引用本文： 黎建蓉, 張定. 甲型H1N1流感并重癥肺炎死亡三例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2015, 14(1): 93-96. doi: 10.7507/1671-6205.2015023 復制
甲型H1N1流感是一種新型甲型H1N1流感病毒株引起的一種新型呼吸道傳染病，2009年3月開始的全球大流行波及了包括我國在內的200多個國家和地區。通過對2009年5~12月的數據分析，我國甲型H1N1流感的感染率估計為7 704/10萬，死亡率為0.73/10萬，此次流感流行的病死率不高，但高危人群病死率較高[1]。當年重慶市萬州區也曾受其影響，發生了一次數百人集中爆發的疫情，但基本都是輕型患者，經積極處理很快得到控制，無一例重癥及危重癥患者，也無一例死亡。此后疫情逐漸趨于緩和，很少有該病死亡病例的報道。但我院自2013年12月至2014年1月收治的3例甲型H1N1流感均為合并重癥肺炎的危重癥患者，進展相當快，雖經全力搶救仍無效死亡。
臨床資料??2013年12月至2014年1月萬州區人民醫院收治了3例經咽拭子核酸檢測確診的甲型H1N1流感病例，患者均符合衛生部2010版甲型H1N1流感診療方案中危重癥病例診斷標準[2]。對這些患者的流行病學、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料及臨床診治過程進行分析。3例患者基本情況及臨床表現見表 1和表 2，診治經過見表 3。
表1
患者基本情況
表2
患者臨床表現
表3
患者治療經過
病例1??患者女性，41歲，因“頭昏、乏力半個月，咳嗽、咳痰7 d”于2013年12月10日12時26分入院，入院前曾到附近個體診所行理療，癥狀無好轉，病程中無發熱。入院前2 d門診胸部X線片提示支氣管肺炎(圖 1)。入院時精神差，動脈血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT提示雙肺大量斑片狀陰影(圖 2)，給予吸氧，靜滴頭孢硫脒+左氧氟沙星抗感染，患者呼吸困難進行性加重，于12月12日行氣管插管機械通氣治療，予高濃度氧，氧飽和度始終低于70%，考慮“不明原因肺炎”，取咽拭子送疾控中心，換用亞胺培南西司他丁鈉、去甲萬古霉素、氟康唑、阿昔洛韋、阿奇霉素靜脈滴注，靜推甲基潑尼松龍抑制炎癥反應。12月12日21時40分，患者血壓下降；23時30分呈淺昏迷；12月13日開始發熱，出現右側自發性氣胸，行胸腔閉式引流，其間兩次復查床旁胸部X線片提示肺部病灶進一步擴展至全肺。14日12時3分患者呼吸、心跳停止，經搶救治療無效死亡。當日疾控中心咽拭子H1N1甲流感病毒核酸檢測陽性。
圖1
病例1入院前2 d門診胸部X線片
圖2
病例1入院時胸部CT
病例2??患者男性，47歲，因“咳嗽10 d，發熱、呼吸困難3 d”于2013年12月20日19時54分入院。入院前1 d曾到當地衛生院治療無好轉。吸氧時氧飽和度70%~80%，為進一步診治轉我院。入院查體：輪椅推入病房，神志清楚，表情痛苦，口唇發紺，呼吸費力，雙肺呼吸音粗糙，可聞及大量哮鳴音，余無陽性體征。動脈血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT示雙肺大量斑片狀、絮狀影(圖 3)。立即行無創機械通氣治療，患者癥狀無好轉，考慮甲型H1N1流感可能，12月21日00:10改用有創機械通氣，亞胺培南西司他丁鈉、去甲萬古霉素、伏立康唑、阿昔洛韋靜脈滴注，口服奧司他韋150 mg bid。21日11:10出現右側頸部及胸部皮下氣腫，取咽拭子送疾控中心查甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性。22日3時20分，患者心跳、呼吸停止，經搶救無效死亡。
圖3
病例2入院時胸部CT和胸部X線片?a.胸部CT；b.胸部X線片
病例3??患者男性，62歲，因“發熱3 d”于2013年12月19日20時30分入院。入院前3 d曾到附近個體診所靜脈滴注頭孢曲松及左氧氟沙星退熱處理，大汗后體溫降至正常，但反復發熱。入院時查體：體溫39.4℃，急性熱病容，神志清楚，精神差，表情痛苦，雙肺氣腫征，雙肺呼吸音減低，雙肺中下部可聞及少量濕啰音，未聞及干鳴音。余無陽性體征。動脈血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT示雙肺大量斑片狀、蜂窩狀、纖維索條狀影(圖 4)。予吸氧、抗炎平喘治療，高濃度吸氧下仍呼吸急促，12月22日加頭孢哌酮舒巴坦鈉+左氧氟沙星靜脈滴注抗感染，仍發熱、呼吸困難，加用阿昔洛韋、利巴韋林抗感染，患者拒絕氣管插管，行無創機械通氣治療，吸純氧下氧飽和度波動在90%左右，復查胸部X線片示肺部病灶明顯增多。12月25日咽拭子送疾控中心查甲型H1N1流感病毒核酸檢測確診為甲型H1N1流感，予奧司他韋治療，2 d后經搶救無效死亡。
圖4
病例3入院時胸部CT
討論??甲型H1N1流感大多數病例臨床癥狀溫和，預后良好，部分患者甚至不出現流感樣癥狀而自行痊愈，或者未經醫學治療和使用抗病毒藥物即可痊愈[3]。少數病例病情進展迅速，可出現呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭。65歲以上、肥胖、伴隨基礎疾病(高血壓病除外)及妊娠的甲型流感患者病情易進展為危重癥[2]。但墨西哥重癥病例的調查統計提示大部分重癥病例為中青年，而且以往身體健康，并無慢性基礎疾病[4]。我區自2009年甲型流感疫情控制后至此組病例出現之前尚無該病報道，發病率低的原因考慮與臨床醫生漏篩效應有關。該病的診斷需送標本到疾控中心，按規定送檢前須啟動本院內及全區的會診討論程序，程序復雜，臨床往往僅對疑似重癥甲型流感患者進行咽拭子檢測，這將漏檢大批輕癥患者及合并基礎疾病的患者[5]，因此2009年至2013年12月我院尚未診斷一例該病，這也是導致臨床醫生診斷該病意識不足的很重要的原因之一。本組3例患者中，病例1和病例3患者均經過反復科內、院內及院外的多次會診，最初都因為其流行病學、臨床表現的不典型而未能及時啟動診斷程序而延長了診斷時間。
本組3例患者均無流行病學接觸史，為散發病例，且在本研究中未發現與患者有密切接觸的親屬及醫務人員感染病例，提示新型甲型H1N1流感病毒毒力并不太強[6]。其中病例1患者為青壯年，無任何危重癥高危因素。3例患者均無明顯流感樣癥狀，咳嗽、咳痰較輕微，痰量少。進行性加重的呼吸困難為本組患者最突出的表現。肺部體征多不明顯，而有顯著低氧血癥。
3例患者入院時血常規白細胞計數均不高，病例1及病例2淋巴細胞計數及比例均明顯降低，與大多數文獻報道相符。但病程中患者均出現降鈣素原的明顯增高，尤其是病例1患者同時伴隨有血常規白細胞計數明顯增高，提示合并有細菌性感染，考慮與人工氣道破壞了氣道防御屏障有關，也可能是因為甲型H1N1流感病毒直接導致了呼吸道黏膜的損傷，使得呼吸道抵御其他病原體的能力下降，這可能是重癥患者合并嚴重肺部感染的原因之一[7]。
本組3例患者胸部影像學改變均為多肺葉病變，病例2以斑片狀滲出性病變為主，迅速進展為雙肺多灶性融合性實變，其內可見充氣支氣管征，與文獻報道的危重癥病例表現相符[8-9]。病例2有雙側少量胸腔積液，病例1并發右側氣胸。病例3患者表現為蜂窩狀、纖維條索影為主，在文獻報道中較少見，容易誤診為慢性阻塞性肺疾病的基礎病表現，但該例患者在上述影像基礎上仍有雙肺散在的斑片狀影。
大量研究證實發病早期抗病毒藥物可改善患者的預后，治療的最佳時機是出現癥狀后48 h內，但晚期用藥也可降低病死率[10]。本組3例患者死亡的主要原因考慮主要因針對性抗病毒治療時機太晚，3例患者抗病毒治療均在發病10 d以后，均已出現了ARDS，單純依靠機械通氣已不能糾正嚴重的低氧血癥。如果有條件能實施“血漿療法”或體外膜氧合技術，有可能改善預后，但這些設備和技術在一般醫院都不具備。
總之，對于急性起病、病程早期血常規白細胞計數不高的肺炎患者，臨床醫生應考慮到該病，尤其在流感好發季節如冬春季，再結合可能的流行病學史、肺部病灶進展快、迅速出現低氧血癥甚至Ⅰ型呼吸衰竭，無論有無基礎慢性心肺疾病及發熱癥狀，均應警惕流感并重癥肺炎的可能。值得注意的是，甲型流感患者病程中，尤其是后期很容易合并細菌感染而出現白細胞計數及中性粒細胞比例的增高，不要因此輕易排除甲型流感的可能，應及早行相關病毒檢測明確。臨床醫生只有盡可能提高對該病的認識，及時發現高危患者，及時啟動診斷程序，做到早診斷、早治療。對可疑危重癥患者，可以考慮在取咽拭子標本后即給予抗病毒診斷性治療，不必等待實驗室確診結果，如此有可能提高患者的搶救成功率，改善預后。
甲型H1N1流感是一種新型甲型H1N1流感病毒株引起的一種新型呼吸道傳染病，2009年3月開始的全球大流行波及了包括我國在內的200多個國家和地區。通過對2009年5~12月的數據分析，我國甲型H1N1流感的感染率估計為7 704/10萬，死亡率為0.73/10萬，此次流感流行的病死率不高，但高危人群病死率較高[1]。當年重慶市萬州區也曾受其影響，發生了一次數百人集中爆發的疫情，但基本都是輕型患者，經積極處理很快得到控制，無一例重癥及危重癥患者，也無一例死亡。此后疫情逐漸趨于緩和，很少有該病死亡病例的報道。但我院自2013年12月至2014年1月收治的3例甲型H1N1流感均為合并重癥肺炎的危重癥患者，進展相當快，雖經全力搶救仍無效死亡。
臨床資料??2013年12月至2014年1月萬州區人民醫院收治了3例經咽拭子核酸檢測確診的甲型H1N1流感病例，患者均符合衛生部2010版甲型H1N1流感診療方案中危重癥病例診斷標準[2]。對這些患者的流行病學、臨床表現、實驗室檢查、影像學資料及臨床診治過程進行分析。3例患者基本情況及臨床表現見表 1和表 2，診治經過見表 3。
表1
患者基本情況
表2
患者臨床表現
表3
患者治療經過
病例1??患者女性，41歲，因“頭昏、乏力半個月，咳嗽、咳痰7 d”于2013年12月10日12時26分入院，入院前曾到附近個體診所行理療，癥狀無好轉，病程中無發熱。入院前2 d門診胸部X線片提示支氣管肺炎(圖 1)。入院時精神差，動脈血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT提示雙肺大量斑片狀陰影(圖 2)，給予吸氧，靜滴頭孢硫脒+左氧氟沙星抗感染，患者呼吸困難進行性加重，于12月12日行氣管插管機械通氣治療，予高濃度氧，氧飽和度始終低于70%，考慮“不明原因肺炎”，取咽拭子送疾控中心，換用亞胺培南西司他丁鈉、去甲萬古霉素、氟康唑、阿昔洛韋、阿奇霉素靜脈滴注，靜推甲基潑尼松龍抑制炎癥反應。12月12日21時40分，患者血壓下降；23時30分呈淺昏迷；12月13日開始發熱，出現右側自發性氣胸，行胸腔閉式引流，其間兩次復查床旁胸部X線片提示肺部病灶進一步擴展至全肺。14日12時3分患者呼吸、心跳停止，經搶救治療無效死亡。當日疾控中心咽拭子H1N1甲流感病毒核酸檢測陽性。
圖1
病例1入院前2 d門診胸部X線片
圖2
病例1入院時胸部CT
病例2??患者男性，47歲，因“咳嗽10 d，發熱、呼吸困難3 d”于2013年12月20日19時54分入院。入院前1 d曾到當地衛生院治療無好轉。吸氧時氧飽和度70%~80%，為進一步診治轉我院。入院查體：輪椅推入病房，神志清楚，表情痛苦，口唇發紺，呼吸費力，雙肺呼吸音粗糙，可聞及大量哮鳴音，余無陽性體征。動脈血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT示雙肺大量斑片狀、絮狀影(圖 3)。立即行無創機械通氣治療，患者癥狀無好轉，考慮甲型H1N1流感可能，12月21日00:10改用有創機械通氣，亞胺培南西司他丁鈉、去甲萬古霉素、伏立康唑、阿昔洛韋靜脈滴注，口服奧司他韋150 mg bid。21日11:10出現右側頸部及胸部皮下氣腫，取咽拭子送疾控中心查甲型H1N1流感病毒核酸檢測陽性。22日3時20分，患者心跳、呼吸停止，經搶救無效死亡。
圖3
病例2入院時胸部CT和胸部X線片?a.胸部CT；b.胸部X線片
病例3??患者男性，62歲，因“發熱3 d”于2013年12月19日20時30分入院。入院前3 d曾到附近個體診所靜脈滴注頭孢曲松及左氧氟沙星退熱處理，大汗后體溫降至正常，但反復發熱。入院時查體：體溫39.4℃，急性熱病容，神志清楚，精神差，表情痛苦，雙肺氣腫征，雙肺呼吸音減低，雙肺中下部可聞及少量濕啰音，未聞及干鳴音。余無陽性體征。動脈血氣分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT示雙肺大量斑片狀、蜂窩狀、纖維索條狀影(圖 4)。予吸氧、抗炎平喘治療，高濃度吸氧下仍呼吸急促，12月22日加頭孢哌酮舒巴坦鈉+左氧氟沙星靜脈滴注抗感染，仍發熱、呼吸困難，加用阿昔洛韋、利巴韋林抗感染，患者拒絕氣管插管，行無創機械通氣治療，吸純氧下氧飽和度波動在90%左右，復查胸部X線片示肺部病灶明顯增多。12月25日咽拭子送疾控中心查甲型H1N1流感病毒核酸檢測確診為甲型H1N1流感，予奧司他韋治療，2 d后經搶救無效死亡。
圖4
病例3入院時胸部CT
討論??甲型H1N1流感大多數病例臨床癥狀溫和，預后良好，部分患者甚至不出現流感樣癥狀而自行痊愈，或者未經醫學治療和使用抗病毒藥物即可痊愈[3]。少數病例病情進展迅速，可出現呼吸衰竭、多臟器功能不全或衰竭。65歲以上、肥胖、伴隨基礎疾病(高血壓病除外)及妊娠的甲型流感患者病情易進展為危重癥[2]。但墨西哥重癥病例的調查統計提示大部分重癥病例為中青年，而且以往身體健康，并無慢性基礎疾病[4]。我區自2009年甲型流感疫情控制后至此組病例出現之前尚無該病報道，發病率低的原因考慮與臨床醫生漏篩效應有關。該病的診斷需送標本到疾控中心，按規定送檢前須啟動本院內及全區的會診討論程序，程序復雜，臨床往往僅對疑似重癥甲型流感患者進行咽拭子檢測，這將漏檢大批輕癥患者及合并基礎疾病的患者[5]，因此2009年至2013年12月我院尚未診斷一例該病，這也是導致臨床醫生診斷該病意識不足的很重要的原因之一。本組3例患者中，病例1和病例3患者均經過反復科內、院內及院外的多次會診，最初都因為其流行病學、臨床表現的不典型而未能及時啟動診斷程序而延長了診斷時間。
本組3例患者均無流行病學接觸史，為散發病例，且在本研究中未發現與患者有密切接觸的親屬及醫務人員感染病例，提示新型甲型H1N1流感病毒毒力并不太強[6]。其中病例1患者為青壯年，無任何危重癥高危因素。3例患者均無明顯流感樣癥狀，咳嗽、咳痰較輕微，痰量少。進行性加重的呼吸困難為本組患者最突出的表現。肺部體征多不明顯，而有顯著低氧血癥。
3例患者入院時血常規白細胞計數均不高，病例1及病例2淋巴細胞計數及比例均明顯降低，與大多數文獻報道相符。但病程中患者均出現降鈣素原的明顯增高，尤其是病例1患者同時伴隨有血常規白細胞計數明顯增高，提示合并有細菌性感染，考慮與人工氣道破壞了氣道防御屏障有關，也可能是因為甲型H1N1流感病毒直接導致了呼吸道黏膜的損傷，使得呼吸道抵御其他病原體的能力下降，這可能是重癥患者合并嚴重肺部感染的原因之一[7]。
本組3例患者胸部影像學改變均為多肺葉病變，病例2以斑片狀滲出性病變為主，迅速進展為雙肺多灶性融合性實變，其內可見充氣支氣管征，與文獻報道的危重癥病例表現相符[8-9]。病例2有雙側少量胸腔積液，病例1并發右側氣胸。病例3患者表現為蜂窩狀、纖維條索影為主，在文獻報道中較少見，容易誤診為慢性阻塞性肺疾病的基礎病表現，但該例患者在上述影像基礎上仍有雙肺散在的斑片狀影。
大量研究證實發病早期抗病毒藥物可改善患者的預后，治療的最佳時機是出現癥狀后48 h內，但晚期用藥也可降低病死率[10]。本組3例患者死亡的主要原因考慮主要因針對性抗病毒治療時機太晚，3例患者抗病毒治療均在發病10 d以后，均已出現了ARDS，單純依靠機械通氣已不能糾正嚴重的低氧血癥。如果有條件能實施“血漿療法”或體外膜氧合技術，有可能改善預后，但這些設備和技術在一般醫院都不具備。
總之，對于急性起病、病程早期血常規白細胞計數不高的肺炎患者，臨床醫生應考慮到該病，尤其在流感好發季節如冬春季，再結合可能的流行病學史、肺部病灶進展快、迅速出現低氧血癥甚至Ⅰ型呼吸衰竭，無論有無基礎慢性心肺疾病及發熱癥狀，均應警惕流感并重癥肺炎的可能。值得注意的是，甲型流感患者病程中，尤其是后期很容易合并細菌感染而出現白細胞計數及中性粒細胞比例的增高，不要因此輕易排除甲型流感的可能，應及早行相關病毒檢測明確。臨床醫生只有盡可能提高對該病的認識，及時發現高危患者，及時啟動診斷程序，做到早診斷、早治療。對可疑危重癥患者，可以考慮在取咽拭子標本后即給予抗病毒診斷性治療，不必等待實驗室確診結果，如此有可能提高患者的搶救成功率，改善預后。
