引用本文： 張明, 彭夏瑩, 劉守智, 梁宗安. 慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺動脈與主動脈直徑比>1和血漿尿鈉肽、C反應蛋白、白細胞介素6的相關性分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(3): 255-259. doi: 10.7507/1671-6205.2015063 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以持續性氣流受限為特征的疾病。根據世界衛生組織(WHO)發表的報告，至2030年慢阻肺將成為全世界疾病經濟負擔的第5位，全球死亡原因的第3位[1]。在慢阻肺并發癥中以慢性肺源性心臟病最常見，它是由于支氣管-肺組織或肺動脈血管病變所致肺動脈高壓引起的心臟病。而肺動脈高壓的確診方法是右心導管測壓。然而，1999年Ng等[2]的研究顯示，肺動脈主干直徑與主動脈直徑比值(PA∶A)>1時，肺動脈高壓可能性較大。Iyer等[3]研究發現，PA∶A>1與金標準右心導管測壓相比，敏感性為73%，特異性為84%。在穩定期的慢阻肺患者中，血漿尿鈉肽(BNP)能反映肺動脈壓力水平[4]，且在合并肺動脈高壓的穩定期慢阻肺患者中，炎性因子如C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6 (IL-6)的表達增強、水平升高[5-6]。為探討慢阻肺急性加重患者PA∶A與BNP水平、炎癥因子水平的高低是否相關，我們進行了一項回顧性研究，現報告如下。
對象與方法
一 對象
選擇2013年8月至2013年12月于我院呼吸與危重癥醫學科住院治療的慢阻肺急性加重患者。納入標準：①所有患者既往曾行肺功能檢查并診斷慢阻肺。此次出現呼吸道癥狀(咳嗽和/或咳痰、呼吸困難)加重超過日常變異范圍，急性加重時間不超過1周[7]。②年齡在40~80歲。③胸部普通CT檢查資料完整。
排除標準：①存在影響肺動脈和主動脈直徑比值測定的因素或疾病：遺傳性肺動脈高壓，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，各種器質性心臟病(慢性肺源性心臟病除外)，可引起肺動脈高壓的血液系統疾病、結締組織疾病、代謝性疾病等[8]，以及高血壓病，主動脈縮窄等。②進入觀察階段的患者若出現以下情況則考慮剔除：住院期間首次診斷出患者合并了排除標準中的疾病；患者入院24 h內突發心腦血管急性事件導致死亡或行心肺復蘇后存活，如心肌梗死、心臟驟停、腦卒中等。
二 方法
1．收集患者基本臨床資料：收集患者年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙史和前1年急性加重次數；使用改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷評分(mMRC)對慢阻肺穩定期患者病情進行評估。記錄入院24 h內血漿BNP、肌鈣蛋白T(cTnT)、CRP、IL-6、動脈血pH值、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，動脈血氧分壓(PaO2)和吸氧濃度(%)。
2．收集胸部CT資料：使用Syngo Studio圖像軟件對胸部CT圖像進行分析測量。取縱隔窗，肺動脈分叉平面，在距肺動脈分叉3 cm范圍內，測量肺動脈最寬處的直徑[2, 9]，如圖 1和圖 2所示。主動脈直徑先后測2次，互相垂直，最后取較大值。所有測量由1名呼吸內科醫師和1名影像科醫師專門負責，2人對于所測對象的臨床情況均不知情，根據劉鵬等[10-11]的研究，將0.3 cm設為2名觀察者所測血管直徑的允許觀察者誤差最大值。
圖1
肺動脈、主動脈直徑的測量(肺動脈分叉軸面，PA∶A>1) ? ?圖 2 肺動脈、主動脈直徑的測量(肺動脈分叉軸面，PA∶A>1)
三 統計學處理
應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用百分比(%)表示，計量資料中服從正態分布以
結果
一 臨床資料
納入研究共95例患者分為兩組，PA∶A>1組38例，PA∶A≤1組57例。兩組在年齡、性別、BMI、吸煙史方面均無統計學差異。PA∶A>1組的患者mMRC評分、前1年急性加重次數、合并CAP及右心衰(失代償期)的比例高于PA∶A≤1組的患者。兩組患者的胸部CT資料顯示，PA∶A>1組的患者平均肺動脈直徑為(3.73±0.42) cm，PA∶A≤1組的患者平均肺動脈直徑為(2.91±0.41)cm(P<0.001)。PA：A>1組患者血漿BNP水平為483~4 582 ng/L，中位數為2 005 ng/L；PA：A≤1組患者血漿BNP水平為137~1 224 ng/L，中位數為404 ng/L，兩組患者的血漿BNP水平比較有顯著差異(P<0.01)。兩組患者的CRP和IL-6均無統計學差異。結果見表 1和圖 3。
表1
慢阻肺急性加重住院患者的臨床資料
圖2
PA∶A與血漿BNP水平的關系
二 血漿BNP水平
經Spearman相關性檢驗，PA∶A與血漿BNP水平有一定的相關性(r=0.433，P<0.001)。將PA∶A、年齡、性別、吸煙史、BMI、mMRC評分、前1年急性加重次數、合并CAP一起進行多重線性逐步回歸分析后，PA∶A與血漿BNP水平仍有相關性，而其他納入的變量考慮為混雜因素。結果見表 1和表 2。
表2
慢阻肺急性加重住院患者血漿BNP水平的多重線性逐步回歸分析
三 PA∶A>1的ROC曲線下面積
血漿BNP水平判斷PA∶A>1的ROC曲線下面積為0.702，95%CI 0.595~0.809，P=0.001。結果見圖 4。
圖3
血漿BNP水平判斷PA∶A>1的ROC曲線圖
討論
慢阻肺是導致繼發性肺動脈高壓的重要原因之一。報道稱慢阻肺合并肺動脈高壓的發病率為20%~77%[12-18]。肺動脈高壓新分類中，慢阻肺合并肺動脈高壓歸于第3組，即肺部疾病和/或低氧所致肺動脈高壓。
慢阻肺相關的肺動脈高壓通常為輕至中度[19]，但因缺乏特異性表現而經常被忽視，甚至誤診。確診肺動脈高壓的金標準是右心導管測壓。然而，這種方法為侵入性檢查，存在一定風險，通常在大型醫學中心開展[20]。此外，無創的影像學檢查在診斷肺動脈高壓方面也有一定價值。1999年Ng等[2]的研究證實了CT測量的PA∶A>1與肺動脈壓力高度相關，其敏感度為70%，特異度高達92%，這個結論已經被廣泛的用于臨床工作中。
慢阻肺是一種以持續性氣流受限為特點的疾病，并且在慢阻肺患者中以慢性進行性的呼吸困難最為突出，病情進展到一定階段多數患者會出現低氧血癥。而Hill等[21]的研究利用大鼠模型發現缺氧能誘導大鼠BNP的合成和分泌，而BNP是20世紀80年代日本學者從動物中分離出的一種循環類激素，主要存在于心、肺等組織，以心臟的含量最高，主要是由左、右心室肌分泌，其分泌量與心室充盈壓的高低有關，BNP的生理作用為擴張血管，利鈉，對抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等的水、鈉潴留效應，在臨床上被廣泛用作心臟衰竭的敏感指標之一。推測在慢阻肺長期發展過程中，氣道反復的慢性感染導致小動脈收縮，肺血管內皮功能發生改變，肺血管重塑，缺氧程度逐漸加重，繼發性紅細胞增多，肺循環阻力增加，肺動脈壓力升高，導致右心功能不全，繼而致使心室肌細胞分泌BNP增多。而之前研究證實PA∶A>1與肺動脈壓力呈正相關，所以推測當慢阻肺患者出現PA∶A>1時，血漿BNP水平會相應的增加，Inoue等[22]研究發現當慢阻肺患者合并肺動脈高壓時，血漿BNP水平明顯比未合并肺動脈高壓患者高，同時還發現急性加重期的慢阻肺患者的血漿BNP水平高于穩定期。而本研究證實當慢阻肺患者處于急性加重期時，BNP水平仍因PA∶A不同而出現差別。
CRP屬于非特異炎癥因子，在很多疾病中都有不同程度的升高[23-24]。趙宇[25]研究發現合并肺動脈高壓的慢阻肺患者與肺動脈壓正常的患者相比，CRP水平升高。在原發性肺動脈高壓中，Humbert等[26]證實CRP與肺動脈壓力之間有相關性。但本研究發現慢阻肺急性加重期血中CRP水平與PA∶A>1無相關性，推測是因為急性加重期與炎癥反應加重相關，CRP相應升高，可能掩蓋了兩組之間的差異。而IL-6也是機體炎癥反應的常見因子，研究表明IL-6 在肺動脈高壓發生機制中起著重要的作用[27]。Joppa等[28]的報道提示當慢阻肺患者IL-6水平升高時，肺動脈高壓發生的概率增加。在特發性肺動脈高壓患者或利用低氧建立肺動脈高壓模型時都能監測到肺動脈細胞釋放IL-6水平升高，也間接證實IL-6 在肺動脈高壓中的重要作用。但是目前還沒有更多的數據直接表明IL-6 在慢阻肺合并肺動脈高壓中的具體作用。本研究結果表明IL-6 水平在慢阻肺急性加重合并肺動脈高壓組和不合并肺動脈高壓組之間無明顯差異。此結果與Guignabaert等[29]研究相反，推測應是研究人群有所不同，我們主要研究慢阻肺所導致的肺動脈高壓，而他們主要研究特發性肺動脈高壓，IL-6 可能與特發性肺動脈高壓發生機制關系更密切。
綜上所述，血漿BNP水平在PA∶A>1的慢阻肺患者中明顯升高，即使在急性加重期也是如此，而CRP和IL-6與PA∶A>1在急性加重期無明顯的相關性。推測在慢阻肺急性加重期患者中血漿BNP水平與PA∶A有較好的相關性，對反映患者的病情有一定的臨床意義，可預測患者是否存在肺動脈高壓。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種以持續性氣流受限為特征的疾病。根據世界衛生組織(WHO)發表的報告，至2030年慢阻肺將成為全世界疾病經濟負擔的第5位，全球死亡原因的第3位[1]。在慢阻肺并發癥中以慢性肺源性心臟病最常見，它是由于支氣管-肺組織或肺動脈血管病變所致肺動脈高壓引起的心臟病。而肺動脈高壓的確診方法是右心導管測壓。然而，1999年Ng等[2]的研究顯示，肺動脈主干直徑與主動脈直徑比值(PA∶A)>1時，肺動脈高壓可能性較大。Iyer等[3]研究發現，PA∶A>1與金標準右心導管測壓相比，敏感性為73%，特異性為84%。在穩定期的慢阻肺患者中，血漿尿鈉肽(BNP)能反映肺動脈壓力水平[4]，且在合并肺動脈高壓的穩定期慢阻肺患者中，炎性因子如C反應蛋白(CRP)、白細胞介素6 (IL-6)的表達增強、水平升高[5-6]。為探討慢阻肺急性加重患者PA∶A與BNP水平、炎癥因子水平的高低是否相關，我們進行了一項回顧性研究，現報告如下。
對象與方法
一 對象
選擇2013年8月至2013年12月于我院呼吸與危重癥醫學科住院治療的慢阻肺急性加重患者。納入標準：①所有患者既往曾行肺功能檢查并診斷慢阻肺。此次出現呼吸道癥狀(咳嗽和/或咳痰、呼吸困難)加重超過日常變異范圍，急性加重時間不超過1周[7]。②年齡在40~80歲。③胸部普通CT檢查資料完整。
排除標準：①存在影響肺動脈和主動脈直徑比值測定的因素或疾病：遺傳性肺動脈高壓，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，各種器質性心臟病(慢性肺源性心臟病除外)，可引起肺動脈高壓的血液系統疾病、結締組織疾病、代謝性疾病等[8]，以及高血壓病，主動脈縮窄等。②進入觀察階段的患者若出現以下情況則考慮剔除：住院期間首次診斷出患者合并了排除標準中的疾病；患者入院24 h內突發心腦血管急性事件導致死亡或行心肺復蘇后存活，如心肌梗死、心臟驟停、腦卒中等。
二 方法
1．收集患者基本臨床資料：收集患者年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙史和前1年急性加重次數；使用改良版英國醫學研究委員會呼吸問卷評分(mMRC)對慢阻肺穩定期患者病情進行評估。記錄入院24 h內血漿BNP、肌鈣蛋白T(cTnT)、CRP、IL-6、動脈血pH值、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)，動脈血氧分壓(PaO2)和吸氧濃度(%)。
2．收集胸部CT資料：使用Syngo Studio圖像軟件對胸部CT圖像進行分析測量。取縱隔窗，肺動脈分叉平面，在距肺動脈分叉3 cm范圍內，測量肺動脈最寬處的直徑[2, 9]，如圖 1和圖 2所示。主動脈直徑先后測2次，互相垂直，最后取較大值。所有測量由1名呼吸內科醫師和1名影像科醫師專門負責，2人對于所測對象的臨床情況均不知情，根據劉鵬等[10-11]的研究，將0.3 cm設為2名觀察者所測血管直徑的允許觀察者誤差最大值。
圖1
肺動脈、主動脈直徑的測量(肺動脈分叉軸面，PA∶A>1) ? ?圖 2 肺動脈、主動脈直徑的測量(肺動脈分叉軸面，PA∶A>1)
三 統計學處理
應用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用百分比(%)表示，計量資料中服從正態分布以
結果
一 臨床資料
納入研究共95例患者分為兩組，PA∶A>1組38例，PA∶A≤1組57例。兩組在年齡、性別、BMI、吸煙史方面均無統計學差異。PA∶A>1組的患者mMRC評分、前1年急性加重次數、合并CAP及右心衰(失代償期)的比例高于PA∶A≤1組的患者。兩組患者的胸部CT資料顯示，PA∶A>1組的患者平均肺動脈直徑為(3.73±0.42) cm，PA∶A≤1組的患者平均肺動脈直徑為(2.91±0.41)cm(P<0.001)。PA：A>1組患者血漿BNP水平為483~4 582 ng/L，中位數為2 005 ng/L；PA：A≤1組患者血漿BNP水平為137~1 224 ng/L，中位數為404 ng/L，兩組患者的血漿BNP水平比較有顯著差異(P<0.01)。兩組患者的CRP和IL-6均無統計學差異。結果見表 1和圖 3。
表1
慢阻肺急性加重住院患者的臨床資料
圖2
PA∶A與血漿BNP水平的關系
二 血漿BNP水平
經Spearman相關性檢驗，PA∶A與血漿BNP水平有一定的相關性(r=0.433，P<0.001)。將PA∶A、年齡、性別、吸煙史、BMI、mMRC評分、前1年急性加重次數、合并CAP一起進行多重線性逐步回歸分析后，PA∶A與血漿BNP水平仍有相關性，而其他納入的變量考慮為混雜因素。結果見表 1和表 2。
表2
慢阻肺急性加重住院患者血漿BNP水平的多重線性逐步回歸分析
三 PA∶A>1的ROC曲線下面積
血漿BNP水平判斷PA∶A>1的ROC曲線下面積為0.702，95%CI 0.595~0.809，P=0.001。結果見圖 4。
圖3
血漿BNP水平判斷PA∶A>1的ROC曲線圖
討論
慢阻肺是導致繼發性肺動脈高壓的重要原因之一。報道稱慢阻肺合并肺動脈高壓的發病率為20%~77%[12-18]。肺動脈高壓新分類中，慢阻肺合并肺動脈高壓歸于第3組，即肺部疾病和/或低氧所致肺動脈高壓。
慢阻肺相關的肺動脈高壓通常為輕至中度[19]，但因缺乏特異性表現而經常被忽視，甚至誤診。確診肺動脈高壓的金標準是右心導管測壓。然而，這種方法為侵入性檢查，存在一定風險，通常在大型醫學中心開展[20]。此外，無創的影像學檢查在診斷肺動脈高壓方面也有一定價值。1999年Ng等[2]的研究證實了CT測量的PA∶A>1與肺動脈壓力高度相關，其敏感度為70%，特異度高達92%，這個結論已經被廣泛的用于臨床工作中。
慢阻肺是一種以持續性氣流受限為特點的疾病，并且在慢阻肺患者中以慢性進行性的呼吸困難最為突出，病情進展到一定階段多數患者會出現低氧血癥。而Hill等[21]的研究利用大鼠模型發現缺氧能誘導大鼠BNP的合成和分泌，而BNP是20世紀80年代日本學者從動物中分離出的一種循環類激素，主要存在于心、肺等組織，以心臟的含量最高，主要是由左、右心室肌分泌，其分泌量與心室充盈壓的高低有關，BNP的生理作用為擴張血管，利鈉，對抗腎上腺素、腎素-血管緊張素等的水、鈉潴留效應，在臨床上被廣泛用作心臟衰竭的敏感指標之一。推測在慢阻肺長期發展過程中，氣道反復的慢性感染導致小動脈收縮，肺血管內皮功能發生改變，肺血管重塑，缺氧程度逐漸加重，繼發性紅細胞增多，肺循環阻力增加，肺動脈壓力升高，導致右心功能不全，繼而致使心室肌細胞分泌BNP增多。而之前研究證實PA∶A>1與肺動脈壓力呈正相關，所以推測當慢阻肺患者出現PA∶A>1時，血漿BNP水平會相應的增加，Inoue等[22]研究發現當慢阻肺患者合并肺動脈高壓時，血漿BNP水平明顯比未合并肺動脈高壓患者高，同時還發現急性加重期的慢阻肺患者的血漿BNP水平高于穩定期。而本研究證實當慢阻肺患者處于急性加重期時，BNP水平仍因PA∶A不同而出現差別。
CRP屬于非特異炎癥因子，在很多疾病中都有不同程度的升高[23-24]。趙宇[25]研究發現合并肺動脈高壓的慢阻肺患者與肺動脈壓正常的患者相比，CRP水平升高。在原發性肺動脈高壓中，Humbert等[26]證實CRP與肺動脈壓力之間有相關性。但本研究發現慢阻肺急性加重期血中CRP水平與PA∶A>1無相關性，推測是因為急性加重期與炎癥反應加重相關，CRP相應升高，可能掩蓋了兩組之間的差異。而IL-6也是機體炎癥反應的常見因子，研究表明IL-6 在肺動脈高壓發生機制中起著重要的作用[27]。Joppa等[28]的報道提示當慢阻肺患者IL-6水平升高時，肺動脈高壓發生的概率增加。在特發性肺動脈高壓患者或利用低氧建立肺動脈高壓模型時都能監測到肺動脈細胞釋放IL-6水平升高，也間接證實IL-6 在肺動脈高壓中的重要作用。但是目前還沒有更多的數據直接表明IL-6 在慢阻肺合并肺動脈高壓中的具體作用。本研究結果表明IL-6 水平在慢阻肺急性加重合并肺動脈高壓組和不合并肺動脈高壓組之間無明顯差異。此結果與Guignabaert等[29]研究相反，推測應是研究人群有所不同，我們主要研究慢阻肺所導致的肺動脈高壓，而他們主要研究特發性肺動脈高壓，IL-6 可能與特發性肺動脈高壓發生機制關系更密切。
綜上所述，血漿BNP水平在PA∶A>1的慢阻肺患者中明顯升高，即使在急性加重期也是如此，而CRP和IL-6與PA∶A>1在急性加重期無明顯的相關性。推測在慢阻肺急性加重期患者中血漿BNP水平與PA∶A有較好的相關性，對反映患者的病情有一定的臨床意義，可預測患者是否存在肺動脈高壓。
