引用本文： 李林蔚, 杜晶, 鄧燕, 祖萍, 何太靈, 袁玉茹, 梁斌苗. 類風濕關節炎合并間質性肺疾病的臨床特點. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(2): 165-167. doi: 10.7507/1671-6205.2015042 復制
類風濕關節炎(RA)是一種自身免疫性系統性疾病，臨床上以慢性、進行性關節侵蝕破壞為主。近50% RA 可累及關節外臟器，其中肺部是最常見的受累器官之一，表現為胸膜炎、間質性肺疾病(ILD)、類風濕結節等[1]。在各種肺部并發癥中，ILD是最嚴重的，其起病隱匿，可發生在關節炎出現之前，也可發生在關節炎的中晚期，一般難以早期發現[2]。本研究擬通過對RA是否合并ILD的資料進行分析，探討RA-ILD患者的臨床特點以及RA與ILD之間的相互關系，以便對RA-ILD進行早期識別。
對象與方法
一 對象
收集2011年5月至2014年11月期間在四川大學華西醫院風濕免疫科住院的RA患者。所有RA患者診斷均符合1987年美國風濕病學會(ACR)修訂的RA診斷標準[3]。
二 方法
1.一般資料收集：收集所有RA患者的臨床資料及實驗室數據，包括性別、年齡、病程、關節腫脹數、關節壓痛數、血沉(ESR)、類風濕因子(RF)、免疫球蛋白G(IgG)、補體(C3、C4)、抗環瓜氨酸肽 (ACCP)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征抗體(SSA)、白細胞介素6(IL-6)、癌胚抗原 (CEA)、糖蛋白抗原15-3(CA15-3)、糖蛋白抗原12-5 (CA125)以及糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。
2.高分辨CT(HRCT)：所有患者在住院期間均完成胸部HRCT檢查，并有兩位醫師獨立進行閱片。若HRCT中出現特征性的表現，如網狀影、斑片狀影、索條影及胸膜增厚，或磨玻璃影、蜂窩狀影、小葉間隔增厚等改變，在排除臨床感染后即可診斷為ILD[4]。
3.肺功能測定：采用Master Screen肺功能測定儀(德國Jaeger公司)測定每位患者的最大呼氣流量-容積曲線、肺容量和彌散功能，記錄肺功能指標，包括：肺活量(VC)、肺總量(TLC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)和肺一氧化碳彌散量(DLCO)。各數據均以實測值/預計值%表示。
三 統計學處理
所有數據分析均采用SPSS 16.0統計學軟件進行。計量資料以
結果
一 一般情況
59例患者中，男33例，女26例，平均年齡60歲。根據臨床癥狀和HRCT結果，RA患者被分為兩組：RA-ILD患者25例，占42.3%；未合并ILD的患者34例，占57.6%。
二 兩者患者相關項目的比較
兩組患者的性別、年齡、病程、關節腫脹數、關節壓痛數、ESR、CRP、ACCP、IgG、C3、C4、ANA、抗SSA、AKA、CEA、CA19-9、IL-6和肺功能指標包括VC、TLC、FEV1和FEV1/FVC均無差異。在RA-ILD患者組中，RF與腫瘤標志物CA15-3與CA125明顯增高，而肺功能指標包括IC和DLCO明顯低于RA無ILD患者(P<0.05)。結果見表 1。
表1
RA-ILD組與RA無ILD組臨床資料及實驗室指標比較
三 相關性分析
為探討RA與ILD之間的關系，在單變量Logistic回歸分析中有意義的因素(P<0.2)納入多變量Logistic回歸分析。結果顯示，增高的CA15-3 和降低的DLCO可能是RA合并ILD的危險因素。結果見表 2。
表2
RA合并ILD的Logistic回歸分析
討論
ILD是最常見的RA肺外表現之一，目前診斷RA-ILD的金標準是肺活檢。由于RA-ILD患者在較長時間內保持穩定，且多數RA-ILD患者病理類型為非特異性間質性肺炎，在HRCT具有典型的改變，所以目前專家不建議常規行肺活檢，認為如有典型的癥狀和HRCT改變即可確診為RA-ILD[5]。但是，多數RA-ILD患者早期臨床癥狀不明顯，大部分RA-ILD起病隱匿，疾病進展緩慢，約70%的RA在關節炎發作5年后才出現干咳和進行性呼吸困難等癥狀，直到疾病晚期才會出現杵狀指及雙下肺Velcro啰音等典型臨床表現。所以RA早期患者，臨床醫師不會常規要求進行HRCT檢查，以至錯過了早期診斷和治療的最佳時期。本研究發現，RA合并ILD的發生率高達42.3%，但很多患者呼吸癥狀不明顯，提示對于RA患者需早期進行篩查以便及時發現肺部并發癥。
既往研究發現，RF是抗IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異抗體，能與自身IgG分子穩定結合形成免疫復合物，沉積于血管壁，通過經典途徑激活補體引起壞死性血管炎。高滴度的RF可能增加了靶器官的損傷，導致ILD的發生[6]。在RA中，RF滴度高時易出現ILD，與是否存在呼吸系統癥狀無關[7]。本研究發現，RA-ILD組患者中RF濃度明顯高于RA無ILD組。既往研究也證實，RF陽性是導致RA-ILD的危險因素，即使是在RA病程早期，RF滴度高的患者更容易合并ILD[8]。盡管ACCP已被列入RA的診斷標準中，而且ACCP用于診斷RA具有高度的敏感性和特異性[9-10]。但是，本研究發現，ACCP在兩組患者之間無差異。既往研究也證實，ACCP與RA-ILD和支氣管病變的發生并無相關性，ACCP水平在RA-ILD和RA無ILD患者之間無顯著差異[11-12]。
除了RF、ACCP等常規的血清學指標外，近年來腫瘤標志物在RA-ILD中的作用受到了一定的關注[13]。腫瘤標志物主要是指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質，或是宿主對體內新生物反應而產生并進入到體液或組織中的物質。這些物質在炎癥損傷過程也能產生，但是它們產生的機制目前還不十分清楚，可能由增生的肺泡上皮細胞分泌入血。本研究中，RA-ILD患者的CA125和CA15-3表達水平普遍升高，而且增高的CA15-3可能是RA合并ILD的危險因素之一。既往對多肌炎/皮肌炎合并ILD患者的研究證實，其血清CEA和CA15-3水平明顯升高[14]。盡管不同的結締組織疾病累及肺間質的病理生理機制可能有所不同，但是腫瘤標志物CA125、CA15-3和CEA，尤其是CA15-3可作為是否合并ILD的觀察指標之一。
目前，主要依據患者臨床癥狀和胸部HRCT結果對其是否合并ILD做出判斷，而且對于肺纖維化程度的評估，HRCT不失為一種準確的、全面的方法。但是，某些間質性病變僅僅是微小的肺泡炎癥或者浸潤，并未出現典型的磨玻璃樣改變，以至在HRCT上未能明顯表現出來。既往研究也發現，在有呼吸系統癥狀或肺功能損害的疑似RA患者中，HRCT與肺活檢結果并無相關性，而且HRCT未能對確診的RA患者的疾病進展進行預測[15]。本研究發現，RA-ILD組患者肺容量和彌散功能指標降低，其中彌散功能降低尤為明顯，而且降低的DLCO可能是RA合并ILD的危險因素之一。在RA-ILD患者中，通氣血流比例失調、彌散距離增加以及肺毛細血管床和血流量的減少等原因導致彌散功能減退。DLCO下降是肺間質病變早期最常見的病理生理變化，在一定程度上可以反映RA-ILD肺部損害的嚴重程度。既往研究顯示，DLCO<54%預計值是反映肺泡炎進展的指標之一，敏感性和特異性都很高[16]。HRCT可以了解RA-ILD病變的結構改變，而肺功能測定尤其是降低的DLCO可以對RA-ILD的發生進行早期預測。
綜上所述，在RA患者中，ILD發生率明顯增高。RA-ILD患者的腫瘤標志物和肺功能指標出現典型的改變，而且增高的CA15-3和降低的DLCO與RA-ILD的發生相關，可能是RA合并ILD的危險因素，這些有助于臨床醫生能對RA-ILD提高認識，以便早期監測早期干預。
類風濕關節炎(RA)是一種自身免疫性系統性疾病，臨床上以慢性、進行性關節侵蝕破壞為主。近50% RA 可累及關節外臟器，其中肺部是最常見的受累器官之一，表現為胸膜炎、間質性肺疾病(ILD)、類風濕結節等[1]。在各種肺部并發癥中，ILD是最嚴重的，其起病隱匿，可發生在關節炎出現之前，也可發生在關節炎的中晚期，一般難以早期發現[2]。本研究擬通過對RA是否合并ILD的資料進行分析，探討RA-ILD患者的臨床特點以及RA與ILD之間的相互關系，以便對RA-ILD進行早期識別。
對象與方法
一 對象
收集2011年5月至2014年11月期間在四川大學華西醫院風濕免疫科住院的RA患者。所有RA患者診斷均符合1987年美國風濕病學會(ACR)修訂的RA診斷標準[3]。
二 方法
1.一般資料收集：收集所有RA患者的臨床資料及實驗室數據，包括性別、年齡、病程、關節腫脹數、關節壓痛數、血沉(ESR)、類風濕因子(RF)、免疫球蛋白G(IgG)、補體(C3、C4)、抗環瓜氨酸肽 (ACCP)、抗角蛋白抗體(AKA)、抗核抗體(ANA)、抗干燥綜合征抗體(SSA)、白細胞介素6(IL-6)、癌胚抗原 (CEA)、糖蛋白抗原15-3(CA15-3)、糖蛋白抗原12-5 (CA125)以及糖蛋白抗原19-9(CA19-9)水平。
2.高分辨CT(HRCT)：所有患者在住院期間均完成胸部HRCT檢查，并有兩位醫師獨立進行閱片。若HRCT中出現特征性的表現，如網狀影、斑片狀影、索條影及胸膜增厚，或磨玻璃影、蜂窩狀影、小葉間隔增厚等改變，在排除臨床感染后即可診斷為ILD[4]。
3.肺功能測定：采用Master Screen肺功能測定儀(德國Jaeger公司)測定每位患者的最大呼氣流量-容積曲線、肺容量和彌散功能，記錄肺功能指標，包括：肺活量(VC)、肺總量(TLC)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)和肺一氧化碳彌散量(DLCO)。各數據均以實測值/預計值%表示。
三 統計學處理
所有數據分析均采用SPSS 16.0統計學軟件進行。計量資料以
結果
一 一般情況
59例患者中，男33例，女26例，平均年齡60歲。根據臨床癥狀和HRCT結果，RA患者被分為兩組：RA-ILD患者25例，占42.3%；未合并ILD的患者34例，占57.6%。
二 兩者患者相關項目的比較
兩組患者的性別、年齡、病程、關節腫脹數、關節壓痛數、ESR、CRP、ACCP、IgG、C3、C4、ANA、抗SSA、AKA、CEA、CA19-9、IL-6和肺功能指標包括VC、TLC、FEV1和FEV1/FVC均無差異。在RA-ILD患者組中，RF與腫瘤標志物CA15-3與CA125明顯增高，而肺功能指標包括IC和DLCO明顯低于RA無ILD患者(P<0.05)。結果見表 1。
表1
RA-ILD組與RA無ILD組臨床資料及實驗室指標比較
三 相關性分析
為探討RA與ILD之間的關系，在單變量Logistic回歸分析中有意義的因素(P<0.2)納入多變量Logistic回歸分析。結果顯示，增高的CA15-3 和降低的DLCO可能是RA合并ILD的危險因素。結果見表 2。
表2
RA合并ILD的Logistic回歸分析
討論
ILD是最常見的RA肺外表現之一，目前診斷RA-ILD的金標準是肺活檢。由于RA-ILD患者在較長時間內保持穩定，且多數RA-ILD患者病理類型為非特異性間質性肺炎，在HRCT具有典型的改變，所以目前專家不建議常規行肺活檢，認為如有典型的癥狀和HRCT改變即可確診為RA-ILD[5]。但是，多數RA-ILD患者早期臨床癥狀不明顯，大部分RA-ILD起病隱匿，疾病進展緩慢，約70%的RA在關節炎發作5年后才出現干咳和進行性呼吸困難等癥狀，直到疾病晚期才會出現杵狀指及雙下肺Velcro啰音等典型臨床表現。所以RA早期患者，臨床醫師不會常規要求進行HRCT檢查，以至錯過了早期診斷和治療的最佳時期。本研究發現，RA合并ILD的發生率高達42.3%，但很多患者呼吸癥狀不明顯，提示對于RA患者需早期進行篩查以便及時發現肺部并發癥。
既往研究發現，RF是抗IgG分子Fc片段上抗原決定簇的特異抗體，能與自身IgG分子穩定結合形成免疫復合物，沉積于血管壁，通過經典途徑激活補體引起壞死性血管炎。高滴度的RF可能增加了靶器官的損傷，導致ILD的發生[6]。在RA中，RF滴度高時易出現ILD，與是否存在呼吸系統癥狀無關[7]。本研究發現，RA-ILD組患者中RF濃度明顯高于RA無ILD組。既往研究也證實，RF陽性是導致RA-ILD的危險因素，即使是在RA病程早期，RF滴度高的患者更容易合并ILD[8]。盡管ACCP已被列入RA的診斷標準中，而且ACCP用于診斷RA具有高度的敏感性和特異性[9-10]。但是，本研究發現，ACCP在兩組患者之間無差異。既往研究也證實，ACCP與RA-ILD和支氣管病變的發生并無相關性，ACCP水平在RA-ILD和RA無ILD患者之間無顯著差異[11-12]。
除了RF、ACCP等常規的血清學指標外，近年來腫瘤標志物在RA-ILD中的作用受到了一定的關注[13]。腫瘤標志物主要是指癌細胞分泌或脫落到體液或組織中的物質，或是宿主對體內新生物反應而產生并進入到體液或組織中的物質。這些物質在炎癥損傷過程也能產生，但是它們產生的機制目前還不十分清楚，可能由增生的肺泡上皮細胞分泌入血。本研究中，RA-ILD患者的CA125和CA15-3表達水平普遍升高，而且增高的CA15-3可能是RA合并ILD的危險因素之一。既往對多肌炎/皮肌炎合并ILD患者的研究證實，其血清CEA和CA15-3水平明顯升高[14]。盡管不同的結締組織疾病累及肺間質的病理生理機制可能有所不同，但是腫瘤標志物CA125、CA15-3和CEA，尤其是CA15-3可作為是否合并ILD的觀察指標之一。
目前，主要依據患者臨床癥狀和胸部HRCT結果對其是否合并ILD做出判斷，而且對于肺纖維化程度的評估，HRCT不失為一種準確的、全面的方法。但是，某些間質性病變僅僅是微小的肺泡炎癥或者浸潤，并未出現典型的磨玻璃樣改變，以至在HRCT上未能明顯表現出來。既往研究也發現，在有呼吸系統癥狀或肺功能損害的疑似RA患者中，HRCT與肺活檢結果并無相關性，而且HRCT未能對確診的RA患者的疾病進展進行預測[15]。本研究發現，RA-ILD組患者肺容量和彌散功能指標降低，其中彌散功能降低尤為明顯，而且降低的DLCO可能是RA合并ILD的危險因素之一。在RA-ILD患者中，通氣血流比例失調、彌散距離增加以及肺毛細血管床和血流量的減少等原因導致彌散功能減退。DLCO下降是肺間質病變早期最常見的病理生理變化，在一定程度上可以反映RA-ILD肺部損害的嚴重程度。既往研究顯示，DLCO<54%預計值是反映肺泡炎進展的指標之一，敏感性和特異性都很高[16]。HRCT可以了解RA-ILD病變的結構改變，而肺功能測定尤其是降低的DLCO可以對RA-ILD的發生進行早期預測。
綜上所述，在RA患者中，ILD發生率明顯增高。RA-ILD患者的腫瘤標志物和肺功能指標出現典型的改變，而且增高的CA15-3和降低的DLCO與RA-ILD的發生相關，可能是RA合并ILD的危險因素，這些有助于臨床醫生能對RA-ILD提高認識，以便早期監測早期干預。
