引用本文： 穆懷典, 周敏, 韓兆勇, 楊濤, 沈美珠, 肖春海. 動態監測降鈣素原在社區獲得性肺炎診治綜合評估中的作用. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(2): 152-156. doi: 10.7507/1671-6205.2015039 復制
社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是臨床最常見的感染性疾病之一。對于CAP患者，特別是已經住院的CAP患者，延遲應用抗生素治療，將增加出現并發癥及死亡的風險，由此社區獲得性肺炎診斷和治療指南推薦經驗性抗生素的初始治療[1]，但經驗性治療不可避免出現不同程度的濫用和過度使用抗生素的弊端[2-3]。胸部CT檢查在CAP的診斷及療效判斷中有著不可替代的地位，但對X線攝入的擔心在臨床上也是普遍存在的問題。能夠找到適用于各級醫院、簡單方便的標志物來早期判斷、識別感染的存在并指導抗生素的應用以期能夠縮短抗生素使用時間，縮短住院時間，并降低住院費用以及減少胸部CT復查率將在臨床上有實際的指導意義。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)在細菌感染時較之病毒感染或其他炎癥疾病時有明顯升高，被認為是一個有價值的標志物[4-6]。本研究在CAP診斷和治療指南指導的基礎上，動態檢測PCT，探討其在縮短CAP患者抗生素使用的時間及住院時間、減少胸部CT復查率等方面的價值。
對象與方法
一 對象
納入2011年7月至2013年6月呼吸科住院的CAP患者。將患者隨機分組，研究組為PCT指導組，對照組為標準指南組。患者均符合社區獲得性肺炎診斷和治療指南的CAP診斷標準[1]。排除標準：年齡小于18歲；合并有嚴重免疫缺陷疾病，如人類免疫缺陷病毒感染、粒細胞減少癥及接受干細胞移植者不予入組；急性期結核病及醫院獲得性肺炎患者；精神病患者。共入組468例，研究終點時研究組有4例患者失訪退出，完成230例；對照組17例失訪退出，完成217例。隨機收集由我院體檢中心提供的200名健康成人體檢者血清檢測PCT水平作為正常對照組予以比較。本研究得到醫學倫理委員會的批準，所有入選者均簽署知情同意書。
二 方法
該研究為前瞻性、隨機、對照病例研究。所有患者入院按照CAP指南進行常規輔助檢查及經驗性治療后隨機分成PCT指導組(研究組)及標準指南組(對照組)，兩組患者在入院當日(0 d)和入院后第3 d、第7 d分別抽血檢測其血白細胞總數及中性粒細胞比率及CRP水平，記錄患者癥狀及CURB-65評分，研究組加做PCT。研究組第3 d PCT水平下降者抗生素不作調整，第7 d PCT水平繼續下降者停用靜脈用抗生素，出院或改口服抗生素序貫治療；對照組按照指南進行病情評估并常規治療。隨機收集由我院體檢中心提供的200名健康成人體檢者血清檢測PCT水平作為正常對照組數據予以比較。研究組中將第7 d臨床癥狀好轉并且PCT水平下降病例隨機分成2組，第一組在出院前不行胸部CT復查，對照組出院前常規行胸部CT復查；兩組患者出院后門診隨訪2周，出院后第14 d綜合評價病情，并行胸部CT復查。癥狀好轉/治愈判斷參照CAP指南。其中，體溫下降、呼吸困難減輕、精神好轉為癥狀好轉主要條件，次要條件為咳嗽、咳痰、胸痛等癥狀改善。因CAP的確診依據胸部X線影像，參照目前大家公認的對延緩吸收性肺炎的判斷，即1991年Kirtland等[7]所定義的肺炎吸收延遲為2周內吸收小于50%或在4周無完全吸收，將胸部CT所示病灶完全吸收視為治愈。起病3～4周病灶未完全消散者視為延遲吸收。
所有研究對象均在清晨空腹采前臂靜脈血，待血液凝固后立即以2 500 r/min離心10 min，分離血清于-80 ℃冰箱保存，用于PCT和CRP的測定。血清CRP測定采用投射比濁法(德國西門子ABVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑)；血清PCT測定采用免疫化學發光法(德國Brahms Diagnostica公司LUMI testPCT試劑盒)，參考正常值為0.05~0.50 ng/mL。所有參數設置與試驗步驟均嚴格按其操作規程進行。
記錄并統計兩組患者各時間點PCT及CRP水平；兩組住院時間、住院費用、胸部CT復查率、治愈/好轉率、轉入ICU率及死亡率、抗生素使用的時間、抗生素的不良反應及需要抗生素升級的比率等。
三 統計學處理
采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的數據，計量資料以
結果
一 一般資料
研究組納入患者230例，男112例，女118例，平均年齡(49.4±17.0)歲；對照組納入患者217例，男108例，女109例，平均年齡(51.7±19.7)歲；正常對照組納入200例，男101例，女99例，平均年齡(51.4±15.9)歲。三組在年齡、性別、基礎疾病情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。
二 患者癥狀、CURB-65評分、血清CRP水平比較
患者入院后第3 d、第7 d研究組與對照組CAP癥狀好轉率比較，入院當日、入院后第3 d、第7 d研究組與對照組CURB-65評分、白細胞總數、中性粒細胞比例、CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表 1及表 2。
表1
兩組患者癥狀好轉率和CURB-65評分比較
表2
兩組患者白細胞總數、中性粒細胞比例及CRP比較
三 研究組患者血清PCT水平
正常對照組對象血清PCT水平均在參考正常值范圍內，平均值為(0.28±0.18) ng/mL。與正常對照組比較，研究組患者入院當日及第3 d血清PCT水平分別為(2.14±1.27)、(0.84±0.72) ng/mL，均顯著高于正常對照組(P<0.01)。入院后第7 d比較，研究組患者血清PCT水平[(0.36±0.29) ng/mL]仍高于正常對照組，但差異無統計學意義(P=0.12)。研究組患者入院后第3 d PCT水平均較入院當日下降，差異有統計學意義(P<0.01)；第7 d與第3 d比較，PCT水平繼續下降，差異有統計學意義(P<0.01)。
四 研究組患者出院后第14 d病情綜合評價
研究組230例中第7 d臨床癥狀好轉并且PCT水平下降病例有224例，6例患者不符合條件。將224例隨機分成兩組，第一組112例中有13例未取得配合，其余99例在出院前未行胸部CT復查，第二組112例出院前常規行胸部CT復查；兩組患者年齡、性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)。 出院后第14 d第一組中所有患者癥狀基本消失，有12例延遲吸收，第二組1例因再次發熱入院，13例延遲吸收；兩組出院14 d癥狀好轉率及病灶延遲吸收率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表 3。
表3
研究組亞組中CAP患者出院14 d病情綜合評估
五 患者住院時間、住院費用、抗生素使用時間等比較
研究組患者住院時間、住院費用、胸部CT復查率、抗生素使用的時間、抗生素升級治療的比率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組均發生了抗生素不良反應，主要為肝功能輕度損害及藥疹，無過敏性休克、腎功能損害等嚴重不良反應的發生。但發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；轉入ICU率及死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者住院時間、住院費用、抗生素使用時間等比較
討論
CAP是嚴重危害人民健康的重要感染性疾病之一，抗生素的問世使得CAP成為可治性疾病。但是由于近年來社會人口的老齡化、免疫損害宿主增加、病原體變遷和抗生素耐藥率上升等原因，仍然存在較高的發病率及死亡率[8]。病原學診斷對指導臨床應用抗生素有決定性的指導意義，但在CAP診斷之初基本上得不到病原學的診斷，且在各家醫院中病原菌診斷水平也各異，許多重要的病原菌包括軍團菌、肺炎支原體和病毒等，用傳統的方法不能發現，這也是CAP診斷和治療指南中推薦經驗治療方案的原因所在，但經驗性治療不可避免出現抗生素不同程度的濫用和過度使用[2-3]。在CAP的診斷標準中，各國的CAP指南都認為，臨床上懷疑CAP的患者應盡早行胸部X線檢查，且考慮胸部X線片的局限性，目前多數觀點主張應常規行胸部CT檢查。但由于CT費用昂貴，并且擔心多次的CT檢查帶來的射線傷害，臨床上有相當一部分患者難以接受。故在CAP診斷和治療指南指導的基礎上，探尋適用于臨床的簡單方便的標志物有助于CAP的診斷并指導抗生素的應用，以期能夠縮短抗生素使用時間、降低抗生素升級治療的比率、縮短住院時間并降低住院費用以及降低胸部CT復查率以減少患者的X線攝入有其必要性。
炎癥標記物可以推薦應用于CAP患者的病情監測及預后評估[9]。目前常用的體溫和白細胞計數受到多種因素的影響，部分嚴重感染者反而表現為低體溫或白細胞計數降低的現象，我們統計的兩組患者的白細胞計數雖然部分患者有明顯的升高，但入院當日、第3 d、第7 d均值均在10.0×109/L以下，所以血白細胞及其中性粒細胞比率判斷感染控制情況價值有限。目前臨床上評估CAP病情嚴重程度及預后的方法有肺炎嚴重程度評分(PSI)、CURB-65、SCAP score等評分系統[10-12]，由于臨床實際工作的限制，目前臨床上多用相對簡便的CURB-65評分系統。但該評分系統未能考慮炎癥對機體的反應，不能準確客觀地反映機體的炎癥反應狀態。我們統計的兩組患者中，入院當日、第3 d、第7 d CURB-65評分并沒有隨著癥狀的好轉而有明顯的動態變化。CRP作為炎性指標已廣泛應用于臨床，但單一CRP是否可作為判斷炎癥嚴重度及感染控制情況的指標還存在爭議[9, 13]。
PCT是1992年發現的由116個氨基酸組成的人類降鈣素的前體物質，正常情況下由甲狀腺C細胞產生，并在細胞內經過特異性蛋白水解過程生成降鈣素。當機體出現嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒癥和多器官功能衰竭時，除甲狀腺外，肝臟的巨噬細胞和單核細胞，肺、腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞都能合成分泌PCT，此時血清PCT水平會明顯升高；而在自身免疫性疾病、器官移植排斥反應、過敏和病毒感染時，PCT濃度不增加或僅輕度增加，被認為是一個有價值的病原菌感染標志物[14-15]。臨床研究認為，CAP患者發病時血清PCT水平的變化可反映病情的嚴重程度，并結合PSI評分或CURB-65評分可以更好地預測患者的預后[5, 9]。但也有研究持不同意見，認為PCT指導抗生素管理受到主觀臨床判斷的限制，這種主觀判斷又受到地域、文化背景的影響[16]；PCT指導的治療在臨床應用中并沒有取得預期的效果[17]。社區獲得性肺炎診斷和治療指南在臨床工作中起到了主導性的作用，我們在本研究中，首先是以指南為基本指導。以此為基礎，我們設計了PCT指導組，以動態檢測PCT作為病情評估的補充并指導治療。研究結果顯示，與正常對照組比較，研究組入院當日和入院后第3 d血清PCT水平增高，均高于參考正常值范圍。研究組PCT水平第3 d天較入院當日下降，第7 d與第3 d比較，PCT水平繼續下降，呈現動態性變化，這一點與白細胞計數及CRP不同，與Muller等[18]對CAP診斷和評價預后的研究發現PCT比CRP、白細胞計數有更高的準確性觀點相同。研究組患者住院時間、住院費用、胸部CT復查率、抗生素使用的時間、抗生素升級治療的比率均低于對照組，而不良反應的發生率、轉入ICU率及死亡率、出院前未行胸部CT復查組出院14 d癥狀好轉率、病灶延遲吸收率等不良事件發生率未增加。因此，在CAP診斷和治療指南指導的基礎上，動態監測PCT可以作為CAP診治綜合評估的補充，減少抗生素使用時間，優化抗生素的使用，并可以減少胸部CT復查次數，減少患者治療費用。同現有的研究相似，本研究也沒能解決PCT是否可以完全代替其他的炎癥指標而獨立作為評判標準的問題，進一步標準化的量化研究尚需深入。
社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)是臨床最常見的感染性疾病之一。對于CAP患者，特別是已經住院的CAP患者，延遲應用抗生素治療，將增加出現并發癥及死亡的風險，由此社區獲得性肺炎診斷和治療指南推薦經驗性抗生素的初始治療[1]，但經驗性治療不可避免出現不同程度的濫用和過度使用抗生素的弊端[2-3]。胸部CT檢查在CAP的診斷及療效判斷中有著不可替代的地位，但對X線攝入的擔心在臨床上也是普遍存在的問題。能夠找到適用于各級醫院、簡單方便的標志物來早期判斷、識別感染的存在并指導抗生素的應用以期能夠縮短抗生素使用時間，縮短住院時間，并降低住院費用以及減少胸部CT復查率將在臨床上有實際的指導意義。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)在細菌感染時較之病毒感染或其他炎癥疾病時有明顯升高，被認為是一個有價值的標志物[4-6]。本研究在CAP診斷和治療指南指導的基礎上，動態檢測PCT，探討其在縮短CAP患者抗生素使用的時間及住院時間、減少胸部CT復查率等方面的價值。
對象與方法
一 對象
納入2011年7月至2013年6月呼吸科住院的CAP患者。將患者隨機分組，研究組為PCT指導組，對照組為標準指南組。患者均符合社區獲得性肺炎診斷和治療指南的CAP診斷標準[1]。排除標準：年齡小于18歲；合并有嚴重免疫缺陷疾病，如人類免疫缺陷病毒感染、粒細胞減少癥及接受干細胞移植者不予入組；急性期結核病及醫院獲得性肺炎患者；精神病患者。共入組468例，研究終點時研究組有4例患者失訪退出，完成230例；對照組17例失訪退出，完成217例。隨機收集由我院體檢中心提供的200名健康成人體檢者血清檢測PCT水平作為正常對照組予以比較。本研究得到醫學倫理委員會的批準，所有入選者均簽署知情同意書。
二 方法
該研究為前瞻性、隨機、對照病例研究。所有患者入院按照CAP指南進行常規輔助檢查及經驗性治療后隨機分成PCT指導組(研究組)及標準指南組(對照組)，兩組患者在入院當日(0 d)和入院后第3 d、第7 d分別抽血檢測其血白細胞總數及中性粒細胞比率及CRP水平，記錄患者癥狀及CURB-65評分，研究組加做PCT。研究組第3 d PCT水平下降者抗生素不作調整，第7 d PCT水平繼續下降者停用靜脈用抗生素，出院或改口服抗生素序貫治療；對照組按照指南進行病情評估并常規治療。隨機收集由我院體檢中心提供的200名健康成人體檢者血清檢測PCT水平作為正常對照組數據予以比較。研究組中將第7 d臨床癥狀好轉并且PCT水平下降病例隨機分成2組，第一組在出院前不行胸部CT復查，對照組出院前常規行胸部CT復查；兩組患者出院后門診隨訪2周，出院后第14 d綜合評價病情，并行胸部CT復查。癥狀好轉/治愈判斷參照CAP指南。其中，體溫下降、呼吸困難減輕、精神好轉為癥狀好轉主要條件，次要條件為咳嗽、咳痰、胸痛等癥狀改善。因CAP的確診依據胸部X線影像，參照目前大家公認的對延緩吸收性肺炎的判斷，即1991年Kirtland等[7]所定義的肺炎吸收延遲為2周內吸收小于50%或在4周無完全吸收，將胸部CT所示病灶完全吸收視為治愈。起病3～4周病灶未完全消散者視為延遲吸收。
所有研究對象均在清晨空腹采前臂靜脈血，待血液凝固后立即以2 500 r/min離心10 min，分離血清于-80 ℃冰箱保存，用于PCT和CRP的測定。血清CRP測定采用投射比濁法(德國西門子ABVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑)；血清PCT測定采用免疫化學發光法(德國Brahms Diagnostica公司LUMI testPCT試劑盒)，參考正常值為0.05~0.50 ng/mL。所有參數設置與試驗步驟均嚴格按其操作規程進行。
記錄并統計兩組患者各時間點PCT及CRP水平；兩組住院時間、住院費用、胸部CT復查率、治愈/好轉率、轉入ICU率及死亡率、抗生素使用的時間、抗生素的不良反應及需要抗生素升級的比率等。
三 統計學處理
采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的數據，計量資料以
結果
一 一般資料
研究組納入患者230例，男112例，女118例，平均年齡(49.4±17.0)歲；對照組納入患者217例，男108例，女109例，平均年齡(51.7±19.7)歲；正常對照組納入200例，男101例，女99例，平均年齡(51.4±15.9)歲。三組在年齡、性別、基礎疾病情況差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。
二 患者癥狀、CURB-65評分、血清CRP水平比較
患者入院后第3 d、第7 d研究組與對照組CAP癥狀好轉率比較，入院當日、入院后第3 d、第7 d研究組與對照組CURB-65評分、白細胞總數、中性粒細胞比例、CRP水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表 1及表 2。
表1
兩組患者癥狀好轉率和CURB-65評分比較
表2
兩組患者白細胞總數、中性粒細胞比例及CRP比較
三 研究組患者血清PCT水平
正常對照組對象血清PCT水平均在參考正常值范圍內，平均值為(0.28±0.18) ng/mL。與正常對照組比較，研究組患者入院當日及第3 d血清PCT水平分別為(2.14±1.27)、(0.84±0.72) ng/mL，均顯著高于正常對照組(P<0.01)。入院后第7 d比較，研究組患者血清PCT水平[(0.36±0.29) ng/mL]仍高于正常對照組，但差異無統計學意義(P=0.12)。研究組患者入院后第3 d PCT水平均較入院當日下降，差異有統計學意義(P<0.01)；第7 d與第3 d比較，PCT水平繼續下降，差異有統計學意義(P<0.01)。
四 研究組患者出院后第14 d病情綜合評價
研究組230例中第7 d臨床癥狀好轉并且PCT水平下降病例有224例，6例患者不符合條件。將224例隨機分成兩組，第一組112例中有13例未取得配合，其余99例在出院前未行胸部CT復查，第二組112例出院前常規行胸部CT復查；兩組患者年齡、性別比較，差異無統計學意義(P>0.05)。 出院后第14 d第一組中所有患者癥狀基本消失，有12例延遲吸收，第二組1例因再次發熱入院，13例延遲吸收；兩組出院14 d癥狀好轉率及病灶延遲吸收率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表 3。
表3
研究組亞組中CAP患者出院14 d病情綜合評估
五 患者住院時間、住院費用、抗生素使用時間等比較
研究組患者住院時間、住院費用、胸部CT復查率、抗生素使用的時間、抗生素升級治療的比率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組均發生了抗生素不良反應，主要為肝功能輕度損害及藥疹，無過敏性休克、腎功能損害等嚴重不良反應的發生。但發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；轉入ICU率及死亡率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表 4。
表4
兩組患者住院時間、住院費用、抗生素使用時間等比較
討論
CAP是嚴重危害人民健康的重要感染性疾病之一，抗生素的問世使得CAP成為可治性疾病。但是由于近年來社會人口的老齡化、免疫損害宿主增加、病原體變遷和抗生素耐藥率上升等原因，仍然存在較高的發病率及死亡率[8]。病原學診斷對指導臨床應用抗生素有決定性的指導意義，但在CAP診斷之初基本上得不到病原學的診斷，且在各家醫院中病原菌診斷水平也各異，許多重要的病原菌包括軍團菌、肺炎支原體和病毒等，用傳統的方法不能發現，這也是CAP診斷和治療指南中推薦經驗治療方案的原因所在，但經驗性治療不可避免出現抗生素不同程度的濫用和過度使用[2-3]。在CAP的診斷標準中，各國的CAP指南都認為，臨床上懷疑CAP的患者應盡早行胸部X線檢查，且考慮胸部X線片的局限性，目前多數觀點主張應常規行胸部CT檢查。但由于CT費用昂貴，并且擔心多次的CT檢查帶來的射線傷害，臨床上有相當一部分患者難以接受。故在CAP診斷和治療指南指導的基礎上，探尋適用于臨床的簡單方便的標志物有助于CAP的診斷并指導抗生素的應用，以期能夠縮短抗生素使用時間、降低抗生素升級治療的比率、縮短住院時間并降低住院費用以及降低胸部CT復查率以減少患者的X線攝入有其必要性。
炎癥標記物可以推薦應用于CAP患者的病情監測及預后評估[9]。目前常用的體溫和白細胞計數受到多種因素的影響，部分嚴重感染者反而表現為低體溫或白細胞計數降低的現象，我們統計的兩組患者的白細胞計數雖然部分患者有明顯的升高，但入院當日、第3 d、第7 d均值均在10.0×109/L以下，所以血白細胞及其中性粒細胞比率判斷感染控制情況價值有限。目前臨床上評估CAP病情嚴重程度及預后的方法有肺炎嚴重程度評分(PSI)、CURB-65、SCAP score等評分系統[10-12]，由于臨床實際工作的限制，目前臨床上多用相對簡便的CURB-65評分系統。但該評分系統未能考慮炎癥對機體的反應，不能準確客觀地反映機體的炎癥反應狀態。我們統計的兩組患者中，入院當日、第3 d、第7 d CURB-65評分并沒有隨著癥狀的好轉而有明顯的動態變化。CRP作為炎性指標已廣泛應用于臨床，但單一CRP是否可作為判斷炎癥嚴重度及感染控制情況的指標還存在爭議[9, 13]。
PCT是1992年發現的由116個氨基酸組成的人類降鈣素的前體物質，正常情況下由甲狀腺C細胞產生，并在細胞內經過特異性蛋白水解過程生成降鈣素。當機體出現嚴重細菌、真菌、寄生蟲感染以及膿毒癥和多器官功能衰竭時，除甲狀腺外，肝臟的巨噬細胞和單核細胞，肺、腸道組織的淋巴細胞及內分泌細胞都能合成分泌PCT，此時血清PCT水平會明顯升高；而在自身免疫性疾病、器官移植排斥反應、過敏和病毒感染時，PCT濃度不增加或僅輕度增加，被認為是一個有價值的病原菌感染標志物[14-15]。臨床研究認為，CAP患者發病時血清PCT水平的變化可反映病情的嚴重程度，并結合PSI評分或CURB-65評分可以更好地預測患者的預后[5, 9]。但也有研究持不同意見，認為PCT指導抗生素管理受到主觀臨床判斷的限制，這種主觀判斷又受到地域、文化背景的影響[16]；PCT指導的治療在臨床應用中并沒有取得預期的效果[17]。社區獲得性肺炎診斷和治療指南在臨床工作中起到了主導性的作用，我們在本研究中，首先是以指南為基本指導。以此為基礎，我們設計了PCT指導組，以動態檢測PCT作為病情評估的補充并指導治療。研究結果顯示，與正常對照組比較，研究組入院當日和入院后第3 d血清PCT水平增高，均高于參考正常值范圍。研究組PCT水平第3 d天較入院當日下降，第7 d與第3 d比較，PCT水平繼續下降，呈現動態性變化，這一點與白細胞計數及CRP不同，與Muller等[18]對CAP診斷和評價預后的研究發現PCT比CRP、白細胞計數有更高的準確性觀點相同。研究組患者住院時間、住院費用、胸部CT復查率、抗生素使用的時間、抗生素升級治療的比率均低于對照組，而不良反應的發生率、轉入ICU率及死亡率、出院前未行胸部CT復查組出院14 d癥狀好轉率、病灶延遲吸收率等不良事件發生率未增加。因此，在CAP診斷和治療指南指導的基礎上，動態監測PCT可以作為CAP診治綜合評估的補充，減少抗生素使用時間，優化抗生素的使用，并可以減少胸部CT復查次數，減少患者治療費用。同現有的研究相似，本研究也沒能解決PCT是否可以完全代替其他的炎癥指標而獨立作為評判標準的問題，進一步標準化的量化研究尚需深入。
