引用本文： 李虎, 楊春輝, 薛楊勇, 謝娟, 徐丹, 唐建國. 霧化吸入抗生素治療呼吸機相關性肺炎的臨床療效觀察. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 273-277. doi: 10.7507/1671-6205.2015067 復制
呼吸機相關性肺炎(VAP)是機械通氣患者常見的并發癥，是院內感染的主要形式之一。相關文獻顯示，機械通氣患者VAP的發病率為5%~28%，病死率可達24%，甚至高達57%[1-2]，是延長住院日、增加醫藥費用的主要原因之一[3]。VAP病原菌主要為多重耐藥菌(MDR)，如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等[4]，往往對常規抗生素不敏感，全身用藥療效往往欠佳。霧化療法可以通過氣道將藥物直接輸送到病灶內，有助于提高病灶內局部藥物濃度，使藥物的效能達到最大化[5]，在治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等取得成功。臨床亦霧化抗生素清除肺囊性纖維化患者定植的銅綠假單胞菌[6]。但是，目前關于霧化吸入抗生素治療VAP的臨床療效仍存在爭議[7-9]。半合成氨基糖苷類抗生素阿米卡星是濃度依賴性抗生素，其殺菌效能取決于抗生素最大藥物濃度(Cmax)與細菌最低抑菌濃度(MIC)之比，而霧化吸入抗生素通過提高肺組織病灶內藥物濃度，使Cmax與MIC之比達到最大，理論上可以發揮阿米卡星的最大殺菌效能，但是缺乏臨床證據支持。本研究觀察霧化吸入阿米卡星作為靜脈抗生素輔助用藥治療VAP的臨床療效及安全性。
對象與方法
一 對象
選擇2010年1月至2013年12月期間復旦大學附屬上海市第五人民醫院危重病醫學科收治的需有創機械通氣且在治療過程中并發VAP患者120例，其診斷符合《呼吸機相關性肺炎防治指南》[10-11]，需滿足以下入選標準：①年齡18~85歲；②預計生存時間≥7 d。同時排除以下患者：①對氨基糖苷類抗生素過敏；②使用免疫抑制劑；③妊娠女性；④病原菌為革蘭陽性菌；⑤腎功能不全(肌酐清除<80 mL/min)。VAP的診斷標準：機械通氣時間≥48 h 或拔管48 h以內，肺部影像學檢查提示新的或有進展的肺部浸潤性陰影，同時至少滿足以下標準中的2項：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②白細胞計數>10×109/L或<4×109/L；③氣道內出現膿性分泌物。同時需滿足微生物學診斷標準：經纖維支氣管鏡或人工氣道吸引的分泌物培養出革蘭陰性桿菌，濃度>1×105 CFU/mL。研究方案經復旦大學附屬上海市第五人民醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。
二 方法
研究為開放性、隨機對照試驗。按隨機數字表法所有病例被隨機化分配到兩組：霧化治療組(霧化組，60例)和常規治療組(對照組，60例)。兩組患者的治療策略為：①霧化組：400 mg阿米卡星(規格：200 mg/2 mL，批號：110302)霧化吸入(加入生理鹽水稀釋至5 mL)，每日2次，聯合常規靜脈抗生素治療。②對照組：生理鹽水5 mL霧化吸入，每日2次，聯合常規靜脈抗生素治療。靜脈抗生素治療方案由經治醫師按相關診療指南決定[10-11]。采用呼吸機自帶的霧化功能進行霧化，霧化時關閉呼吸機的氣道濕化功能，霧化持續時間45 min~1 h，共給予7 d的霧化治療。若7 d內患者脫機，采用高流量氧氣進行霧化。原發疾病及其他支持治療按本科室臨床路徑執行，不做特殊干預。
觀察指標為研究結束后兩組患者的臨床治愈率、脫機率、粗死亡率、細菌清除率和不良反應。隨訪至第28 d兩組患者粗死亡率及脫機率。臨床治愈定義為肺部感染的臨床癥狀和生化指標改善或恢復正常，臨床肺部感染評分<6分，肺部影像學改善，細菌學檢查結果陰性。腎功能損傷定義為血清肌酐肌酐清除率<80 mL/min。成功脫機定義為持續脫機時間>3 d。
三 統計學處理
數據使用Stata/SE 10.0統計軟件進行分析。計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。正態分布的計量資料以
結果
一 患者的一般資料
2010年1月至2013年12月期間共有142例機械通氣患者在治療過程中并發VAP，其中22例患者被排除，余120例患者納入研究，大部分患者為晚發VAP。所有患者均完成霧化治療，隨訪至28 d時無患者失訪。結果見圖 1。兩組患者的性別、年齡、疾病構成比、靜脈抗生素使用療程、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分等基線特征比較，差異無統計學意義。結果見表 1。
圖1
受試者流程圖
表1
兩組患者的一般基線特征比較[n=60，例(%)]
二 臨床結果
研究第7 d，霧化組有45例(75.0%)患者獲得臨床治愈，高于對照組的32例(53.3%)(P=0.013)。霧化組的粗死亡率為10.0%，對照組為6.7%，但差異無統計學意義(P=0.509)。霧化組有23例(38.3%)患者在霧化治療結束前成功脫機，對照組有18例(30.0%)，但差異無統計學意義(P=0.532)。霧化組有6例(10.0%)患者在霧化過程中出現支氣管痙攣，對照組有2例(3.3%)(P=0.272)，所有患者經積極治療后癥狀均得到緩解。霧化組有8例(13.3%)患者出現腎功能損傷，對照組有10例(16.7%)(P=0.609)。隨訪至28 d，霧化組有11例(18.3%)患者死亡，對照組有7例(11.7%)(P=0.306)，兩組患者死亡率差異無統計學意義，但霧化組的脫機率(43例，占71.7%)大于對照組(31例，占51.7%，P=0.024)。
三 細菌學結果
在VAP診斷日行氣道分泌物細菌學培養，兩組患者共分離134株細菌，其中革蘭陰性菌113株(84.3%)，為銅綠假單胞菌(22.4%)、鮑曼不動桿菌(20.9%)、肺炎克雷伯菌(20.1%)、大腸桿菌(15.7%)和嗜麥芽窄食單胞菌(6.2%)。阿米卡星對分離的革蘭陰性菌尚保持較高的敏感性，所有分離菌均對多粘菌素敏感。結果見表 2。研究第7 d，霧化組有75.0%的革蘭陰性菌被清除，大于對照組的44.4%(P=0.008)。
表2
分離出的革蘭陰性桿菌對常用抗菌藥的耐藥性分析(%)
討論
VAP是指機械通氣時間≥48 h或撤機拔管48 h內發生的肺炎，根據發病時間可將其分為早發VAP(發病時間<5 d)和晚發VAP(發病時間≥5 d)[11-12]。發病時間不同，病原學特點亦不相同。早發VAP病原菌多為敏感菌，晚發VAP病原菌則以耐藥菌為主，本研究納入的病例大多為晚發 VAP，分離的病原菌多為耐藥菌，與相關研究相似[13]。目前對VAP的治療仍以靜脈使用抗生素治療為主，但是隨著臨床中泛耐藥菌的出現，靜脈使用抗生素治療VAP逐漸受到挑戰。在當前新型抗生素研發遲滯的情況下，如何充分使用現有抗生素是臨床醫師關注的熱點。
霧化治療是使用霧化設備直接將藥物輸送至呼吸道內，優點是局部藥物濃度高，吸收入血的量較少，從而可以減輕藥物的不良反應。本課題組的前期研究發現霧化吸入阿米卡星治療VAP，氣道分泌物藥物濃度可達1 000 μg/mg，遠高于常見革蘭陰性菌對阿米卡星的耐藥折點，而血清藥物濃度較低[14]。在臨床上，霧化療法已成功應用于部分呼吸系統疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病的治療。此外，霧化吸入抗生素可以有效清除肺囊性纖維化患者定植的銅綠假單胞菌[6]，但是治療VAP尚存在爭議。目前關于霧化吸入抗生素治療VAP的臨床研究較少，多為回顧性研究，且研究結果不一致。Tumbarello等[7]的一項回顧性研究顯示霧化聯合全身使用多黏菌素與單獨使用多黏菌素相比，可以提高VAP患者的臨床治愈率，但是部分隨機對照試驗并未得出類似結論[9, 15]。
研究以臨床常用的阿米卡星為霧化用藥，評估其對革蘭陰性菌引起的VAP的治療作用，研究結果顯示短期霧化吸入阿米卡星作為常規靜脈用藥的輔助治療，有助于提高VAP的臨床治愈率和細菌清除率。病原菌通過人工氣道進入肺內、氣道分泌物的反流，以及氣道黏膜的損傷是發生VAP的主要原因。抗生素霧化顆粒通過人工氣道進入肺部得以與病原菌充分接觸，高濃度的抗菌藥物充分抑制了細菌的繁殖，從而提高了VAP的臨床治愈率，遺憾的是霧化吸入抗生素并未降低患者的病死率、住重癥加強治療病房(ICU)時間及機械通氣時間，這與相關的臨床研究結果相似。不難理解，ICU患者的主要死因并非VAP，而是原發疾病的輕重程度，即使患者VAP得以改善，原發病若繼續惡化，患者死亡也在所難免。本研究中，兩組患者的起始APACHEⅡ 評分相似，7 d霧化治療結束后，兩組患者APACHEⅡ評分下降值亦未見明顯差異。另外，患者的合并癥、起始抗生素治療是否恰當、年齡等因素均對病死率產生影響。
阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，對氨基糖苷類鈍化酶穩定，目前對臨床常見的革蘭陰性菌尚保持較高的抗菌活性[16]。但是阿米卡星的組織穿透力低，全身用藥后難以在病灶中達到有效的藥物濃度，提高全身用藥劑量往往會增加腎毒性的發生率。因此，阿米卡星可能為一種理想的霧化用藥。此外，阿米卡星具有抗生素后效應，這一特點或許可以解釋當隨訪至28 d時霧化組患者的脫機率大于對照組。只是本研究使用的阿米卡星為靜脈制劑，在霧化過程中可能出現支氣管痙攣等不良反應，雖然本研究霧化組患者的支氣管痙攣發生率未見明顯大于對照組，但是在臨床使用中仍需謹慎。
本研究亦有不足之處，首先，研究未采用盲法，測量偏倚可能會對結果評價造成一定影響。其次，本研究的納入對象為革蘭陰性菌引起的VAP，霧化藥物為阿米卡星，研究結論不能外延至其他病原菌引起的VAP。再次，研究所用的阿米卡星為靜脈制劑，霧化過程中可能會產生較大的呼吸道反應，影響研究結果。最后，雖然本研究納入了120例患者并經過嚴格的樣本量計算，但樣本量仍顯不足，且是單中心研究。因此，霧化抗生素治療VAP的療效仍需大樣本隨機對照研究加以證實。
綜上所述，針對革蘭陰性菌引起的VAP，短期霧化吸入阿米卡星作為靜脈用藥的輔助治療可以提高VAP的臨床治愈率和細菌清除，但對患者病死率、住ICU時間、機械通氣時間未見明顯影響。雖然本研究未發現霧化阿米卡星明顯不良反應，但臨床使用時仍需加以謹慎，尤其是使用靜脈制劑進行霧化。鑒于本研究的一些局限性，結論需經大樣本隨機對照研究加以證實。
呼吸機相關性肺炎(VAP)是機械通氣患者常見的并發癥，是院內感染的主要形式之一。相關文獻顯示，機械通氣患者VAP的發病率為5%~28%，病死率可達24%，甚至高達57%[1-2]，是延長住院日、增加醫藥費用的主要原因之一[3]。VAP病原菌主要為多重耐藥菌(MDR)，如銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等[4]，往往對常規抗生素不敏感，全身用藥療效往往欠佳。霧化療法可以通過氣道將藥物直接輸送到病灶內，有助于提高病灶內局部藥物濃度，使藥物的效能達到最大化[5]，在治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等取得成功。臨床亦霧化抗生素清除肺囊性纖維化患者定植的銅綠假單胞菌[6]。但是，目前關于霧化吸入抗生素治療VAP的臨床療效仍存在爭議[7-9]。半合成氨基糖苷類抗生素阿米卡星是濃度依賴性抗生素，其殺菌效能取決于抗生素最大藥物濃度(Cmax)與細菌最低抑菌濃度(MIC)之比，而霧化吸入抗生素通過提高肺組織病灶內藥物濃度，使Cmax與MIC之比達到最大，理論上可以發揮阿米卡星的最大殺菌效能，但是缺乏臨床證據支持。本研究觀察霧化吸入阿米卡星作為靜脈抗生素輔助用藥治療VAP的臨床療效及安全性。
對象與方法
一 對象
選擇2010年1月至2013年12月期間復旦大學附屬上海市第五人民醫院危重病醫學科收治的需有創機械通氣且在治療過程中并發VAP患者120例，其診斷符合《呼吸機相關性肺炎防治指南》[10-11]，需滿足以下入選標準：①年齡18~85歲；②預計生存時間≥7 d。同時排除以下患者：①對氨基糖苷類抗生素過敏；②使用免疫抑制劑；③妊娠女性；④病原菌為革蘭陽性菌；⑤腎功能不全(肌酐清除<80 mL/min)。VAP的診斷標準：機械通氣時間≥48 h 或拔管48 h以內，肺部影像學檢查提示新的或有進展的肺部浸潤性陰影，同時至少滿足以下標準中的2項：①體溫>38 ℃或<36 ℃；②白細胞計數>10×109/L或<4×109/L；③氣道內出現膿性分泌物。同時需滿足微生物學診斷標準：經纖維支氣管鏡或人工氣道吸引的分泌物培養出革蘭陰性桿菌，濃度>1×105 CFU/mL。研究方案經復旦大學附屬上海市第五人民醫院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。
二 方法
研究為開放性、隨機對照試驗。按隨機數字表法所有病例被隨機化分配到兩組：霧化治療組(霧化組，60例)和常規治療組(對照組，60例)。兩組患者的治療策略為：①霧化組：400 mg阿米卡星(規格：200 mg/2 mL，批號：110302)霧化吸入(加入生理鹽水稀釋至5 mL)，每日2次，聯合常規靜脈抗生素治療。②對照組：生理鹽水5 mL霧化吸入，每日2次，聯合常規靜脈抗生素治療。靜脈抗生素治療方案由經治醫師按相關診療指南決定[10-11]。采用呼吸機自帶的霧化功能進行霧化，霧化時關閉呼吸機的氣道濕化功能，霧化持續時間45 min~1 h，共給予7 d的霧化治療。若7 d內患者脫機，采用高流量氧氣進行霧化。原發疾病及其他支持治療按本科室臨床路徑執行，不做特殊干預。
觀察指標為研究結束后兩組患者的臨床治愈率、脫機率、粗死亡率、細菌清除率和不良反應。隨訪至第28 d兩組患者粗死亡率及脫機率。臨床治愈定義為肺部感染的臨床癥狀和生化指標改善或恢復正常，臨床肺部感染評分<6分，肺部影像學改善，細菌學檢查結果陰性。腎功能損傷定義為血清肌酐肌酐清除率<80 mL/min。成功脫機定義為持續脫機時間>3 d。
三 統計學處理
數據使用Stata/SE 10.0統計軟件進行分析。計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。正態分布的計量資料以
結果
一 患者的一般資料
2010年1月至2013年12月期間共有142例機械通氣患者在治療過程中并發VAP，其中22例患者被排除，余120例患者納入研究，大部分患者為晚發VAP。所有患者均完成霧化治療，隨訪至28 d時無患者失訪。結果見圖 1。兩組患者的性別、年齡、疾病構成比、靜脈抗生素使用療程、急性生理學和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分等基線特征比較，差異無統計學意義。結果見表 1。
圖1
受試者流程圖
表1
兩組患者的一般基線特征比較[n=60，例(%)]
二 臨床結果
研究第7 d，霧化組有45例(75.0%)患者獲得臨床治愈，高于對照組的32例(53.3%)(P=0.013)。霧化組的粗死亡率為10.0%，對照組為6.7%，但差異無統計學意義(P=0.509)。霧化組有23例(38.3%)患者在霧化治療結束前成功脫機，對照組有18例(30.0%)，但差異無統計學意義(P=0.532)。霧化組有6例(10.0%)患者在霧化過程中出現支氣管痙攣，對照組有2例(3.3%)(P=0.272)，所有患者經積極治療后癥狀均得到緩解。霧化組有8例(13.3%)患者出現腎功能損傷，對照組有10例(16.7%)(P=0.609)。隨訪至28 d，霧化組有11例(18.3%)患者死亡，對照組有7例(11.7%)(P=0.306)，兩組患者死亡率差異無統計學意義，但霧化組的脫機率(43例，占71.7%)大于對照組(31例，占51.7%，P=0.024)。
三 細菌學結果
在VAP診斷日行氣道分泌物細菌學培養，兩組患者共分離134株細菌，其中革蘭陰性菌113株(84.3%)，為銅綠假單胞菌(22.4%)、鮑曼不動桿菌(20.9%)、肺炎克雷伯菌(20.1%)、大腸桿菌(15.7%)和嗜麥芽窄食單胞菌(6.2%)。阿米卡星對分離的革蘭陰性菌尚保持較高的敏感性，所有分離菌均對多粘菌素敏感。結果見表 2。研究第7 d，霧化組有75.0%的革蘭陰性菌被清除，大于對照組的44.4%(P=0.008)。
表2
分離出的革蘭陰性桿菌對常用抗菌藥的耐藥性分析(%)
討論
VAP是指機械通氣時間≥48 h或撤機拔管48 h內發生的肺炎，根據發病時間可將其分為早發VAP(發病時間<5 d)和晚發VAP(發病時間≥5 d)[11-12]。發病時間不同，病原學特點亦不相同。早發VAP病原菌多為敏感菌，晚發VAP病原菌則以耐藥菌為主，本研究納入的病例大多為晚發 VAP，分離的病原菌多為耐藥菌，與相關研究相似[13]。目前對VAP的治療仍以靜脈使用抗生素治療為主，但是隨著臨床中泛耐藥菌的出現，靜脈使用抗生素治療VAP逐漸受到挑戰。在當前新型抗生素研發遲滯的情況下，如何充分使用現有抗生素是臨床醫師關注的熱點。
霧化治療是使用霧化設備直接將藥物輸送至呼吸道內，優點是局部藥物濃度高，吸收入血的量較少，從而可以減輕藥物的不良反應。本課題組的前期研究發現霧化吸入阿米卡星治療VAP，氣道分泌物藥物濃度可達1 000 μg/mg，遠高于常見革蘭陰性菌對阿米卡星的耐藥折點，而血清藥物濃度較低[14]。在臨床上，霧化療法已成功應用于部分呼吸系統疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病的治療。此外，霧化吸入抗生素可以有效清除肺囊性纖維化患者定植的銅綠假單胞菌[6]，但是治療VAP尚存在爭議。目前關于霧化吸入抗生素治療VAP的臨床研究較少，多為回顧性研究，且研究結果不一致。Tumbarello等[7]的一項回顧性研究顯示霧化聯合全身使用多黏菌素與單獨使用多黏菌素相比，可以提高VAP患者的臨床治愈率，但是部分隨機對照試驗并未得出類似結論[9, 15]。
研究以臨床常用的阿米卡星為霧化用藥，評估其對革蘭陰性菌引起的VAP的治療作用，研究結果顯示短期霧化吸入阿米卡星作為常規靜脈用藥的輔助治療，有助于提高VAP的臨床治愈率和細菌清除率。病原菌通過人工氣道進入肺內、氣道分泌物的反流，以及氣道黏膜的損傷是發生VAP的主要原因。抗生素霧化顆粒通過人工氣道進入肺部得以與病原菌充分接觸，高濃度的抗菌藥物充分抑制了細菌的繁殖，從而提高了VAP的臨床治愈率，遺憾的是霧化吸入抗生素并未降低患者的病死率、住重癥加強治療病房(ICU)時間及機械通氣時間，這與相關的臨床研究結果相似。不難理解，ICU患者的主要死因并非VAP，而是原發疾病的輕重程度，即使患者VAP得以改善，原發病若繼續惡化，患者死亡也在所難免。本研究中，兩組患者的起始APACHEⅡ 評分相似，7 d霧化治療結束后，兩組患者APACHEⅡ評分下降值亦未見明顯差異。另外，患者的合并癥、起始抗生素治療是否恰當、年齡等因素均對病死率產生影響。
阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，對氨基糖苷類鈍化酶穩定，目前對臨床常見的革蘭陰性菌尚保持較高的抗菌活性[16]。但是阿米卡星的組織穿透力低，全身用藥后難以在病灶中達到有效的藥物濃度，提高全身用藥劑量往往會增加腎毒性的發生率。因此，阿米卡星可能為一種理想的霧化用藥。此外，阿米卡星具有抗生素后效應，這一特點或許可以解釋當隨訪至28 d時霧化組患者的脫機率大于對照組。只是本研究使用的阿米卡星為靜脈制劑，在霧化過程中可能出現支氣管痙攣等不良反應，雖然本研究霧化組患者的支氣管痙攣發生率未見明顯大于對照組，但是在臨床使用中仍需謹慎。
本研究亦有不足之處，首先，研究未采用盲法，測量偏倚可能會對結果評價造成一定影響。其次，本研究的納入對象為革蘭陰性菌引起的VAP，霧化藥物為阿米卡星，研究結論不能外延至其他病原菌引起的VAP。再次，研究所用的阿米卡星為靜脈制劑，霧化過程中可能會產生較大的呼吸道反應，影響研究結果。最后，雖然本研究納入了120例患者并經過嚴格的樣本量計算，但樣本量仍顯不足，且是單中心研究。因此，霧化抗生素治療VAP的療效仍需大樣本隨機對照研究加以證實。
綜上所述，針對革蘭陰性菌引起的VAP，短期霧化吸入阿米卡星作為靜脈用藥的輔助治療可以提高VAP的臨床治愈率和細菌清除，但對患者病死率、住ICU時間、機械通氣時間未見明顯影響。雖然本研究未發現霧化阿米卡星明顯不良反應，但臨床使用時仍需加以謹慎，尤其是使用靜脈制劑進行霧化。鑒于本研究的一些局限性，結論需經大樣本隨機對照研究加以證實。
