引用本文： 劉志光, 吳懷球, 張衛東, 鄧紅英, 譚建龍, 李建民, 江剛, 劉念, 陶寅. 經支氣管鏡大容量灌洗治療支氣管擴張癥并感染患者的前瞻性研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(6): 574-578. doi: 10.7507/1671-6205.2014140 復制
支氣管擴張是常見的肺部感染，抗生素及體位引流是有效的治療，但療程較長，部分患者療效不佳成為難治性肺部感染[1-2]，其重要原因是膿性分泌物未得到充分引流[3]。 經支氣管鏡灌洗治療是一種有效的清除膿性分泌物的方法，但傳統的灌洗治療灌洗的量較少，灌洗總量不超過200 mL[4-5]，理論上增加灌洗容量能更有效地清除膿性分泌物以起到充分引流的作用，但其安全性是一個應重視的問題，值得進一步探討。本課題采用前瞻性研究方法，在合理內科藥物治療前提下，觀察分析大容量灌洗治療支氣管擴張癥合并感染患者的安全性及療效。
對象與方法
一 對象
采用前瞻性研究方法，連續選取2009年8月至2014年1月我科收治的支氣管擴張癥并感染患者。納入標準：(1)符合支氣管擴張癥的診斷標準；(2)符合支氣管擴張癥急性加重的診斷標準[6]，但本研究中，所有患者均未常規行肺功能檢查;(3)近1年因支氣管擴張癥急性加重住院次數≥2次。排除標準：合并有診斷性可彎曲支氣管鏡應用指南[7](2008年版)所列出的禁忌證。該診療方案通過倫理委員會批準，且患者家屬簽署知情同意書。 采用隨機數字表法對患者進行隨機分配，分為大容量灌洗組(A組)、小容量灌洗組(B組)及對照組(C組)。
二 方法
1.常規治療方法：研究對象均采用相同的常規治療，包括選用合適的抗生素，常規叩背、機械排痰、霧化祛痰、祛痰藥物的應用以及支持治療等。
2.經支氣管鏡支氣管灌洗術：灌洗治療在入院第3 d進行；A組和B組均灌洗1次。所有操作全程在心電圖、血壓、指脈氧飽和度(SpO2)及呼吸監測下完成。采用Olympus BF-P150型電子支氣管鏡。術前準備、鎮靜和麻醉參考《診斷性可彎曲支氣管鏡應用指南》[7]。術前30 min霧化吸入2%利多卡因5 mL，術前5 min靜脈推注2.5~3 mg咪達唑侖，其中A組術中加用芬太尼50～100 μg。經鼻插入支氣管鏡并進行常規檢查，先抽吸分泌物行細菌培養及藥敏試驗。支氣管鏡抽吸回路中連接一個20 mL容量灌洗瓶以觀察灌洗回收液體顏色，根據術前胸部CT及支氣管鏡下表現選擇灌洗支氣管，支氣管鏡前端部輕輕嵌入病變肺段支氣管。灌洗液為37 ℃生理鹽水。 A組每次灌洗50 mL，注入后即以0.2 mPa負壓抽吸，如此反復，直至灌洗回收液未見膿性分泌物或灌洗量達到2 000 mL停止灌洗操作，灌洗總量500~2 000 mL;B組每次灌洗10 mL，注入后即以0.2 mPa負壓抽吸，如此反復，灌洗總量不超過200 mL。
術中常規鼻導管吸氧，如SpO2低于90%即改用高頻噴射通氣，以保證術中SpO2≥90%。術后如常規吸氧SpO2≥90%可返回病房;術后繼續氧療，物理排痰治療。
術前、術中及術后1 h監測心電圖、血壓、心率及SpO2，灌洗組在灌洗治療后2 h復查血氣分析及電解質。
3.觀察指標：詳細記錄入選患者的一般臨床資料、病史及體格檢查。感染評分采用簡化的臨床肺部感染評分系統(simplified clinical pulmonary infection score，CPIS)[8]。入院第1 d及第7 d的C反應蛋白(CRP)、血氣分析、心電圖、胸部CT檢查、血常規、痰培養、CPIS評分。對各組的住院時間、抗生素使用時間、CPIS評分及最終療效進行比較，詳細記錄灌洗過程中及灌洗后的不良反應。
4.臨床療效：臨床療效判斷參照《抗菌藥物臨床研究指導原則》療效判斷標準，因支氣管擴張癥病變不可逆轉，故綜合臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查評價臨床療效，按顯效、進步及無效3級評定，顯效和進步合計為總有效率。主要療效評價指標為第7 d的臨床綜合療效評價。住院時間及抗生素使用時間為整個療程的綜合評價。
三 統計學處理
應用SPSS 15.0軟件包進行統計學分析，計量資料采用
結果
一 臨床特征
65例入選病例中，男34例，女31例；年齡20～79歲，平均(47.90±14.87)歲；病程19～37年，平均(27.46± 5.19)年。A組21例，年齡21～79歲;B組22例，年齡28～71歲；C組22例，年齡22～73歲。各組病例的年齡、病程、體重指數(BMI)、CRP及CPIS評分等比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。結果見表 1。
表1
各組患者一般臨床特征比較(二 臨床觀察指標及療效
1.臨床觀察指標：A組最小灌洗量為500 mL，單次最大灌洗量達2 000 mL；B組單次灌洗100～200 mL。與C組及B組比較，A組的住院時間、抗生素使用天數均明顯縮短，CRP水平及CPIS評分下降更為顯著，差異有統計學意義(表 2)。胸部CT檢查顯示A組患者肺部病灶吸收更為明顯(圖 1～3)。
表2
各組患者臨床觀察指標比較(
圖1
病例1胸部CT檢查 患者男性，32歲；單次灌洗量為2 000 mL；a.灌洗前；b.灌洗后
圖2
病例2胸部CT檢查 患者女性，57歲；單次灌洗量為700 mL；a.灌洗前；b.灌洗后
圖3
病例3胸部CT檢查 患者女性，46歲；單次灌洗量為1 100 mL；a.灌洗前；b.灌洗后
2.療效分析：A組中，顯效17例，進步3例，1例無效，總有效率95.23%；B組中，顯效15例，進步32例，無效4例，總有效率81.82%；C組中，顯效12例，進步3例，無效7例，總有效率68.19%。各組的總有效率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。
三 并發癥
A組中，5例(23.81%)SpO2下降至85%以下，使用高頻通氣后SpO2能維持在90%以上。所有患者(100%)均出現竇性心動過速，主要在灌洗早期及咳嗽較為劇烈時出現，但較輕微，無需停止操作。氣道黏膜損傷8例(38.09%)，主要表現為黏膜充血及少許滲血，停止操作后滲血可自行停止。4例(19.05%)患者出現一過性血壓升高，適當增加鎮靜、鎮痛藥物后可緩解。1例患者在接受大容量灌洗后出現病情加重，肺部病灶增多，灌洗液涂片檢查見抗酸桿菌，經規律抗結核治療后病情好轉。
B組中，2例(9.09%)SpO2下降至85%以下，使用高頻通氣后SpO2能維持在90%以上。15例(68.18%)出現竇性心動過速。氣道黏膜損傷3例(13.64%)；3例(13.64%)患者出現一過性血壓升高。術后患者在吸氧后上述指標能夠恢復至術前水平，無一例出現大咯血、電解質紊亂、窒息、氣道痙攣、循環不穩定、氣胸及嚴重心律失常等并發癥。
討論
支氣管擴張癥是由各種原因所引起的支氣管樹永久性和病理性的擴張、氣道黏液分泌增多和纖毛細胞受損導致氣道清除能力下降[9]，易發生反復感染，合并感染是支氣管擴張癥患者急性加重的重要原因，嚴重影響患者的生活質量[1]。有效清除氣道內分泌物是支氣管擴張癥治療的關鍵，物理療法包括體位引流、咳嗽訓練是支氣管擴張癥患者的治療基礎[10]。但部分急性加重患者膿性分泌物黏稠，易形成痰栓，以及本身氣道清除能力的下降，導致分泌物引流不暢，嚴重影響療效。如何縮短療程，改善療效是一個值得重視的問題。經支氣管鏡灌洗治療是一種有效的清除膿性分泌物的方法，通過反復灌洗肺泡和氣道能灌洗出氣道以及肺泡內的炎性分泌物及痰栓[11]；同時，生理鹽水能夠刺激咳嗽、稀釋分泌物、使痰栓松解，有利于分泌物的引流[12]。與Scala等[13]研究類似，本研究發現，灌洗組與未灌洗組比較，灌洗治療能改善患者臨床癥狀，縮短住院及抗生素治療時間，讓患者獲益，提示經支氣管鏡灌洗是一種治療肺部感染性疾病的有效方法。但常規的灌洗治療其灌洗量較少，單次灌洗總量多不超過200 mL[4-5]，本研究也發現其難以較為徹底地清除肺內膿性分泌物。理論上增加灌洗容量能更有效地 清除膿性分泌物以達到充分引流的目的。王正維等[14]增加灌洗量達到300 mL治療肺膿腫療效優于傳統的100~200 mL灌洗治療。本研究根據胸部影像學及支氣管鏡下氣道分泌物情況采用選擇性大容量肺段支氣管灌洗，通過在支氣管鏡抽吸回路中連接一個20 mL容量的透明灌洗瓶，便于觀察每次灌洗回收液的顏色及渾濁決定灌洗總量，單次灌洗治療總量達到500~2 000 mL，研究發現增加肺灌洗容量能更有效地清除肺泡和氣道內的炎性分泌物，A組與B組及C組比較，其CRP水平及CPIS評分下降更快，患者能獲得更快的臨床改善，縮短住院時間，顯效率更高，提示大容量灌洗療效優于小容量灌洗，能達到較徹底引流的治療作用。
大容量肺灌洗治療的安全性是一個值得重視的問題。Cheng等[15]經纖維支氣管鏡選擇性肺灌洗治療3例輕癥肺泡蛋白沉積癥(PAP)，單次灌洗總量最大達2 000 mL，2例有效，認為增大灌洗容量安全可行。Edis等[16]研究表明，對于嚴重低氧血癥PAP患者，經支氣管鏡肺葉或肺段大容量肺灌洗能避免進一步加劇PAP患者的低氧血癥，達到接近全肺灌洗的臨床效果，提示經支氣管鏡大容量灌洗是一種安全有效的方法。目前經支氣管鏡肺葉或肺段大容量肺灌洗主要作為全肺灌洗的一種有效替代治療，單次灌洗總量2 000mL左右，主要用于輕癥及嚴重PAP的治療[17]。Chesnutt等[18]認為大容量肺灌洗治療PAP后肺泡腔內液體的清除增快，可能是患者能夠耐受大容量肺泡灌洗治療的原因。本研究中，經支氣管鏡肺葉或肺段大容量支氣管灌洗組其單次灌洗總量最大達2 000 mL，與小容量灌洗組比較，術中及術后均未出現嚴重不良反應，提示經支氣管鏡大容量肺灌洗是一種安全的方法。術中常見不良反應主要有：一過性低氧血癥，但在高頻通氣支持下能有效的糾正；氣道黏膜輕度損傷，與術中保留咳嗽有關，保留咳嗽可能更有利于清除肺內膿性分泌物，但如劇烈咳嗽影響操作可使用小劑量芬太尼；術中出現心動過速及一過性血壓升高等不良反應均無需特殊處理。
此外，大容量支氣管灌洗治療時膿液溢入氣道是否導致感染擴散是臨床關注的問題[19]，本研究大容量灌洗治療組中，1例患者灌洗治療后出現感染擴散，病情加重，痰涂片見抗酸桿菌，提示大容量灌洗治療有導致結核播散可能，對于合并肺結核患者，若未進行有效抗結核治療，不宜進行支氣管灌洗治療。
本研究結果初步表明經支氣管鏡選擇性大容量肺灌洗能更有效排除支氣管擴張并感染患者氣道內分泌物，利于引流，從而有利于更快控制感染，縮短患者住院時間，減少抗生素的使用，提高治療有效率，是一種治療支氣管擴張并感染的安全有效的方法。但本研究有一定的局限性：單中心的隨機研究，樣本量相對較少，需要進一步多中心大樣本的臨床研究，從而提供更為充分的依據。
支氣管擴張是常見的肺部感染，抗生素及體位引流是有效的治療，但療程較長，部分患者療效不佳成為難治性肺部感染[1-2]，其重要原因是膿性分泌物未得到充分引流[3]。 經支氣管鏡灌洗治療是一種有效的清除膿性分泌物的方法，但傳統的灌洗治療灌洗的量較少，灌洗總量不超過200 mL[4-5]，理論上增加灌洗容量能更有效地清除膿性分泌物以起到充分引流的作用，但其安全性是一個應重視的問題，值得進一步探討。本課題采用前瞻性研究方法，在合理內科藥物治療前提下，觀察分析大容量灌洗治療支氣管擴張癥合并感染患者的安全性及療效。
對象與方法
一 對象
采用前瞻性研究方法，連續選取2009年8月至2014年1月我科收治的支氣管擴張癥并感染患者。納入標準：(1)符合支氣管擴張癥的診斷標準；(2)符合支氣管擴張癥急性加重的診斷標準[6]，但本研究中，所有患者均未常規行肺功能檢查;(3)近1年因支氣管擴張癥急性加重住院次數≥2次。排除標準：合并有診斷性可彎曲支氣管鏡應用指南[7](2008年版)所列出的禁忌證。該診療方案通過倫理委員會批準，且患者家屬簽署知情同意書。 采用隨機數字表法對患者進行隨機分配，分為大容量灌洗組(A組)、小容量灌洗組(B組)及對照組(C組)。
二 方法
1.常規治療方法：研究對象均采用相同的常規治療，包括選用合適的抗生素，常規叩背、機械排痰、霧化祛痰、祛痰藥物的應用以及支持治療等。
2.經支氣管鏡支氣管灌洗術：灌洗治療在入院第3 d進行；A組和B組均灌洗1次。所有操作全程在心電圖、血壓、指脈氧飽和度(SpO2)及呼吸監測下完成。采用Olympus BF-P150型電子支氣管鏡。術前準備、鎮靜和麻醉參考《診斷性可彎曲支氣管鏡應用指南》[7]。術前30 min霧化吸入2%利多卡因5 mL，術前5 min靜脈推注2.5~3 mg咪達唑侖，其中A組術中加用芬太尼50～100 μg。經鼻插入支氣管鏡并進行常規檢查，先抽吸分泌物行細菌培養及藥敏試驗。支氣管鏡抽吸回路中連接一個20 mL容量灌洗瓶以觀察灌洗回收液體顏色，根據術前胸部CT及支氣管鏡下表現選擇灌洗支氣管，支氣管鏡前端部輕輕嵌入病變肺段支氣管。灌洗液為37 ℃生理鹽水。 A組每次灌洗50 mL，注入后即以0.2 mPa負壓抽吸，如此反復，直至灌洗回收液未見膿性分泌物或灌洗量達到2 000 mL停止灌洗操作，灌洗總量500~2 000 mL;B組每次灌洗10 mL，注入后即以0.2 mPa負壓抽吸，如此反復，灌洗總量不超過200 mL。
術中常規鼻導管吸氧，如SpO2低于90%即改用高頻噴射通氣，以保證術中SpO2≥90%。術后如常規吸氧SpO2≥90%可返回病房;術后繼續氧療，物理排痰治療。
術前、術中及術后1 h監測心電圖、血壓、心率及SpO2，灌洗組在灌洗治療后2 h復查血氣分析及電解質。
3.觀察指標：詳細記錄入選患者的一般臨床資料、病史及體格檢查。感染評分采用簡化的臨床肺部感染評分系統(simplified clinical pulmonary infection score，CPIS)[8]。入院第1 d及第7 d的C反應蛋白(CRP)、血氣分析、心電圖、胸部CT檢查、血常規、痰培養、CPIS評分。對各組的住院時間、抗生素使用時間、CPIS評分及最終療效進行比較，詳細記錄灌洗過程中及灌洗后的不良反應。
4.臨床療效：臨床療效判斷參照《抗菌藥物臨床研究指導原則》療效判斷標準，因支氣管擴張癥病變不可逆轉，故綜合臨床癥狀、體征、實驗室檢查、細菌學檢查評價臨床療效，按顯效、進步及無效3級評定，顯效和進步合計為總有效率。主要療效評價指標為第7 d的臨床綜合療效評價。住院時間及抗生素使用時間為整個療程的綜合評價。
三 統計學處理
應用SPSS 15.0軟件包進行統計學分析，計量資料采用
結果
一 臨床特征
65例入選病例中，男34例，女31例；年齡20～79歲，平均(47.90±14.87)歲；病程19～37年，平均(27.46± 5.19)年。A組21例，年齡21～79歲;B組22例，年齡28～71歲；C組22例，年齡22～73歲。各組病例的年齡、病程、體重指數(BMI)、CRP及CPIS評分等比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。結果見表 1。
表1
各組患者一般臨床特征比較(二 臨床觀察指標及療效
1.臨床觀察指標：A組最小灌洗量為500 mL，單次最大灌洗量達2 000 mL；B組單次灌洗100～200 mL。與C組及B組比較，A組的住院時間、抗生素使用天數均明顯縮短，CRP水平及CPIS評分下降更為顯著，差異有統計學意義(表 2)。胸部CT檢查顯示A組患者肺部病灶吸收更為明顯(圖 1～3)。
表2
各組患者臨床觀察指標比較(
圖1
病例1胸部CT檢查 患者男性，32歲；單次灌洗量為2 000 mL；a.灌洗前；b.灌洗后
圖2
病例2胸部CT檢查 患者女性，57歲；單次灌洗量為700 mL；a.灌洗前；b.灌洗后
圖3
病例3胸部CT檢查 患者女性，46歲；單次灌洗量為1 100 mL；a.灌洗前；b.灌洗后
2.療效分析：A組中，顯效17例，進步3例，1例無效，總有效率95.23%；B組中，顯效15例，進步32例，無效4例，總有效率81.82%；C組中，顯效12例，進步3例，無效7例，總有效率68.19%。各組的總有效率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。
三 并發癥
A組中，5例(23.81%)SpO2下降至85%以下，使用高頻通氣后SpO2能維持在90%以上。所有患者(100%)均出現竇性心動過速，主要在灌洗早期及咳嗽較為劇烈時出現，但較輕微，無需停止操作。氣道黏膜損傷8例(38.09%)，主要表現為黏膜充血及少許滲血，停止操作后滲血可自行停止。4例(19.05%)患者出現一過性血壓升高，適當增加鎮靜、鎮痛藥物后可緩解。1例患者在接受大容量灌洗后出現病情加重，肺部病灶增多，灌洗液涂片檢查見抗酸桿菌，經規律抗結核治療后病情好轉。
B組中，2例(9.09%)SpO2下降至85%以下，使用高頻通氣后SpO2能維持在90%以上。15例(68.18%)出現竇性心動過速。氣道黏膜損傷3例(13.64%)；3例(13.64%)患者出現一過性血壓升高。術后患者在吸氧后上述指標能夠恢復至術前水平，無一例出現大咯血、電解質紊亂、窒息、氣道痙攣、循環不穩定、氣胸及嚴重心律失常等并發癥。
討論
支氣管擴張癥是由各種原因所引起的支氣管樹永久性和病理性的擴張、氣道黏液分泌增多和纖毛細胞受損導致氣道清除能力下降[9]，易發生反復感染，合并感染是支氣管擴張癥患者急性加重的重要原因，嚴重影響患者的生活質量[1]。有效清除氣道內分泌物是支氣管擴張癥治療的關鍵，物理療法包括體位引流、咳嗽訓練是支氣管擴張癥患者的治療基礎[10]。但部分急性加重患者膿性分泌物黏稠，易形成痰栓，以及本身氣道清除能力的下降，導致分泌物引流不暢，嚴重影響療效。如何縮短療程，改善療效是一個值得重視的問題。經支氣管鏡灌洗治療是一種有效的清除膿性分泌物的方法，通過反復灌洗肺泡和氣道能灌洗出氣道以及肺泡內的炎性分泌物及痰栓[11]；同時，生理鹽水能夠刺激咳嗽、稀釋分泌物、使痰栓松解，有利于分泌物的引流[12]。與Scala等[13]研究類似，本研究發現，灌洗組與未灌洗組比較，灌洗治療能改善患者臨床癥狀，縮短住院及抗生素治療時間，讓患者獲益，提示經支氣管鏡灌洗是一種治療肺部感染性疾病的有效方法。但常規的灌洗治療其灌洗量較少，單次灌洗總量多不超過200 mL[4-5]，本研究也發現其難以較為徹底地清除肺內膿性分泌物。理論上增加灌洗容量能更有效地 清除膿性分泌物以達到充分引流的目的。王正維等[14]增加灌洗量達到300 mL治療肺膿腫療效優于傳統的100~200 mL灌洗治療。本研究根據胸部影像學及支氣管鏡下氣道分泌物情況采用選擇性大容量肺段支氣管灌洗，通過在支氣管鏡抽吸回路中連接一個20 mL容量的透明灌洗瓶，便于觀察每次灌洗回收液的顏色及渾濁決定灌洗總量，單次灌洗治療總量達到500~2 000 mL，研究發現增加肺灌洗容量能更有效地清除肺泡和氣道內的炎性分泌物，A組與B組及C組比較，其CRP水平及CPIS評分下降更快，患者能獲得更快的臨床改善，縮短住院時間，顯效率更高，提示大容量灌洗療效優于小容量灌洗，能達到較徹底引流的治療作用。
大容量肺灌洗治療的安全性是一個值得重視的問題。Cheng等[15]經纖維支氣管鏡選擇性肺灌洗治療3例輕癥肺泡蛋白沉積癥(PAP)，單次灌洗總量最大達2 000 mL，2例有效，認為增大灌洗容量安全可行。Edis等[16]研究表明，對于嚴重低氧血癥PAP患者，經支氣管鏡肺葉或肺段大容量肺灌洗能避免進一步加劇PAP患者的低氧血癥，達到接近全肺灌洗的臨床效果，提示經支氣管鏡大容量灌洗是一種安全有效的方法。目前經支氣管鏡肺葉或肺段大容量肺灌洗主要作為全肺灌洗的一種有效替代治療，單次灌洗總量2 000mL左右，主要用于輕癥及嚴重PAP的治療[17]。Chesnutt等[18]認為大容量肺灌洗治療PAP后肺泡腔內液體的清除增快，可能是患者能夠耐受大容量肺泡灌洗治療的原因。本研究中，經支氣管鏡肺葉或肺段大容量支氣管灌洗組其單次灌洗總量最大達2 000 mL，與小容量灌洗組比較，術中及術后均未出現嚴重不良反應，提示經支氣管鏡大容量肺灌洗是一種安全的方法。術中常見不良反應主要有：一過性低氧血癥，但在高頻通氣支持下能有效的糾正；氣道黏膜輕度損傷，與術中保留咳嗽有關，保留咳嗽可能更有利于清除肺內膿性分泌物，但如劇烈咳嗽影響操作可使用小劑量芬太尼；術中出現心動過速及一過性血壓升高等不良反應均無需特殊處理。
此外，大容量支氣管灌洗治療時膿液溢入氣道是否導致感染擴散是臨床關注的問題[19]，本研究大容量灌洗治療組中，1例患者灌洗治療后出現感染擴散，病情加重，痰涂片見抗酸桿菌，提示大容量灌洗治療有導致結核播散可能，對于合并肺結核患者，若未進行有效抗結核治療，不宜進行支氣管灌洗治療。
本研究結果初步表明經支氣管鏡選擇性大容量肺灌洗能更有效排除支氣管擴張并感染患者氣道內分泌物，利于引流，從而有利于更快控制感染，縮短患者住院時間，減少抗生素的使用，提高治療有效率，是一種治療支氣管擴張并感染的安全有效的方法。但本研究有一定的局限性：單中心的隨機研究，樣本量相對較少，需要進一步多中心大樣本的臨床研究，從而提供更為充分的依據。
