引用本文： 曾惠清, 彭麗紅, 蔡雪瑩, 陳波, 林秀麗, 張孝斌, 姚藝輝. 慢性阻塞性肺疾病患者呼吸機相關性肺炎的病原菌分布與臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(2): 135-138. doi: 10.7507/1671-6205.2015035 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)并呼吸衰竭患者的搶救常需要行機械通氣，而隨之發生的呼吸機相關性肺炎(VAP)是常見的并發癥，也是病情加重以及死亡的重要原因，其病原菌常對抗菌藥物呈多重耐藥性[1-2]。為了解此類患者病原菌分布及藥敏特點以指導合理應用抗菌藥物，我們收集慢阻肺機械通氣患者下呼吸道病原菌的藥敏數據并分析其臨床特點，現將結果報告如下。
對象與方法
一 對象
選擇2007年11月至2013年10月廈門大學附屬中山醫院呼吸科及重癥加強治療病房(ICU)收治的符合VAP診斷標準的92例慢阻肺機械通氣患者，收集下呼吸道病原菌的藥敏數據并分析其臨床特點。其中男58例，女34例；年齡50~87歲，平均(70.6±0.6)歲；經口氣管插管49例，經鼻氣管插管29例，氣管切開14例；機械通氣時間2~45 d。慢阻肺合并呼吸衰竭的診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會2007年制定的慢阻肺診治指南[3]；VAP的診斷參照中華醫學會呼吸病學分會1999年制定的VAP診斷標準[4]。
二 方法
在患者發生VAP時用無菌吸痰管吸出下呼吸道分泌物或肺泡灌洗液等標本，經篩選后(革蘭染色涂片檢查每低倍視野中白細胞超過25個，上皮細胞少于10個為合格標本)，按統一的方案進行藥敏試驗。采用標準紙片擴散法(K-B法)，操作及結果解釋參照美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)2006年版標準[5]執行。對革蘭陰性菌進行產超廣譜β內酰胺酶(ESBL)檢測，藥敏結果根據CLSI 2005年推薦的標準[6]進行判斷，并用法國生物梅里埃公司VITEK中文報告軟件進行耐藥率統計。
結果
一 病原菌分布
92例患者中細菌學檢查獲陽性的有85例(92.4%)，其中檢出單一種病原菌的有46例(54.1%)，檢出2種或2種以上細菌的有32例(37.6%)，細菌與真菌混合感染者7例(8.2%)。共培養細菌170株，其中革蘭陽性球菌34株(20.0%)，革蘭陰性桿菌136株(80.0%)。34株革蘭陽性球菌中依次為金黃色葡萄球菌25株、凝固酶陰性表皮葡萄球菌5株，均為耐甲氧西林(MRS)菌株，腸球菌4株。136株革蘭陰性桿菌中依次是鮑曼不動桿菌41株，銅綠假單胞菌30株，肺炎克雷伯菌27株，大腸埃希菌18株，嗜麥芽窄食單胞菌11株，陰溝腸桿菌6株，奇異變形桿菌3株。另外分離出真菌7株。
二 細菌對抗菌藥物的耐藥情況
VAP患者感染的革蘭陽性球菌中未發現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)，但發現對萬古霉素耐藥的腸球菌。結果見表 1。
表1
革蘭陽性球菌對16種抗菌藥物的藥敏情況
革蘭陰性桿菌中，克雷伯菌屬和大腸埃希菌產ESBL菌分別占49.5%和56.3%。發現4株對包括亞胺培南在內的所有抗菌藥物耐藥的肺炎克雷伯菌，加做替加環素藥敏，其中2株敏感。對腸桿菌科的抗菌活性，依次為亞胺培南>替加環素>頭孢吡肟>哌拉西林/他唑巴坦=頭孢哌酮/舒巴坦>頭孢他啶；對銅綠假單胞菌耐藥率最低的依次是多粘菌素B、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟；不動桿菌中，替加環素耐藥率最低，其次是頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、亞胺培南、頭孢吡肟。結果見表 2。
表2
主要革蘭陰性桿菌對14種抗菌藥物的藥敏情況
三 治療方法與轉歸
92例VAP患者死亡31例(33.7%)，其中呼吸機使用超過4 d發生VAP死亡者17例(54.8%)，在呼吸機使用4 d內發生VAP死亡者14例(45.2%)，不同時間發生VAP的病死率差異無統計學意義(P>0.05)。治療方法上，同期患者按前后順序隨機分配原則分為降階梯與升階梯治療。降階梯方法為：一旦確立VAP診斷，先用強有力的廣譜抗菌藥物控制感染，待病情改善后再降低抗菌藥物等級，或待獲得可靠的病原學診斷后及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物。升階梯治療方法與之相反。降階梯治療57例，死亡11例(19.3%)；升階梯治療35例，死亡20例(57.1%)。不同治療方法的病死率差異有統計學意義(P<0.01)。呼吸機使用前非短期(>7 d)、 多次使用或聯合應用2種或以上抗菌藥物治療64例，死亡26例(40.6%)；無應用或短期(≤7 d)單用一種抗菌藥物治療28例，死亡5例(17.9%)。病死率因使用呼吸機前抗菌藥物應用情況不同而差異有統計學意義(P<0.01)。
討論
慢阻肺患者行氣管插管或氣管切開機械通氣，常常病情較重，且是老年人[7]，同時有其他侵入性操作，易發生VAP，且往往是致死的主要原因。及時了解常見病原菌的分布與耐藥現狀，對于臨床醫生極其重要。本研究資料顯示慢阻肺患者VAP的常見致病菌依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌，以革蘭陰性桿菌為主。
銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌感染在本研究中占52.2%，其耐藥機制復雜，除對多種藥物天然耐藥外，也易在使用抗菌藥物后發生獲得性耐藥[8]。本研究中肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率最低，提示臨床上可將亞胺培南作為首選；但對亞胺培南耐藥者，替加環素仍可達到50.0%敏感性。鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦敏感性高，同時考慮到價格因素，可將頭孢哌酮/舒巴坦作為首選，無效者可選擇替加環素聯合其他藥治療。本研究對銅綠假單胞菌行多粘菌素B的藥敏試驗，結果敏感性達96%以上，提示嚴重的多重耐藥VAP患者，在其他抗菌藥物無效的情況下，多粘菌素B可作為經驗用藥的很好選擇。因目前該藥來源困難，本研究治療上未應用過，多粘菌素B臨床實際療效如何，有待今后進一步觀察。
一般認為早發性(≤4 d)VAP以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌居多，細菌耐藥情況較輕，病死率較低[1]。本研究結果與之不同，其原因可能與慢阻肺基礎病抗菌藥物使用比例高，導致菌群改變，咽部、呼吸道定植的細菌以革蘭陰性桿菌為主有關。選擇抗菌藥物治療，在病原學未明前，建議聯合應用β本內酰胺類/酰胺內酰胺酶抑制劑復合制劑或對ESBL有效的藥物，必要時再覆蓋MRSA[9]。本研究結果顯示機械通氣前多次應用抗菌藥物，尤其聯合應用者，感染較難控制，病死率較高。此可能與機械通氣前過多應用抗菌藥物誘導耐藥菌產生有關。一般認為氟喹諾酮類易產生或誘導細菌對其本身及其他抗菌藥物產生耐藥；嗜麥芽窄食單胞菌感染均在呼吸機使用超過半個月后培養獲得，而該菌對左氧氟沙星的敏感性又是最高的。此兩種現象是否提示在經驗用藥上氟喹諾酮應在VAP感染的后期(如15 d后)才選用較為合適，值得進一步探討。
在本研究中，慢阻肺患者并發VAP病死率高達33.7%。這再次提醒在臨床上，當患者病情穩定，應盡快停機拔管，或盡早改用鼻面罩無創通氣治療[10]，因為這樣可以減少VAP的發生。同時，結果也顯示VAP患者的預后與抗菌藥物的早期經驗應用有很大關系，使用降階梯治療病死率較低，也顯示了不應提倡預防性應用抗菌藥物的重要性。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)并呼吸衰竭患者的搶救常需要行機械通氣，而隨之發生的呼吸機相關性肺炎(VAP)是常見的并發癥，也是病情加重以及死亡的重要原因，其病原菌常對抗菌藥物呈多重耐藥性[1-2]。為了解此類患者病原菌分布及藥敏特點以指導合理應用抗菌藥物，我們收集慢阻肺機械通氣患者下呼吸道病原菌的藥敏數據并分析其臨床特點，現將結果報告如下。
對象與方法
一 對象
選擇2007年11月至2013年10月廈門大學附屬中山醫院呼吸科及重癥加強治療病房(ICU)收治的符合VAP診斷標準的92例慢阻肺機械通氣患者，收集下呼吸道病原菌的藥敏數據并分析其臨床特點。其中男58例，女34例；年齡50~87歲，平均(70.6±0.6)歲；經口氣管插管49例，經鼻氣管插管29例，氣管切開14例；機械通氣時間2~45 d。慢阻肺合并呼吸衰竭的診斷標準參照中華醫學會呼吸病學分會2007年制定的慢阻肺診治指南[3]；VAP的診斷參照中華醫學會呼吸病學分會1999年制定的VAP診斷標準[4]。
二 方法
在患者發生VAP時用無菌吸痰管吸出下呼吸道分泌物或肺泡灌洗液等標本，經篩選后(革蘭染色涂片檢查每低倍視野中白細胞超過25個，上皮細胞少于10個為合格標本)，按統一的方案進行藥敏試驗。采用標準紙片擴散法(K-B法)，操作及結果解釋參照美國臨床和實驗室標準協會(CLSI)2006年版標準[5]執行。對革蘭陰性菌進行產超廣譜β內酰胺酶(ESBL)檢測，藥敏結果根據CLSI 2005年推薦的標準[6]進行判斷，并用法國生物梅里埃公司VITEK中文報告軟件進行耐藥率統計。
結果
一 病原菌分布
92例患者中細菌學檢查獲陽性的有85例(92.4%)，其中檢出單一種病原菌的有46例(54.1%)，檢出2種或2種以上細菌的有32例(37.6%)，細菌與真菌混合感染者7例(8.2%)。共培養細菌170株，其中革蘭陽性球菌34株(20.0%)，革蘭陰性桿菌136株(80.0%)。34株革蘭陽性球菌中依次為金黃色葡萄球菌25株、凝固酶陰性表皮葡萄球菌5株，均為耐甲氧西林(MRS)菌株，腸球菌4株。136株革蘭陰性桿菌中依次是鮑曼不動桿菌41株，銅綠假單胞菌30株，肺炎克雷伯菌27株，大腸埃希菌18株，嗜麥芽窄食單胞菌11株，陰溝腸桿菌6株，奇異變形桿菌3株。另外分離出真菌7株。
二 細菌對抗菌藥物的耐藥情況
VAP患者感染的革蘭陽性球菌中未發現對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)，但發現對萬古霉素耐藥的腸球菌。結果見表 1。
表1
革蘭陽性球菌對16種抗菌藥物的藥敏情況
革蘭陰性桿菌中，克雷伯菌屬和大腸埃希菌產ESBL菌分別占49.5%和56.3%。發現4株對包括亞胺培南在內的所有抗菌藥物耐藥的肺炎克雷伯菌，加做替加環素藥敏，其中2株敏感。對腸桿菌科的抗菌活性，依次為亞胺培南>替加環素>頭孢吡肟>哌拉西林/他唑巴坦=頭孢哌酮/舒巴坦>頭孢他啶；對銅綠假單胞菌耐藥率最低的依次是多粘菌素B、阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦和頭孢吡肟；不動桿菌中，替加環素耐藥率最低，其次是頭孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、亞胺培南、頭孢吡肟。結果見表 2。
表2
主要革蘭陰性桿菌對14種抗菌藥物的藥敏情況
三 治療方法與轉歸
92例VAP患者死亡31例(33.7%)，其中呼吸機使用超過4 d發生VAP死亡者17例(54.8%)，在呼吸機使用4 d內發生VAP死亡者14例(45.2%)，不同時間發生VAP的病死率差異無統計學意義(P>0.05)。治療方法上，同期患者按前后順序隨機分配原則分為降階梯與升階梯治療。降階梯方法為：一旦確立VAP診斷，先用強有力的廣譜抗菌藥物控制感染，待病情改善后再降低抗菌藥物等級，或待獲得可靠的病原學診斷后及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物。升階梯治療方法與之相反。降階梯治療57例，死亡11例(19.3%)；升階梯治療35例，死亡20例(57.1%)。不同治療方法的病死率差異有統計學意義(P<0.01)。呼吸機使用前非短期(>7 d)、 多次使用或聯合應用2種或以上抗菌藥物治療64例，死亡26例(40.6%)；無應用或短期(≤7 d)單用一種抗菌藥物治療28例，死亡5例(17.9%)。病死率因使用呼吸機前抗菌藥物應用情況不同而差異有統計學意義(P<0.01)。
討論
慢阻肺患者行氣管插管或氣管切開機械通氣，常常病情較重，且是老年人[7]，同時有其他侵入性操作，易發生VAP，且往往是致死的主要原因。及時了解常見病原菌的分布與耐藥現狀，對于臨床醫生極其重要。本研究資料顯示慢阻肺患者VAP的常見致病菌依次為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌，以革蘭陰性桿菌為主。
銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌感染在本研究中占52.2%，其耐藥機制復雜，除對多種藥物天然耐藥外，也易在使用抗菌藥物后發生獲得性耐藥[8]。本研究中肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率最低，提示臨床上可將亞胺培南作為首選；但對亞胺培南耐藥者，替加環素仍可達到50.0%敏感性。鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦敏感性高，同時考慮到價格因素，可將頭孢哌酮/舒巴坦作為首選，無效者可選擇替加環素聯合其他藥治療。本研究對銅綠假單胞菌行多粘菌素B的藥敏試驗，結果敏感性達96%以上，提示嚴重的多重耐藥VAP患者，在其他抗菌藥物無效的情況下，多粘菌素B可作為經驗用藥的很好選擇。因目前該藥來源困難，本研究治療上未應用過，多粘菌素B臨床實際療效如何，有待今后進一步觀察。
一般認為早發性(≤4 d)VAP以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌居多，細菌耐藥情況較輕，病死率較低[1]。本研究結果與之不同，其原因可能與慢阻肺基礎病抗菌藥物使用比例高，導致菌群改變，咽部、呼吸道定植的細菌以革蘭陰性桿菌為主有關。選擇抗菌藥物治療，在病原學未明前，建議聯合應用β本內酰胺類/酰胺內酰胺酶抑制劑復合制劑或對ESBL有效的藥物，必要時再覆蓋MRSA[9]。本研究結果顯示機械通氣前多次應用抗菌藥物，尤其聯合應用者，感染較難控制，病死率較高。此可能與機械通氣前過多應用抗菌藥物誘導耐藥菌產生有關。一般認為氟喹諾酮類易產生或誘導細菌對其本身及其他抗菌藥物產生耐藥；嗜麥芽窄食單胞菌感染均在呼吸機使用超過半個月后培養獲得，而該菌對左氧氟沙星的敏感性又是最高的。此兩種現象是否提示在經驗用藥上氟喹諾酮應在VAP感染的后期(如15 d后)才選用較為合適，值得進一步探討。
在本研究中，慢阻肺患者并發VAP病死率高達33.7%。這再次提醒在臨床上，當患者病情穩定，應盡快停機拔管，或盡早改用鼻面罩無創通氣治療[10]，因為這樣可以減少VAP的發生。同時，結果也顯示VAP患者的預后與抗菌藥物的早期經驗應用有很大關系，使用降階梯治療病死率較低，也顯示了不應提倡預防性應用抗菌藥物的重要性。
