引用本文： 白久武, 徐金富, 李惠萍. 特發性肺泡蛋白沉積癥治療進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 321-324. doi: 10.7507/1671-6205.2015080 復制
自1958年Rosen等[1]第一次報道肺泡蛋白質沉積癥(PAP)，報道的PAP患者數量已經超過1 000余例。 PAP是一種少見的肺部疾病，病理基礎以肺泡和終末支氣管內充滿過碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色陽性的不可溶性的富磷脂蛋白物質為特征。大量蛋白樣物質在肺泡內積聚，導致限制性通氣功能障礙和彌散降低，進一步發展可導致呼吸衰竭甚至死亡[2]。全肺灌洗是治療PAP的金標準，但是這種治療方法并不是對所有的患者均有顯著的療效[3]。隨著研究的深入，特發性肺泡蛋白質沉積癥(iPAP)被認為是一種自身免疫性疾病[4]，由此一些新的治療方法應用于iPAP的治療，如皮下或吸入粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、 利妥昔單抗和血漿置換等[5-7]。現就近年來iPAP的治療進展作一綜述。
一 PAP分類和iPAP發病機制及診斷標準
Carey等[4]綜合既往研究結果，將PAP分為三類：(1)先天性PAP，可因表面活性蛋白、GM-CSF α或β亞單位基因突變，以及陽離子氨基酸在上皮細胞膜轉運的缺陷所致，多見于新生兒[8-9]；(2)iPAP，占所有PAP患者的90%，患者多為成年人，與抗高水平的(GM-CSF)自身抗體有關[4]；(3)繼發性PAP，可繼發于血液系統惡性腫瘤、免疫系統疾病、某些特殊感染、吸入高濃度的有機粉塵、煙霧和金屬顆粒暴露[4]。
1994年Dranoff等[10]和Stanley等[11]分別發現敲除GM-CSF基因小鼠可發展為PAP，首次提出GM-CSF缺陷與PAP的發病有相關性。表面活性蛋白主要通過Ⅱ型肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞清除，GM-CSF通過與肺泡巨噬細胞表面的受體結合，通過PU.1介導，促進表面活性蛋白的清除，GM-CSF減少或活性降低，導致表面活性蛋白的產生和清除失衡，進而誘發iPAP[12]。研究發現大部分PAP患者血清、肺泡灌洗液中GM-CSF自身抗體水平顯著升高[13]，且和GM-CSF有很高的親和力，導致GM-CSF活性降低[14]，而將人GM-CSF自身抗體注射入非人靈長類動物可誘發iPAP的發生[15]。上述研究提示GM-CSF自身抗體增加可導致iPAP的發生。
既往報道顯示iPAP確診的年齡為30～46歲，平均年齡為39歲，男女比例為2.1∶1[16]。臨床癥狀主要表現為進行性加重的呼吸困難、咳嗽，部分患者有乏力、低熱等癥狀，近1/3的患者無任何臨床不適，為體檢發現。研究顯示57%的iPAP患者有吸煙史[17]。
Ben-Dov等[16]提出iPAP的診斷標準：(1)臨床癥狀：以活動后呼吸困難、咳嗽為主要表現；(2)胸部高分辨率CT(HRCT)：在肺泡實變和正常的肺實質之間出現明顯的分界線，形成“地圖”樣分布，或見磨玻璃影、實變影與小葉間隔增厚交織形成“鋪路石”樣改變；(3)支氣管肺泡灌洗液(BALF)為乳白色類牛奶樣液體，含有表面活性蛋白成分，電鏡下可見板層小體，PAS染色陽性；(4)經電視胸腔鏡活檢或經纖維支氣管鏡肺活檢獲取病理顯示肺泡腔內充滿顆粒狀或塊狀嗜伊紅物質，病理診斷是確診iPAP的金標準；⑤較高滴度的GM-CSF IgG抗體，但尚無統一的標準。一項包括70例PAP患者的研究，其中iPAP患者64例，外周血GM-CSF自生抗體均值為(64±25)mg/mL[18]。
二 iPAP的治療方法
Campo等[19]研究顯示，有7%的iPAP患者未經治療可以自行緩解，但仍有很多患者需要進一步積極治療，所以對治療方法的選擇和研究有十分積極的意義。
1．全肺灌洗：1965年Ramirez等[20]第一次采用全肺灌洗治療PAP。全肺灌洗對先天性、特發性、繼發性PAP的治療均有顯著療效，目前已成為治療iPAP的首選治療方法，是治療iPAP的金標準[21]。1984年Prakash等[22]提出全肺灌洗的指征：40 mm Hg<動脈血氧分壓(PaO2)<70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，在此范圍內全肺灌洗更容易獲得比較好的療效。另有學者提出，患者因呼吸困難出現勞動能力受限即是全肺灌洗的指征[3]。一般患者可在常規麻醉下進行，有呼吸衰竭的患者可在體外循環膜氧合支持下完成[23]。Shah等[3]研究顯示，60%的PAP患者經兩次全肺灌洗后，其活動能力可恢復正常，15%的患者每6個月需要做1次全肺灌洗，低于10%的患者對全肺灌洗無反應。Bonella等[18]研究顯示，63.5%(40/63)的患者經全肺灌洗后可以緩解(穩定或改善)，25.0%(10/40)的患者需要間斷反復多次灌洗才能緩解，而且有吸煙史的患者需要的灌洗次數多于非吸煙患者。Campo等[19]研究顯示，70.5%(31/44)的PAP患者經過1次全肺灌洗后即可長期受益，而29.5%的患者需要反復多次全肺灌洗，平均間隔時間為(15.7±13.6)個月。全肺灌洗的不良反應有缺氧、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、繼發感染、氣胸、液氣胸等[3, 18-19]，但如果按照嚴格的指征及操作規范，不良反應極少發生。
2．GM-CSF治療：根據iPAP的發病機制，Seymour等[24]首次提出用GM-CSF替代治療，目前主要有2種途徑：(1)皮下注射GM-CSF；(2)吸入GM-CSF。
1996年Seymour等[24]第一次采用皮下注射GM-CSF治療iPAP，35 d后患者呼吸困難癥狀顯著改善。Kavuru等[25]在對4例中度iPAP采用皮下注射GM-CSF治療12周，最初4周劑量為250 μg/d，以后劑量逐漸增加至5 μg·kg-1·d-1，如果療效不佳，最后4周劑量可達7～9 μg·kg-1·d-1。治療后，3例患者的呼吸困難癥狀、PaO2、肺泡-動脈血氧分壓差、肺彌散功能、胸部影像學均改善，1例患者治療無效。Seymour等[26]在2001年發表的研究結果顯示，對14例iPAP患者的治療有效率為43%，有效時間平均為39周，復發后重新治療仍然有效。Venkateshiah等[27]研究顯示對25例iPAP患者進行皮下注射GM-CSF治療，有效率為57%(12/21)。皮下注射GM-CSF的不良反應有頭痛、乏力、發熱、惡性、嘔吐、白細胞減少、皮疹等，但多數可以耐受[25-27]。
1999年Reed等[28]研究顯示，霧化吸入GM-CSF治療GM-CSF缺陷小鼠有助于改善表面活性蛋白平衡，可以用于iPAP的治療。Tazawa等[29]首次通過霧化吸入GM-CSF治療3例iPAP患者，劑量為125 μg，bid，治療1周，停用1周，共24周，3例患者均有效。Wylam等[30]對12例iPAP患者進行GM-CSF霧化治療，劑量為250 μg，bid，治療1周，停用1周，如12周治療后效果不佳，增加劑量至500 μg，bid，治療1周，停用1周，3例患者肺部病灶完全緩解，8例部分緩解。Tazawa等[31]對50例iPAP患者進行GM-CSF霧化治療，劑量為125 μg，bid，治療8周，第9～14 d停藥，6個循環共12周，然后125 μg，每日1次，治療4 d，第5～14 d停藥，6個循環共12周，總有效率僅為62%(24/39)，低于Wylam等[30]的報道，差異的原因可能與劑量偏低有關。Papiris等[32]報道對6例iPAP患者維持治療14～65個月，均有效，平均緩解時間為(25.6±10.0)個月。報道顯示吸入GM-CSF治療的不良反應有發熱、腹瀉、肺部感染等[30-31]。
Khan等[5]對既往通過GM-CSF治療iPAP的薈萃分析結果顯示GM-CSF治療的有效率為43%～92%，霧化吸入GM-CSF治療的有效率為76.5%，高于皮下注射(48.4%)，吸入低劑量GM-CSF的復發率為15.2%，低于皮下注射(43.9%)。總之，GM-CSF治療是一種可選擇的，甚至一定程度上有替代全肺灌洗在治療iPAP中地位的可能性，但GM-CSF治療劑量及時間有待更多的臨床證據進一步完善。
3．利妥昔單抗治療：利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞表面CD20抗原的單克隆抗體。2009年Borie等[33]首次報道通過皮下注射利妥昔單抗治療iPAP有效。Amital等[34]報道顯示利妥昔單抗對全肺灌洗及皮下注射GM-CSF治療失敗的iPAP患者仍然有效。 Kavuru等[6]開展了通過靜脈輸注利妥昔單抗治療10例iPAP的開放性Ⅱ期臨床試驗，劑量為1 000 mg/d，第0、15 d各1次，結果顯示治療后患者PaO2、胸部HRCT均有改善，且BALF中GM-CSF IgG 抗體水平顯著下降，但外周血GM-CSF IgG抗體水平較治療前無明顯變化。進一步研究顯示利妥昔單抗可促進肺泡巨噬細胞對脂質的運輸及表面活性蛋白的代謝，可能的機制與GM-CSF通過不同途徑刺激肺泡巨噬細胞過氧化酶增殖因子活化受體γ和三磷酸腺苷結合框轉運子活動有關[35]。利妥昔單抗治療的不良反應有疲乏、頭痛、惡心、發胖、鼻塞等[6]。
4．血漿置換：2002年Bonfield等[36]對1例等待肺移植的iPAP患者通過血漿置換降低GM-CSF抗體的水平。經過2個月先后10次的血漿置換后，患者血GM-CSF抗體滴度降低，胸部CT及PaO2均得到顯著改善。但Luisetti等[7]報道1例iPAP患者經血漿置換10次后，外周血GM-CSF抗體滴度顯著降低，但患者的癥狀、胸部HRCT、肺功能未見明顯改善，后續隨訪顯示全肺灌洗的間隔時間得以延長。血漿置換是在基于iPAP患者外周血高滴度GM-CSF自身抗體的基礎上提出的，但因使用該治療方法的報道及研究有限，其療效有待更加深入的探討。
5．肺移植：盡管已經有上述多種治療方法，但少部分患者對全肺灌洗、GM-CSF等治療無效，肺移植成為最后一種可選擇的治療方法。Tagawa等[37]報道1例iPAP患者對反復全肺灌洗及GM-CSF吸入治療效果不佳，在肺功能嚴重減退的情況下接受活體肺移植手術，術后1年患者已經不再需要吸氧治療。由此可見，對iPAP終末期有明顯纖維化的患者，肺移植是一個可以考慮的選擇。但有報道顯示部分肺部疾病終末期患者經肺移植后出現繼發性的PAP[38]。Huddleston等[39]總結了1990年至2002年間經肺移植的兒童患者，有6.3%的患者出現繼發性PAP。因此，通過肺移植治療iPAP，必須要有嚴格的指征，且在其他治療均無效的前提下才能考慮。
三 iPAP的治療策略
由于部分iPAP有一定的自限性，因此根據嚴重程度選擇合適的治療方法極為重要。2008年Inoue等[17]在分析既往日本的248例iPAP患者時，根據患者有無癥狀及PaO2，提出一項iPAP嚴重程度分級及相應的治療方法選擇：1級，無癥狀，且PaO2≥70 mm Hg，不做特殊治療，建議每3～6個月隨訪肺功能、胸部X線、動脈血氣及癥狀；2級，有癥狀，且PaO2≥70 mm Hg，建議4周～3個月隨訪1次；3級，60 mm Hg≤PaO2<70 mm Hg；4級，50 mm Hg≤PaO2<60 mm Hg； 5級，PaO2<50 mm Hg。3～5級即中重度的iPAP患者有缺氧，和(或)胸部HRCT病灶進展，則建議全肺灌洗或吸入GM-CSF治療。但iPAP患者的臨床癥狀與患者肺部病灶的范圍并不完全平行[40]，1/3無任何臨床癥狀[17]，中重度患者從癥狀也很難區分。據此，2012年我們結合胸部HRCT和PaO2提出新的分級標準[41]。在胸部HRCT選擇主動脈弓、隆突、下肺靜脈匯合層面和膈上層面共4個代表層面進行評估，根據病灶在相應層面的百分比進行評分，根據評分結果及PaO2將iPAP嚴重程度分為4期：Ⅰ期，HRCT評分1級(評分≤8分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅱ期，HRCT評分2級(8分<評分≤16分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅲ期，HRCT評分3級(16分<評分≤24分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅳ期，HRCT評分4級(評分>24分)或HRCT分級2～3級，同時PaO2<60 mm Hg。 對于Ⅰ、Ⅱ期患者建議祛痰對癥治療及隨訪，如有病情進展，再考慮進一步治療，對于Ⅲ、Ⅳ期則建議全肺灌洗或GM-CSF治療。盡管上述分級均不十分完善，但至少指出一個方向，對于輕癥患者可定期隨訪胸部HRCT，畢竟部分患者有自行緩解的可能性；對于中重度患者則需要全肺灌洗或GM-CSF治療。至于選擇哪一種治療方法，我們認為首選全肺灌洗，如果療效不佳，可吸入GM-CSF治療，如病情繼續進展，可考慮利妥昔單抗治療，如上述治療均失敗則可考慮血漿置換。此外有報道顯示在單純吸入GM-CSF治療效果不佳的情況下，進行全肺灌洗，并繼續吸入GM-CSF，取得比較好的療效[42]，提示聯合治療也可能是一種比較有效的方法。因此，根據疾病嚴重程度采取不同的治療方案是可取的，但對重癥患者采取何種治療方案更有利，單用還是聯合治療，均需要更多的研究資料進一步佐證。
自1958年Rosen等[1]第一次報道肺泡蛋白質沉積癥(PAP)，報道的PAP患者數量已經超過1 000余例。 PAP是一種少見的肺部疾病，病理基礎以肺泡和終末支氣管內充滿過碘酸雪夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色陽性的不可溶性的富磷脂蛋白物質為特征。大量蛋白樣物質在肺泡內積聚，導致限制性通氣功能障礙和彌散降低，進一步發展可導致呼吸衰竭甚至死亡[2]。全肺灌洗是治療PAP的金標準，但是這種治療方法并不是對所有的患者均有顯著的療效[3]。隨著研究的深入，特發性肺泡蛋白質沉積癥(iPAP)被認為是一種自身免疫性疾病[4]，由此一些新的治療方法應用于iPAP的治療，如皮下或吸入粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、 利妥昔單抗和血漿置換等[5-7]。現就近年來iPAP的治療進展作一綜述。
一 PAP分類和iPAP發病機制及診斷標準
Carey等[4]綜合既往研究結果，將PAP分為三類：(1)先天性PAP，可因表面活性蛋白、GM-CSF α或β亞單位基因突變，以及陽離子氨基酸在上皮細胞膜轉運的缺陷所致，多見于新生兒[8-9]；(2)iPAP，占所有PAP患者的90%，患者多為成年人，與抗高水平的(GM-CSF)自身抗體有關[4]；(3)繼發性PAP，可繼發于血液系統惡性腫瘤、免疫系統疾病、某些特殊感染、吸入高濃度的有機粉塵、煙霧和金屬顆粒暴露[4]。
1994年Dranoff等[10]和Stanley等[11]分別發現敲除GM-CSF基因小鼠可發展為PAP，首次提出GM-CSF缺陷與PAP的發病有相關性。表面活性蛋白主要通過Ⅱ型肺泡上皮細胞和肺泡巨噬細胞清除，GM-CSF通過與肺泡巨噬細胞表面的受體結合，通過PU.1介導，促進表面活性蛋白的清除，GM-CSF減少或活性降低，導致表面活性蛋白的產生和清除失衡，進而誘發iPAP[12]。研究發現大部分PAP患者血清、肺泡灌洗液中GM-CSF自身抗體水平顯著升高[13]，且和GM-CSF有很高的親和力，導致GM-CSF活性降低[14]，而將人GM-CSF自身抗體注射入非人靈長類動物可誘發iPAP的發生[15]。上述研究提示GM-CSF自身抗體增加可導致iPAP的發生。
既往報道顯示iPAP確診的年齡為30～46歲，平均年齡為39歲，男女比例為2.1∶1[16]。臨床癥狀主要表現為進行性加重的呼吸困難、咳嗽，部分患者有乏力、低熱等癥狀，近1/3的患者無任何臨床不適，為體檢發現。研究顯示57%的iPAP患者有吸煙史[17]。
Ben-Dov等[16]提出iPAP的診斷標準：(1)臨床癥狀：以活動后呼吸困難、咳嗽為主要表現；(2)胸部高分辨率CT(HRCT)：在肺泡實變和正常的肺實質之間出現明顯的分界線，形成“地圖”樣分布，或見磨玻璃影、實變影與小葉間隔增厚交織形成“鋪路石”樣改變；(3)支氣管肺泡灌洗液(BALF)為乳白色類牛奶樣液體，含有表面活性蛋白成分，電鏡下可見板層小體，PAS染色陽性；(4)經電視胸腔鏡活檢或經纖維支氣管鏡肺活檢獲取病理顯示肺泡腔內充滿顆粒狀或塊狀嗜伊紅物質，病理診斷是確診iPAP的金標準；⑤較高滴度的GM-CSF IgG抗體，但尚無統一的標準。一項包括70例PAP患者的研究，其中iPAP患者64例，外周血GM-CSF自生抗體均值為(64±25)mg/mL[18]。
二 iPAP的治療方法
Campo等[19]研究顯示，有7%的iPAP患者未經治療可以自行緩解，但仍有很多患者需要進一步積極治療，所以對治療方法的選擇和研究有十分積極的意義。
1．全肺灌洗：1965年Ramirez等[20]第一次采用全肺灌洗治療PAP。全肺灌洗對先天性、特發性、繼發性PAP的治療均有顯著療效，目前已成為治療iPAP的首選治療方法，是治療iPAP的金標準[21]。1984年Prakash等[22]提出全肺灌洗的指征：40 mm Hg<動脈血氧分壓(PaO2)<70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，在此范圍內全肺灌洗更容易獲得比較好的療效。另有學者提出，患者因呼吸困難出現勞動能力受限即是全肺灌洗的指征[3]。一般患者可在常規麻醉下進行，有呼吸衰竭的患者可在體外循環膜氧合支持下完成[23]。Shah等[3]研究顯示，60%的PAP患者經兩次全肺灌洗后，其活動能力可恢復正常，15%的患者每6個月需要做1次全肺灌洗，低于10%的患者對全肺灌洗無反應。Bonella等[18]研究顯示，63.5%(40/63)的患者經全肺灌洗后可以緩解(穩定或改善)，25.0%(10/40)的患者需要間斷反復多次灌洗才能緩解，而且有吸煙史的患者需要的灌洗次數多于非吸煙患者。Campo等[19]研究顯示，70.5%(31/44)的PAP患者經過1次全肺灌洗后即可長期受益，而29.5%的患者需要反復多次全肺灌洗，平均間隔時間為(15.7±13.6)個月。全肺灌洗的不良反應有缺氧、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、繼發感染、氣胸、液氣胸等[3, 18-19]，但如果按照嚴格的指征及操作規范，不良反應極少發生。
2．GM-CSF治療：根據iPAP的發病機制，Seymour等[24]首次提出用GM-CSF替代治療，目前主要有2種途徑：(1)皮下注射GM-CSF；(2)吸入GM-CSF。
1996年Seymour等[24]第一次采用皮下注射GM-CSF治療iPAP，35 d后患者呼吸困難癥狀顯著改善。Kavuru等[25]在對4例中度iPAP采用皮下注射GM-CSF治療12周，最初4周劑量為250 μg/d，以后劑量逐漸增加至5 μg·kg-1·d-1，如果療效不佳，最后4周劑量可達7～9 μg·kg-1·d-1。治療后，3例患者的呼吸困難癥狀、PaO2、肺泡-動脈血氧分壓差、肺彌散功能、胸部影像學均改善，1例患者治療無效。Seymour等[26]在2001年發表的研究結果顯示，對14例iPAP患者的治療有效率為43%，有效時間平均為39周，復發后重新治療仍然有效。Venkateshiah等[27]研究顯示對25例iPAP患者進行皮下注射GM-CSF治療，有效率為57%(12/21)。皮下注射GM-CSF的不良反應有頭痛、乏力、發熱、惡性、嘔吐、白細胞減少、皮疹等，但多數可以耐受[25-27]。
1999年Reed等[28]研究顯示，霧化吸入GM-CSF治療GM-CSF缺陷小鼠有助于改善表面活性蛋白平衡，可以用于iPAP的治療。Tazawa等[29]首次通過霧化吸入GM-CSF治療3例iPAP患者，劑量為125 μg，bid，治療1周，停用1周，共24周，3例患者均有效。Wylam等[30]對12例iPAP患者進行GM-CSF霧化治療，劑量為250 μg，bid，治療1周，停用1周，如12周治療后效果不佳，增加劑量至500 μg，bid，治療1周，停用1周，3例患者肺部病灶完全緩解，8例部分緩解。Tazawa等[31]對50例iPAP患者進行GM-CSF霧化治療，劑量為125 μg，bid，治療8周，第9～14 d停藥，6個循環共12周，然后125 μg，每日1次，治療4 d，第5～14 d停藥，6個循環共12周，總有效率僅為62%(24/39)，低于Wylam等[30]的報道，差異的原因可能與劑量偏低有關。Papiris等[32]報道對6例iPAP患者維持治療14～65個月，均有效，平均緩解時間為(25.6±10.0)個月。報道顯示吸入GM-CSF治療的不良反應有發熱、腹瀉、肺部感染等[30-31]。
Khan等[5]對既往通過GM-CSF治療iPAP的薈萃分析結果顯示GM-CSF治療的有效率為43%～92%，霧化吸入GM-CSF治療的有效率為76.5%，高于皮下注射(48.4%)，吸入低劑量GM-CSF的復發率為15.2%，低于皮下注射(43.9%)。總之，GM-CSF治療是一種可選擇的，甚至一定程度上有替代全肺灌洗在治療iPAP中地位的可能性，但GM-CSF治療劑量及時間有待更多的臨床證據進一步完善。
3．利妥昔單抗治療：利妥昔單抗是一種針對B淋巴細胞表面CD20抗原的單克隆抗體。2009年Borie等[33]首次報道通過皮下注射利妥昔單抗治療iPAP有效。Amital等[34]報道顯示利妥昔單抗對全肺灌洗及皮下注射GM-CSF治療失敗的iPAP患者仍然有效。 Kavuru等[6]開展了通過靜脈輸注利妥昔單抗治療10例iPAP的開放性Ⅱ期臨床試驗，劑量為1 000 mg/d，第0、15 d各1次，結果顯示治療后患者PaO2、胸部HRCT均有改善，且BALF中GM-CSF IgG 抗體水平顯著下降，但外周血GM-CSF IgG抗體水平較治療前無明顯變化。進一步研究顯示利妥昔單抗可促進肺泡巨噬細胞對脂質的運輸及表面活性蛋白的代謝，可能的機制與GM-CSF通過不同途徑刺激肺泡巨噬細胞過氧化酶增殖因子活化受體γ和三磷酸腺苷結合框轉運子活動有關[35]。利妥昔單抗治療的不良反應有疲乏、頭痛、惡心、發胖、鼻塞等[6]。
4．血漿置換：2002年Bonfield等[36]對1例等待肺移植的iPAP患者通過血漿置換降低GM-CSF抗體的水平。經過2個月先后10次的血漿置換后，患者血GM-CSF抗體滴度降低，胸部CT及PaO2均得到顯著改善。但Luisetti等[7]報道1例iPAP患者經血漿置換10次后，外周血GM-CSF抗體滴度顯著降低，但患者的癥狀、胸部HRCT、肺功能未見明顯改善，后續隨訪顯示全肺灌洗的間隔時間得以延長。血漿置換是在基于iPAP患者外周血高滴度GM-CSF自身抗體的基礎上提出的，但因使用該治療方法的報道及研究有限，其療效有待更加深入的探討。
5．肺移植：盡管已經有上述多種治療方法，但少部分患者對全肺灌洗、GM-CSF等治療無效，肺移植成為最后一種可選擇的治療方法。Tagawa等[37]報道1例iPAP患者對反復全肺灌洗及GM-CSF吸入治療效果不佳，在肺功能嚴重減退的情況下接受活體肺移植手術，術后1年患者已經不再需要吸氧治療。由此可見，對iPAP終末期有明顯纖維化的患者，肺移植是一個可以考慮的選擇。但有報道顯示部分肺部疾病終末期患者經肺移植后出現繼發性的PAP[38]。Huddleston等[39]總結了1990年至2002年間經肺移植的兒童患者，有6.3%的患者出現繼發性PAP。因此，通過肺移植治療iPAP，必須要有嚴格的指征，且在其他治療均無效的前提下才能考慮。
三 iPAP的治療策略
由于部分iPAP有一定的自限性，因此根據嚴重程度選擇合適的治療方法極為重要。2008年Inoue等[17]在分析既往日本的248例iPAP患者時，根據患者有無癥狀及PaO2，提出一項iPAP嚴重程度分級及相應的治療方法選擇：1級，無癥狀，且PaO2≥70 mm Hg，不做特殊治療，建議每3～6個月隨訪肺功能、胸部X線、動脈血氣及癥狀；2級，有癥狀，且PaO2≥70 mm Hg，建議4周～3個月隨訪1次；3級，60 mm Hg≤PaO2<70 mm Hg；4級，50 mm Hg≤PaO2<60 mm Hg； 5級，PaO2<50 mm Hg。3～5級即中重度的iPAP患者有缺氧，和(或)胸部HRCT病灶進展，則建議全肺灌洗或吸入GM-CSF治療。但iPAP患者的臨床癥狀與患者肺部病灶的范圍并不完全平行[40]，1/3無任何臨床癥狀[17]，中重度患者從癥狀也很難區分。據此，2012年我們結合胸部HRCT和PaO2提出新的分級標準[41]。在胸部HRCT選擇主動脈弓、隆突、下肺靜脈匯合層面和膈上層面共4個代表層面進行評估，根據病灶在相應層面的百分比進行評分，根據評分結果及PaO2將iPAP嚴重程度分為4期：Ⅰ期，HRCT評分1級(評分≤8分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅱ期，HRCT評分2級(8分<評分≤16分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅲ期，HRCT評分3級(16分<評分≤24分)，且PaO2≥60 mm Hg；Ⅳ期，HRCT評分4級(評分>24分)或HRCT分級2～3級，同時PaO2<60 mm Hg。 對于Ⅰ、Ⅱ期患者建議祛痰對癥治療及隨訪，如有病情進展，再考慮進一步治療，對于Ⅲ、Ⅳ期則建議全肺灌洗或GM-CSF治療。盡管上述分級均不十分完善，但至少指出一個方向，對于輕癥患者可定期隨訪胸部HRCT，畢竟部分患者有自行緩解的可能性；對于中重度患者則需要全肺灌洗或GM-CSF治療。至于選擇哪一種治療方法，我們認為首選全肺灌洗，如果療效不佳，可吸入GM-CSF治療，如病情繼續進展，可考慮利妥昔單抗治療，如上述治療均失敗則可考慮血漿置換。此外有報道顯示在單純吸入GM-CSF治療效果不佳的情況下，進行全肺灌洗，并繼續吸入GM-CSF，取得比較好的療效[42]，提示聯合治療也可能是一種比較有效的方法。因此，根據疾病嚴重程度采取不同的治療方案是可取的，但對重癥患者采取何種治療方案更有利，單用還是聯合治療，均需要更多的研究資料進一步佐證。