引用本文： 何超, 黃增相, 陶驊, 徐雯, 徐迅科, 金姝, 魏建東, 張健, 李文放, 林兆奮. 嚴重膿毒癥性急性呼吸窘迫綜合征患者血管外肺水的變化以及烏司他丁的作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 291-294. doi: 10.7507/1671-6205.2015071 復制
膿毒癥是由感染造成的全身性炎癥反應綜合征，膿毒癥的起病與病原的分子識別方式、炎性因子與細胞因子的釋放、細胞凋亡、凝血功能和免疫系統功能障礙等諸多環節有著密切的聯系，極易出現多臟器功能衰竭綜合征(MODS)。在膿毒癥所致的MODS中，肺往往是最早發生衰竭的器官，臨床表現為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1]。但目前對于嚴重膿毒癥繼發ARDS的機制尚不能完全明確，也缺乏有效的預測及評估的手段。本研究在嚴重膿毒癥常規治療的基礎上，加用烏司他丁(UTI)注射液，應用脈波指示劑連續心排出量監測(PICCO)測定干預前后血管外肺水指數(ELWI)，觀察UTI降低嚴重膿毒癥性ARDS患者ELWI的作用，為嚴重膿毒癥性ARDS的臨床治療提供參考。
對象與方法
一 對象
所有病例選自2010年1月至2012年12月第二軍醫大學附屬長征醫院急救科重癥監護病房(ICU)的48例嚴重膿毒癥性ARDS患者，均符合2001年美國危重病醫學會、歐洲重癥監護學會、美國胸科醫師協會、美國胸科學會及外科感染學會聯席會議關于膿毒癥的診斷標準及2010柏林ARDS診斷標準，按照單中心隨機分組對照原則分為UTI組(30例)和對照組(18例)，兩組患者治療前的性別構成、年齡、原發病構成、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分比較差異均無統計學意義，具有可比性(表 1)。
表1
兩組患者一般資料(二 方法
兩組患者均給予針對原發病的治療，以及充分的抗感染(經驗治療結合微生物藥敏試驗)、對癥、臟器功能保護藥物(例如阿拓莫蘭等保肝藥物)及營養支持治療。48例膿毒癥性ARDS患者均行有創機械通氣，其中25例氣管切開，23例經口或經鼻氣管插管。通氣方式為雙相氣道正壓通氣(BiPAP)+呼氣末正壓通氣(PEEP)+壓力支持通氣(PSV)或同步間歇指令通氣(SIMV)+PEEP+PSV，PEEP為5~14 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，調整壓力支持使監測潮氣量在6~8 mL/kg，呼吸頻率16~20次/min，吸氧濃度(FiO2)50%~100%。UTI組在入院確診后即給予UTI注射液3萬U·kg-1·d-1，靜脈滴注(100 mL生理鹽水稀釋)，分為4次使用，連用3 d。
兩組患者均于治療前及治療后第4和7 d行APACHE Ⅱ 評分、Murray評分及序貫器官衰竭評分(SOFA)；采集外周橈動脈血行血氣分析；對兩組患者均行PICCO監測，記錄治療前及治療后第4 d的ELWI；記錄患者28 d時的轉歸。
三 統計學處理
應用SPSS 11.0統計軟件行統計學分析，數據采用
結果
一 APACHEⅡ評分、Murray評分及SOFA評分比較
兩組患者治療前各項評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第4和7 d兩組患者的APACHEⅡ評分、Murray評分及SOFA評分較治療前均下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 2。
表2
兩組患者APACHEⅡ評分、Murray評分及SOFA評分比較(分，二 PaO2/FiO2、ELWI水平比較
兩組患者治療前均伴有不同程度的PaO2/FiO2下降，ELWI增高，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后PaO2/FiO2升高，ELWI濃度下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 3。
表3
兩組患者PaO2/FiO2、ELWI水平比較(三 生存率及死亡率比較
兩組患者28 d生存率及死亡率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者28 d生存情況比較(%)
討論
嚴重膿毒癥是臨床上最常見的急危重癥，病理生理過程復雜[2]。研究證實，膿毒癥發生后，各種損傷關聯分子模式激活，炎癥細胞因子級聯反應啟動，多種細胞因子導致血管舒張、微循環滲透性升高以及毛細血管滲透性增加，肺泡滲出液大量產生導致血管外肺水(extravascular lung water，EVLW)增加，EVLW是唯一能定量監測肺毛細血管損害程度及其通透性的床邊參數，是預測危重患者疾病嚴重程度和預后的獨立危險因素[3-4]。所以EVLW的監測對于指導膿毒癥性ARDS患者治療的作用越來越大。
目前臨床上主要采用PICCO監測儀進行EVLW監測，其原理是經肺溫度稀釋法與動脈搏動曲線分析技術相結合的監測方法，采用熱稀釋法測量單次心排出量，通過分析動脈壓力波形曲線下面積來獲得連續的心排出量，PICCO通過在大動脈內測量溫度-時間變化曲線，進而測量全心血流動力學參數[5]。Szakmany等[6]研究發現，預后較好的ARDS患者的ELWI入院后具有動態下降趨勢，而預后較差的ARDS患者入院后的ELWI動態升高，患者臨死前ELWI最高，表明ELWI反映了肺損傷的程度，可以評價ARDS患者的預后。EVLW和肺血管通透性的監測可以了解肺病理生理，反映肺損傷程度，并且對于ARDS患者的液體和抗炎治療均有較好的指導意義[7]。Murray評分是定量評價和判斷ARDS患者病情演變和嚴重程度的重要指標。本研究顯示通過PICCO監測ARDS患者ELWI，同時進行Murray評分，UTI組患者的ELWI較對照組明顯降低，且Murray評分明顯降低，與監測的ELWI意義一致[8]。
UTI是從健康男性尿液中分離純化的糖蛋白，是一種廣譜酶抑制劑，對多種酶、糖和脂水解酶有抑制作用，同時也是體內某些中心蛋白酶的激活劑。此外，UTI對缺血、缺氧具有調控作用，可以抑制炎性介質的大量釋放和清除自由基[9]，調節肺血管內皮細胞的功能，改善肺內微循環及組織損傷。同時，UTI可使重度膿毒癥誘導的急性肺損傷(ALI)/ARDS模型大鼠肺組織的蛋白C和活化蛋白C含量升高，呈劑量依賴趨勢，對ALI/ADRS大鼠肺組織呈保護作用[10]。Nakatani等[11]在體外實驗中還發現，UTI呈劑量依賴性地抑制細胞外中性粒細胞彈性蛋白酶活性的同時，還抑制其在細胞內的活性和分泌，從而抑制中性粒細胞介導的內皮細胞損傷。大劑量UTI可進一步下調炎癥因子水平，從而對膿毒癥性肺損傷起保護作用[12]，而且UTI的不同應用劑量與改善ARDS的發生率的臨床療效呈正相關，表明UTI的臨床療效存在劑量依賴性[13]。嚴重膿毒癥患者接受大劑量UTI治療，相關臨床指標改善顯著，白細胞、C反應蛋白、谷丙轉氨酶、肌酐、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6(IL-6)、IL-8等相關指標下降明顯，而抑炎因子IL-10濃度上升水平明顯，病死率下降明顯[14]。因此，本研究采用3萬U·kg-1·d-1的UTI對嚴重膿毒癥性ARDS患者進行干預治療，結果證實大劑量的UTI對ARDS患者的確起到了較好的治療效果，且未發現明顯不良反應，安全有效。
國內外的一些動物和臨床研究報道均顯示UTI能夠改善膿毒癥性ARDS鼠及患者預后，并降低死亡率。許磊等[15]報道UTI改善心肺復蘇患者的血液流變學指標，縮短存活患者的住院時間，保護重要臟器的功能，降低心肺復蘇患者病死率，對照組死亡率89.1%，UTI組死亡率74.2%，兩組比較差異有統計學意義。Tani等[16]在膿毒性休克的動物模型中顯示UTI能夠改善膿毒性休克動物的生存率，UTI治療組1周存活率為84％，對照組為16％，存活率差異有統計學意義。本研究中UTI組患者28 d生存率為90.0%，對照組為66.7%，兩組患者生存率差異有統計學意義(P<0.05)。
目前UTI用于嚴重膿毒癥的救治已取得了較好的療效，但對于臨床應用的劑量尚無具體共識。本研究顯示，根據PICCO監測EVLW的動態變化可以明確UTI在降低EVLW中的作用，其效果顯著，并且能夠改善患者預后，降低嚴重膿毒癥性ARDS患者28 d死亡率。
膿毒癥是由感染造成的全身性炎癥反應綜合征，膿毒癥的起病與病原的分子識別方式、炎性因子與細胞因子的釋放、細胞凋亡、凝血功能和免疫系統功能障礙等諸多環節有著密切的聯系，極易出現多臟器功能衰竭綜合征(MODS)。在膿毒癥所致的MODS中，肺往往是最早發生衰竭的器官，臨床表現為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)[1]。但目前對于嚴重膿毒癥繼發ARDS的機制尚不能完全明確，也缺乏有效的預測及評估的手段。本研究在嚴重膿毒癥常規治療的基礎上，加用烏司他丁(UTI)注射液，應用脈波指示劑連續心排出量監測(PICCO)測定干預前后血管外肺水指數(ELWI)，觀察UTI降低嚴重膿毒癥性ARDS患者ELWI的作用，為嚴重膿毒癥性ARDS的臨床治療提供參考。
對象與方法
一 對象
所有病例選自2010年1月至2012年12月第二軍醫大學附屬長征醫院急救科重癥監護病房(ICU)的48例嚴重膿毒癥性ARDS患者，均符合2001年美國危重病醫學會、歐洲重癥監護學會、美國胸科醫師協會、美國胸科學會及外科感染學會聯席會議關于膿毒癥的診斷標準及2010柏林ARDS診斷標準，按照單中心隨機分組對照原則分為UTI組(30例)和對照組(18例)，兩組患者治療前的性別構成、年齡、原發病構成、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分比較差異均無統計學意義，具有可比性(表 1)。
表1
兩組患者一般資料(二 方法
兩組患者均給予針對原發病的治療，以及充分的抗感染(經驗治療結合微生物藥敏試驗)、對癥、臟器功能保護藥物(例如阿拓莫蘭等保肝藥物)及營養支持治療。48例膿毒癥性ARDS患者均行有創機械通氣，其中25例氣管切開，23例經口或經鼻氣管插管。通氣方式為雙相氣道正壓通氣(BiPAP)+呼氣末正壓通氣(PEEP)+壓力支持通氣(PSV)或同步間歇指令通氣(SIMV)+PEEP+PSV，PEEP為5~14 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，調整壓力支持使監測潮氣量在6~8 mL/kg，呼吸頻率16~20次/min，吸氧濃度(FiO2)50%~100%。UTI組在入院確診后即給予UTI注射液3萬U·kg-1·d-1，靜脈滴注(100 mL生理鹽水稀釋)，分為4次使用，連用3 d。
兩組患者均于治療前及治療后第4和7 d行APACHE Ⅱ 評分、Murray評分及序貫器官衰竭評分(SOFA)；采集外周橈動脈血行血氣分析；對兩組患者均行PICCO監測，記錄治療前及治療后第4 d的ELWI；記錄患者28 d時的轉歸。
三 統計學處理
應用SPSS 11.0統計軟件行統計學分析，數據采用
結果
一 APACHEⅡ評分、Murray評分及SOFA評分比較
兩組患者治療前各項評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療第4和7 d兩組患者的APACHEⅡ評分、Murray評分及SOFA評分較治療前均下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 2。
表2
兩組患者APACHEⅡ評分、Murray評分及SOFA評分比較(分，二 PaO2/FiO2、ELWI水平比較
兩組患者治療前均伴有不同程度的PaO2/FiO2下降，ELWI增高，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后PaO2/FiO2升高，ELWI濃度下降，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 3。
表3
兩組患者PaO2/FiO2、ELWI水平比較(三 生存率及死亡率比較
兩組患者28 d生存率及死亡率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者28 d生存情況比較(%)
討論
嚴重膿毒癥是臨床上最常見的急危重癥，病理生理過程復雜[2]。研究證實，膿毒癥發生后，各種損傷關聯分子模式激活，炎癥細胞因子級聯反應啟動，多種細胞因子導致血管舒張、微循環滲透性升高以及毛細血管滲透性增加，肺泡滲出液大量產生導致血管外肺水(extravascular lung water，EVLW)增加，EVLW是唯一能定量監測肺毛細血管損害程度及其通透性的床邊參數，是預測危重患者疾病嚴重程度和預后的獨立危險因素[3-4]。所以EVLW的監測對于指導膿毒癥性ARDS患者治療的作用越來越大。
目前臨床上主要采用PICCO監測儀進行EVLW監測，其原理是經肺溫度稀釋法與動脈搏動曲線分析技術相結合的監測方法，采用熱稀釋法測量單次心排出量，通過分析動脈壓力波形曲線下面積來獲得連續的心排出量，PICCO通過在大動脈內測量溫度-時間變化曲線，進而測量全心血流動力學參數[5]。Szakmany等[6]研究發現，預后較好的ARDS患者的ELWI入院后具有動態下降趨勢，而預后較差的ARDS患者入院后的ELWI動態升高，患者臨死前ELWI最高，表明ELWI反映了肺損傷的程度，可以評價ARDS患者的預后。EVLW和肺血管通透性的監測可以了解肺病理生理，反映肺損傷程度，并且對于ARDS患者的液體和抗炎治療均有較好的指導意義[7]。Murray評分是定量評價和判斷ARDS患者病情演變和嚴重程度的重要指標。本研究顯示通過PICCO監測ARDS患者ELWI，同時進行Murray評分，UTI組患者的ELWI較對照組明顯降低，且Murray評分明顯降低，與監測的ELWI意義一致[8]。
UTI是從健康男性尿液中分離純化的糖蛋白，是一種廣譜酶抑制劑，對多種酶、糖和脂水解酶有抑制作用，同時也是體內某些中心蛋白酶的激活劑。此外，UTI對缺血、缺氧具有調控作用，可以抑制炎性介質的大量釋放和清除自由基[9]，調節肺血管內皮細胞的功能，改善肺內微循環及組織損傷。同時，UTI可使重度膿毒癥誘導的急性肺損傷(ALI)/ARDS模型大鼠肺組織的蛋白C和活化蛋白C含量升高，呈劑量依賴趨勢，對ALI/ADRS大鼠肺組織呈保護作用[10]。Nakatani等[11]在體外實驗中還發現，UTI呈劑量依賴性地抑制細胞外中性粒細胞彈性蛋白酶活性的同時，還抑制其在細胞內的活性和分泌，從而抑制中性粒細胞介導的內皮細胞損傷。大劑量UTI可進一步下調炎癥因子水平，從而對膿毒癥性肺損傷起保護作用[12]，而且UTI的不同應用劑量與改善ARDS的發生率的臨床療效呈正相關，表明UTI的臨床療效存在劑量依賴性[13]。嚴重膿毒癥患者接受大劑量UTI治療，相關臨床指標改善顯著，白細胞、C反應蛋白、谷丙轉氨酶、肌酐、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6(IL-6)、IL-8等相關指標下降明顯，而抑炎因子IL-10濃度上升水平明顯，病死率下降明顯[14]。因此，本研究采用3萬U·kg-1·d-1的UTI對嚴重膿毒癥性ARDS患者進行干預治療，結果證實大劑量的UTI對ARDS患者的確起到了較好的治療效果，且未發現明顯不良反應，安全有效。
國內外的一些動物和臨床研究報道均顯示UTI能夠改善膿毒癥性ARDS鼠及患者預后，并降低死亡率。許磊等[15]報道UTI改善心肺復蘇患者的血液流變學指標，縮短存活患者的住院時間，保護重要臟器的功能，降低心肺復蘇患者病死率，對照組死亡率89.1%，UTI組死亡率74.2%，兩組比較差異有統計學意義。Tani等[16]在膿毒性休克的動物模型中顯示UTI能夠改善膿毒性休克動物的生存率，UTI治療組1周存活率為84％，對照組為16％，存活率差異有統計學意義。本研究中UTI組患者28 d生存率為90.0%，對照組為66.7%，兩組患者生存率差異有統計學意義(P<0.05)。
目前UTI用于嚴重膿毒癥的救治已取得了較好的療效，但對于臨床應用的劑量尚無具體共識。本研究顯示，根據PICCO監測EVLW的動態變化可以明確UTI在降低EVLW中的作用，其效果顯著，并且能夠改善患者預后，降低嚴重膿毒癥性ARDS患者28 d死亡率。
