的傳出和傳入神經，對于誘發和保持系統性高血壓起著決定性作用。早期大量動物實驗研究顯示，切除腎交感神經可以阻止或延緩高血壓的進展，臨床上阻斷交感神經和RAAS系統后，高血壓患者血壓明顯降低[12]。腎交感神經活性在高血壓、心力衰竭及慢性腎臟病的發生發展中起關鍵作用。RDN主要通過腎動脈的射頻導管透過腎動脈的內、中膜選擇性釋放能量，毀壞外膜的腎交感神經纖維，切斷雙側腎交感神經支配而不影響腹腔內其他臟器、下肢等神經支配，療效顯著，手術和恢復時間非常短，不良事件發生率低[13]。
近年來國外陸續開展了幾項關于RDN治療頑固性高血壓的Symplicity臨床試驗。最早Symplicity HTN-1是一項非隨機對照試驗，5個臨床中心納入45個病例，83%患者的血壓在1、3、6、9及12個月平均分別改變-14/-10、-21/10、-22/-11、-24/-11和-27/-17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，只有13%無反應，總體降壓效果顯著，術后1例出現消融導管相關性腎動脈夾層，3例出現腎假性動脈瘤，無顯著不良反應[14]。Symplicity HTN-2屬隨機、對照、非盲法臨床試驗，選取24個臨床中心共納入106例患者，其中RDN組52例，術后12個月RDN組與對照組血壓平均下降32/17 mm Hg，發現心動過緩和腎假性動脈瘤各1例，這一研究結果進一步支持HTN-1試驗RDN降低頑固性高血壓這一結論[15]。在Symplicity HTN-1為期2年的隨訪中共納入153例頑固性高血壓，其中31%合并糖尿病，22%合并冠狀動脈疾病，結果顯示RDN手術后1、3、6、12、18和24個月血壓分別降低20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg[16]。 在Symplicity HTN-1為期36個月的隨訪中，88例患者收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)分別下降(-32.0 mm Hg，95%CI-35.0～-28.2)和(-14.4 mm Hg，95%CI-14.9～-11.9)。患者SBP在1、6、12、24和36個月分別降低69%、81%、85%、83%和93%，術后只有1例出現腎動脈狹窄需要植入支架[17]。在Symplicity HTN-2為期36個月的隨訪中，患者SBP及DBP分別下降(-33 mm Hg，95% CI-40～-25，P<0.01)和(-14 mm Hg，95% CI-17～-10，P<0.01)，術后出現2例急性腎功能衰竭和3例死亡[18]。隨著術后隨訪時間的延長，RDN手術對頑固性高血壓患者顯示了降壓的持續性，無顯著不良反應。
Symplicity HTN-3采用隨機、雙盲、雙模擬、多中心對照及假手術臨床實驗，設計科學嚴謹[19]。其中535例患者按2∶1隨機納入RDN組及假手術組，第6個月RDN組診室SBP的基線水平下降14.1 mm Hg，與對照組下降11.7 mm Hg對比，兩組間的SBP差異無統計學意義(P=0.26)。24 h動態血壓監測平均值下降6.8 mm Hg。主要不良事件發生率，RDN組為1.4%，假手術組為0.6%，二組比較差異卻無統計學意義(P=0.67)。
值得一提，同年全球Symplicity注冊研究對1 000例頑固性高血壓患者行RDN治療，751例患者隨訪6個月，治療后SBP與基線相比平均下降11.9 mm Hg，基線SBP≥160 mm Hg的患者，SBP平均下降19.8 mm Hg[20]。6個月動態血壓監測結果示404例患者血壓較基線平均下降7.9 mm Hg，基線SBP≥160 mm Hg的患者SBP平均下降9.2 mm Hg，且基線血壓越高者，治療后血壓下降越明顯。
五 RDN對睡眠呼吸參數及糖耐量的影響
Symplicity HTN-1、2研究均報道RDN對頑固性高血壓患者SBP及DBP降壓效果顯著，但Symplicity HTN-3卻是陰性結果，而且3項研究均未對合并OSA的頑固性高血壓患者的睡眠呼吸參數進行評估，也未探討RDN對OSA患者嚴重程度的影響。
Witkowski等[3]對10例接受RDN的頑固性高血壓合并睡眠呼吸暫停(SAS)患者進行隨訪，其中8例為OSA患者，2例為混合性SAS患者。術后6個月患者血壓平均下降34/13 mm Hg，餐后2 h血糖(均值：7.0比6.4 mmol/L，P=0.05)，糖化血紅蛋白(均值：6.1%比5.6%，P<0.05)，AHI(均值：16.3比4.5次/h，P=0.059)，氧減指數ODI(均值：13.0比8.7，P=0.11)，ESS嗜睡評分量表(均值：9比7，P<0.05)。在體質指數(BMI)未發生顯著變化時，RDN手術后患者在OSA嚴重程度降低、血壓下降的同時，糖耐量異常也有一定程度改善。但該研究屬于小樣本、非隨機對照實驗，結論可能存在一定的臨床異質性及偏倚。
一項薈萃分析納入5項臨床試驗共49例患者，4項關于RDN手術前、后對AHI指數的影響，1項關于RDN和持續氣道正壓通氣(CPAP)治療效果的對比研究。結果顯示，RDN手術后6個月患者AHI下降顯著(-9.61，95% CI-15.43～3.79，P=0.001)，其中3項研究顯示僅平均SBP明顯改善(-14.72 mm Hg，95% CI-25.06~4.38)，僅1項研究報道術后6個月ODI及ESS評分有改善[21]。
目前國內僅有1項小樣本單中心研究比較了RDN與經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)治療頑固性高血壓合并OSA患者30 d后的療效[22]。結果顯示，RDN組及CPAP組治療30 d后夜間AHI及睡眠期間SpO2低于90%時間占總睡眠時間的百分比均降低，但RDN組平均SpO2增高，但最低SpO2變化不明顯；而CPAP組平均SpO2和最低SpO2均顯著增高。該研究認為CPAP及RDN均能改善睡眠參數，但CPAP療效優于RDN。
六 RDN治療頑固性高血壓合并OSA及影響血糖的作用機制
CPAP是中、重度OSA患者治療首選，主要通過給予一定程度氣道正壓，防止氣道塌陷，增加肺的功能殘氣量，改善肺順應性；同時增加上氣道肌張力，阻止睡眠時上氣道塌陷，減輕慢性間歇低氧對血管內皮功能損害，減少高血壓的發生。有資料顯示，嚴重OSA患者存在夜間腿部液體向頸部轉移，增加頸圍直徑，CPAP可顯著減弱這一變化[23]。
RDN對于OSA嚴重程度的改善主要通過降低中樞交感神經張力，減少鹽離子親和力和液體潴留，降低咽部組織液體積聚，從而減少阻塞性事件的發生。此外，RDN還可能提高血管順應性，減輕機體從臥位到直立咽部組織中毛細血管叢壓力變化，在改善OSA的同時，改善動態血壓變化更顯著，且有統計學意義[24]。腎傳出神經活性影響腎血管阻力，提高腎素釋放，調節水鈉排泄。有研究報道高鈉飲食可激活腎傳出神經介導的動脈壓力感受器，抑制水鈉潴留，維持機體水鈉平衡。值得一提的是，患者血壓下降本身可能有助于減輕OSA的發生，也可能通過誘導壓力感受器調節失活或直接減弱化學感受器反射性調節效應。RDN對于血糖的影響歸因于OSA的改善，這可能與通過降低交感神經活性或其他機制有關，其作用機制尚不明確，可能與降低血壓的同時，增加胰島素的敏感性有關[3]。血管α-腎上腺素能受體下調及骨骼肌血流重新分布，降低RAAS活性，改善早期胰島素抵抗，增強胰島素對非酯化脂肪酸的降解和葡萄糖的轉運，抑制胰高血糖素分泌，減少糖異生途徑，最終降低血糖水平[25]。RDN可減弱胰島素抵抗，改善葡萄糖代謝，降低患者血壓，減少高危患者心血管事件的發生率和死亡率。
七 總結
Symplicity HTN-1、2屬于小樣本隨機前瞻性試驗，結果示RDN患者術后1年內血壓下降明顯，SBP降低至少10 mm Hg且無明顯不良反應，因此RDN被廣大頑固性高血壓患者所接受[14-15]。但該設計方案僅僅將治療結果與患者的基線水平做對比，且缺少對照組的結果，未完全遵循盲法，導致結果發生偏倚，其中不容忽視的安慰劑效應[26]、霍桑效應[26]和趨均數回歸效應[27]也起到至關重要的作用，這些因素可能造成RDN治療頑固性高血壓有效的假象。Symplicity HTN-3研究陰性結果可能與手術醫生操作經驗不足，每次只能對一個部位進行消融，手術時間長有關；而且對于腎動脈迂曲的患者，要透過腎動脈中內膜選擇性消融外膜交感神經纖維，技術上確認360°射頻消融去神經化完全較難，且初始射頻消融后腎交感神經系統再生也無法確定[19]。或許我們能夠通過測量24 h兒茶酚胺代謝產物、去甲腎上腺素溢出率以及直接測量肌肉內交感神經放電頻率來評估腎交感神經活性，從而判斷是否完全消融成功。RDN只是阻斷腎交感神經的支配，但對引起血壓升高的其他機制無改善，因此僅適用與腎交感神經過度興奮引起的頑固性高血壓。全球Symplicity注冊研究[20]屬一項前瞻性、多中心注冊研究，研究顯示與基線相比RND顯著降低患者的診室血壓和動態血壓。與同年美國ACC科學會議上公布的兩項關于RDN相關性研究結論存在沖突，上述差異可能是因為兩個研究的降壓治療劑量和納入人群不同所致，且全球Symplicity注冊研究沒有假手術對照組，無法對可能的安慰劑效應做出評估。
目前國內外對于RDN治療頑固性高血壓合并OSA的臨床研究較少，大多數只停留在RDN治療前后患者診室及動態血壓變化的層面上。Witkowski等[3]最早提出了RDN可治療頑固性高血壓合并睡眠呼吸障礙，認為對合并糖耐量異常等代謝綜合征的患者療效顯著，但只納入10例睡眠障礙患者，樣本量少，還需進一步實施大規模隨機、對照性的臨床試驗來證實。國內研究評價了RDN與CPAP對高血壓合并OSA患者的療效，顯示治療后患者睡眠呼吸參數和血壓均得到不同程度改善，但CPAP對夜間AHI、SpO2 的改善更顯著，而RDN對血壓改善更顯著[22]。因此，RDN與CPAP聯合治療合并高血壓的OSA時可能具有互補性，臨床醫師可以根據患者的需求選擇聯合治療方案。
八 展望
隨著全球肥胖流行和OSA的公共衛生負擔增長，RDN在降低頑固性高血壓患者血壓的同時，對OSA、糖耐量異常及胰島素抵抗、心力衰竭、腎功能不全等存在交感神經過度激活的情況也有一定療效。目前對于中、重度OSA患者主要采用CPAP治療，患者依從性差，易出現鼻塞、鼻出血、皮膚黏膜擦傷等不良反應而影響療效。Symplicity系列研究為RDN治療頑固性高血壓提供了豐富的臨床經驗。對于依從性差，無法耐受長期CPAP治療的OSA伴糖耐量異常、胰島素抵抗、中心型肥胖等患者，可考慮RDN聯合CPAP治療。
隨著人口數量增長以及老齡化的加劇，高血壓已成為全球嚴重威脅人類健康的最常見的慢性疾病，是多種心血管病、慢性腎損害及腦卒中等疾病的重要危險因素。頑固性高血壓是指在改善生活方式的基礎上，合理聯合應用3種不同機制的足量降壓藥物(含利尿劑)后，血壓仍在目標值以上，或至少服用4種降壓藥物才能使血壓達標[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是影響頑固性高血壓發生發展的重要因素之一，主要通過激活交感神經、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)導致全身內皮功能障礙和慢性炎癥反應，加重機體水鈉潴留，最終導致血壓升高[2]。OSA患者多伴隨高血壓、糖耐量異常、血脂紊亂及中心性肥胖等心血管危險因素。經皮導管射頻消融去腎交感神經術(RDN)通過阻斷神經-體液調節機制，減少去甲腎上腺素的釋放，在顯著降低患者血壓的同時，葡萄糖代謝及睡眠呼吸暫停嚴重程度也得到改善[3]。RDN不失為一種頑固性高血壓合并OSA患者潛在的治療方法，尤其是合并其他代謝綜合征的患者。
一 頑固性高血壓合并OSA的流行病學
OSA與頑固性高血壓有密切的聯系。與無睡眠呼吸障礙的患者對比，OSA患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(AHI)波動在0~4.9次/h、5~14.9次/h和>15次/h時，其發生頑固性高血壓的風險比分別為1.42、2.03和2.89，可見AHI輕微變化都可顯著增加頑固性高血壓的患病風險[4]。我國OSA人群的高血壓患病率為56.2%，主要人群集中在中老年男性和絕經后婦女，其中男女比例為10∶1[5-6]。國外有研究報道，超過80%的OSA患者合并高血壓，而30%～50%的高血壓患者同時伴有OSA，肥胖和OSA均為頑固性高血壓發展的獨立危險因素，而這部分患者多被漏診而貽誤治療[7]。
二 頑固性高血壓合并OSA的血壓特點
頑固性高血壓合并OSA患者的血壓失去晝夜節律變化，表現為反復發作的一過性夜間及晨起血壓升高，24 h動態血壓監測曲線呈“非杓型改變”[5]。這可能與夜間反復發生低氧血癥，導致機體副交感神經傳導沖動減弱和交感神經傳導沖動增強有關，血壓峰值的產生一般發生在呼吸暫停事件的末期和微覺醒剛恢復通氣時。機體心、腦、腎等重要靶器官長時間處于壓力負荷狀態，導致神經體液調節紊亂，增加血管外周阻力及心血管事件發生的風險。
三 頑固性高血壓合并OSA的發病機制
交感神經活性是串聯頑固性高血壓與OSA之間的紐帶[5]。頑固性高血壓患者交感神經的過度興奮，導致咽壁厚度增加以及咽部周圍積液聚集，加重上氣道阻塞，最終導致OSA的發生[8]。OSA患者夜間頻繁發作的呼吸暫停和低通氣引起一系列神經體液調節、壓力反射機制的變化。一方面，可刺激外周化學感受器，興奮交感神經，使兒茶酚胺、腎素、醛固酮、內皮素、活性氧等物質分泌增加，一氧化氮生成和分泌減少，血管平滑肌重構和肥厚；另一方面，由于OSA患者上呼吸道阻塞，用力吸氣時，胸腔內負壓增大，靜脈回流增多，導致右心室舒張末期容積增大，右心室前負荷增大，機體產生相應的適應性調節[9]。當這種調節機制超越機體代償能力時，機體外周及壓力感受器敏感性受損，感受器調定點重新設定在一個較高水平，最終導致血壓升高。
此外，交感神經興奮還可減少腎血流量，收縮腎小動脈血管，激活RAAS系統，導致機體水鈉潴留。其中血管緊張素Ⅱ是強烈的縮血管活性物質，作用于全身微血管平滑肌，外周血管阻力上升；作用于腦內后緣區使交感縮血管緊張活動增強，使交感神經末梢釋放去甲腎上腺素增加，最終導致血壓升高[10]。有一項研究顯示血漿醛固酮水平與OSA的嚴重程度呈正相關，醛固酮競爭性抑制劑螺內酯可以降低AHI[11]。
四 RDN
早在上世紀40年代發現腰、腹交感神經節切除術治療頑固性高血壓療效確切，但圍手術期的高并發癥率和死亡率嚴重影響了該手術方式在臨床上的大力推廣。而現代降壓藥物療效有限且須終身服藥，患者依從性較差，也影響高血壓患者的平穩降壓。近年來RDN為頑固性高血壓患者的治療帶來了福音。國內外學者通過大量調查發現腎交感神經系統，特別是最靠近腎動脈壁的傳出和傳入神經，對于誘發和保持系統性高血壓起著決定性作用。早期大量動物實驗研究顯示，切除腎交感神經可以阻止或延緩高血壓的進展，臨床上阻斷交感神經和RAAS系統后，高血壓患者血壓明顯降低[12]。腎交感神經活性在高血壓、心力衰竭及慢性腎臟病的發生發展中起關鍵作用。RDN主要通過腎動脈的射頻導管透過腎動脈的內、中膜選擇性釋放能量，毀壞外膜的腎交感神經纖維，切斷雙側腎交感神經支配而不影響腹腔內其他臟器、下肢等神經支配，療效顯著，手術和恢復時間非常短，不良事件發生率低[13]。
近年來國外陸續開展了幾項關于RDN治療頑固性高血壓的Symplicity臨床試驗。最早Symplicity HTN-1是一項非隨機對照試驗，5個臨床中心納入45個病例，83%患者的血壓在1、3、6、9及12個月平均分別改變-14/-10、-21/10、-22/-11、-24/-11和-27/-17 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，只有13%無反應，總體降壓效果顯著，術后1例出現消融導管相關性腎動脈夾層，3例出現腎假性動脈瘤，無顯著不良反應[14]。Symplicity HTN-2屬隨機、對照、非盲法臨床試驗，選取24個臨床中心共納入106例患者，其中RDN組52例，術后12個月RDN組與對照組血壓平均下降32/17 mm Hg，發現心動過緩和腎假性動脈瘤各1例，這一研究結果進一步支持HTN-1試驗RDN降低頑固性高血壓這一結論[15]。在Symplicity HTN-1為期2年的隨訪中共納入153例頑固性高血壓，其中31%合并糖尿病，22%合并冠狀動脈疾病，結果顯示RDN手術后1、3、6、12、18和24個月血壓分別降低20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg[16]。 在Symplicity HTN-1為期36個月的隨訪中，88例患者收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)分別下降(-32.0 mm Hg，95%CI-35.0～-28.2)和(-14.4 mm Hg，95%CI-14.9～-11.9)。患者SBP在1、6、12、24和36個月分別降低69%、81%、85%、83%和93%，術后只有1例出現腎動脈狹窄需要植入支架[17]。在Symplicity HTN-2為期36個月的隨訪中，患者SBP及DBP分別下降(-33 mm Hg，95% CI-40～-25，P<0.01)和(-14 mm Hg，95% CI-17～-10，P<0.01)，術后出現2例急性腎功能衰竭和3例死亡[18]。隨著術后隨訪時間的延長，RDN手術對頑固性高血壓患者顯示了降壓的持續性，無顯著不良反應。
Symplicity HTN-3采用隨機、雙盲、雙模擬、多中心對照及假手術臨床實驗，設計科學嚴謹[19]。其中535例患者按2∶1隨機納入RDN組及假手術組，第6個月RDN組診室SBP的基線水平下降14.1 mm Hg，與對照組下降11.7 mm Hg對比，兩組間的SBP差異無統計學意義(P=0.26)。24 h動態血壓監測平均值下降6.8 mm Hg。主要不良事件發生率，RDN組為1.4%，假手術組為0.6%，二組比較差異卻無統計學意義(P=0.67)。
值得一提，同年全球Symplicity注冊研究對1 000例頑固性高血壓患者行RDN治療，751例患者隨訪6個月，治療后SBP與基線相比平均下降11.9 mm Hg，基線SBP≥160 mm Hg的患者，SBP平均下降19.8 mm Hg[20]。6個月動態血壓監測結果示404例患者血壓較基線平均下降7.9 mm Hg，基線SBP≥160 mm Hg的患者SBP平均下降9.2 mm Hg，且基線血壓越高者，治療后血壓下降越明顯。
五 RDN對睡眠呼吸參數及糖耐量的影響
Symplicity HTN-1、2研究均報道RDN對頑固性高血壓患者SBP及DBP降壓效果顯著，但Symplicity HTN-3卻是陰性結果，而且3項研究均未對合并OSA的頑固性高血壓患者的睡眠呼吸參數進行評估，也未探討RDN對OSA患者嚴重程度的影響。
Witkowski等[3]對10例接受RDN的頑固性高血壓合并睡眠呼吸暫停(SAS)患者進行隨訪，其中8例為OSA患者，2例為混合性SAS患者。術后6個月患者血壓平均下降34/13 mm Hg，餐后2 h血糖(均值：7.0比6.4 mmol/L，P=0.05)，糖化血紅蛋白(均值：6.1%比5.6%，P<0.05)，AHI(均值：16.3比4.5次/h，P=0.059)，氧減指數ODI(均值：13.0比8.7，P=0.11)，ESS嗜睡評分量表(均值：9比7，P<0.05)。在體質指數(BMI)未發生顯著變化時，RDN手術后患者在OSA嚴重程度降低、血壓下降的同時，糖耐量異常也有一定程度改善。但該研究屬于小樣本、非隨機對照實驗，結論可能存在一定的臨床異質性及偏倚。
一項薈萃分析納入5項臨床試驗共49例患者，4項關于RDN手術前、后對AHI指數的影響，1項關于RDN和持續氣道正壓通氣(CPAP)治療效果的對比研究。結果顯示，RDN手術后6個月患者AHI下降顯著(-9.61，95% CI-15.43～3.79，P=0.001)，其中3項研究顯示僅平均SBP明顯改善(-14.72 mm Hg，95% CI-25.06~4.38)，僅1項研究報道術后6個月ODI及ESS評分有改善[21]。
目前國內僅有1項小樣本單中心研究比較了RDN與經鼻持續氣道正壓通氣(nCPAP)治療頑固性高血壓合并OSA患者30 d后的療效[22]。結果顯示，RDN組及CPAP組治療30 d后夜間AHI及睡眠期間SpO2低于90%時間占總睡眠時間的百分比均降低，但RDN組平均SpO2增高，但最低SpO2變化不明顯；而CPAP組平均SpO2和最低SpO2均顯著增高。該研究認為CPAP及RDN均能改善睡眠參數，但CPAP療效優于RDN。
六 RDN治療頑固性高血壓合并OSA及影響血糖的作用機制
CPAP是中、重度OSA患者治療首選，主要通過給予一定程度氣道正壓，防止氣道塌陷，增加肺的功能殘氣量，改善肺順應性；同時增加上氣道肌張力，阻止睡眠時上氣道塌陷，減輕慢性間歇低氧對血管內皮功能損害，減少高血壓的發生。有資料顯示，嚴重OSA患者存在夜間腿部液體向頸部轉移，增加頸圍直徑，CPAP可顯著減弱這一變化[23]。
RDN對于OSA嚴重程度的改善主要通過降低中樞交感神經張力，減少鹽離子親和力和液體潴留，降低咽部組織液體積聚，從而減少阻塞性事件的發生。此外，RDN還可能提高血管順應性，減輕機體從臥位到直立咽部組織中毛細血管叢壓力變化，在改善OSA的同時，改善動態血壓變化更顯著，且有統計學意義[24]。腎傳出神經活性影響腎血管阻力，提高腎素釋放，調節水鈉排泄。有研究報道高鈉飲食可激活腎傳出神經介導的動脈壓力感受器，抑制水鈉潴留，維持機體水鈉平衡。值得一提的是，患者血壓下降本身可能有助于減輕OSA的發生，也可能通過誘導壓力感受器調節失活或直接減弱化學感受器反射性調節效應。RDN對于血糖的影響歸因于OSA的改善，這可能與通過降低交感神經活性或其他機制有關，其作用機制尚不明確，可能與降低血壓的同時，增加胰島素的敏感性有關[3]。血管α-腎上腺素能受體下調及骨骼肌血流重新分布，降低RAAS活性，改善早期胰島素抵抗，增強胰島素對非酯化脂肪酸的降解和葡萄糖的轉運，抑制胰高血糖素分泌，減少糖異生途徑，最終降低血糖水平[25]。RDN可減弱胰島素抵抗，改善葡萄糖代謝，降低患者血壓，減少高危患者心血管事件的發生率和死亡率。
七 總結
Symplicity HTN-1、2屬于小樣本隨機前瞻性試驗，結果示RDN患者術后1年內血壓下降明顯，SBP降低至少10 mm Hg且無明顯不良反應，因此RDN被廣大頑固性高血壓患者所接受[14-15]。但該設計方案僅僅將治療結果與患者的基線水平做對比，且缺少對照組的結果，未完全遵循盲法，導致結果發生偏倚，其中不容忽視的安慰劑效應[26]、霍桑效應[26]和趨均數回歸效應[27]也起到至關重要的作用，這些因素可能造成RDN治療頑固性高血壓有效的假象。Symplicity HTN-3研究陰性結果可能與手術醫生操作經驗不足，每次只能對一個部位進行消融，手術時間長有關；而且對于腎動脈迂曲的患者，要透過腎動脈中內膜選擇性消融外膜交感神經纖維，技術上確認360°射頻消融去神經化完全較難，且初始射頻消融后腎交感神經系統再生也無法確定[19]。或許我們能夠通過測量24 h兒茶酚胺代謝產物、去甲腎上腺素溢出率以及直接測量肌肉內交感神經放電頻率來評估腎交感神經活性，從而判斷是否完全消融成功。RDN只是阻斷腎交感神經的支配，但對引起血壓升高的其他機制無改善，因此僅適用與腎交感神經過度興奮引起的頑固性高血壓。全球Symplicity注冊研究[20]屬一項前瞻性、多中心注冊研究，研究顯示與基線相比RND顯著降低患者的診室血壓和動態血壓。與同年美國ACC科學會議上公布的兩項關于RDN相關性研究結論存在沖突，上述差異可能是因為兩個研究的降壓治療劑量和納入人群不同所致，且全球Symplicity注冊研究沒有假手術對照組，無法對可能的安慰劑效應做出評估。
目前國內外對于RDN治療頑固性高血壓合并OSA的臨床研究較少，大多數只停留在RDN治療前后患者診室及動態血壓變化的層面上。Witkowski等[3]最早提出了RDN可治療頑固性高血壓合并睡眠呼吸障礙，認為對合并糖耐量異常等代謝綜合征的患者療效顯著，但只納入10例睡眠障礙患者，樣本量少，還需進一步實施大規模隨機、對照性的臨床試驗來證實。國內研究評價了RDN與CPAP對高血壓合并OSA患者的療效，顯示治療后患者睡眠呼吸參數和血壓均得到不同程度改善，但CPAP對夜間AHI、SpO2 的改善更顯著，而RDN對血壓改善更顯著[22]。因此，RDN與CPAP聯合治療合并高血壓的OSA時可能具有互補性，臨床醫師可以根據患者的需求選擇聯合治療方案。
八 展望
隨著全球肥胖流行和OSA的公共衛生負擔增長，RDN在降低頑固性高血壓患者血壓的同時，對OSA、糖耐量異常及胰島素抵抗、心力衰竭、腎功能不全等存在交感神經過度激活的情況也有一定療效。目前對于中、重度OSA患者主要采用CPAP治療，患者依從性差，易出現鼻塞、鼻出血、皮膚黏膜擦傷等不良反應而影響療效。Symplicity系列研究為RDN治療頑固性高血壓提供了豐富的臨床經驗。對于依從性差，無法耐受長期CPAP治療的OSA伴糖耐量異常、胰島素抵抗、中心型肥胖等患者，可考慮RDN聯合CPAP治療。