臨床資料??患者男性，64歲。2型糖尿病史8年，平素口服藥物控制血糖，具體不詳，血糖控制不佳，否認吸煙與飲酒史。2013年8月15日因騎三輪車不慎摔倒于路邊水溝中，期間有嗆水，經路人急救后送當地醫院治療(具體不詳)。于8月16日16:16出現呼吸困難、發熱、血壓下降[75/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，經多巴胺升血壓，美羅培南抗炎等治療，血壓穩定，但持續低氧血癥不能改善，遂于8月17日行氣管插管后轉入四川大學華西醫院ICU進一步治療。入院查體：T：36.8℃，P：123次/min，R：33次/分，BP：150/99 mm Hg。神志不清，急性危重病容，皮膚鞏膜輕度黃染，口腔內未見潰瘍及凝乳樣物質，胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙下肺可聞及濕啰音，干啰音未聞及，心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹部查體陰性，雙下肢無水腫。入院輔助檢查結果:肺部CT:雙肺多發炎性病變，雙側胸腔少量積液；頭顱CT：腦實質未見挫傷及出血；肝功：TB 60 g/L, ALB 31.9 g/L，AST 49 U/L；腎功:尿素11.69 mmol/L，肌酐140.9μmol/L；血常規：WBC 7.73×10⁹/L，N% 89.9%，Hb 109 g/L；首次血氣分析：pH、PCO₂、PO₂、HCO₃^-等均未檢測出；炎性指標：降鈣素原：58.03 ng/mL，C反應蛋白：261.00 mg/L，白細胞介素646.00 pg/mL。入院診斷：淹溺；重癥肺炎(細菌+真菌)；Ⅰ型呼吸衰竭；低鉀血癥；2型糖尿病；腎功能不全；低蛋白血癥。入住ICU后予以亞胺培南酮他丁鈉500 mg q8h(2013年8月18日至2013年8月20日)；兩性霉素B 5 mg qd(18日)，25 mg qd(19日)，50 mg qd(20日至27日)；哌拉西林鈉/三唑巴坦鈉4 500 mg q8h (20日27日)；利奈唑胺600 mg q12h (20日27日)抗細菌及真菌治療，普通胰島素控制血糖，去甲腎上腺素維持血壓，鹽酸氨溴索祛痰，埃索美拉唑鎂抑酸保護胃黏膜，呼吸機呼吸支持等對癥支持治療，患者病情一度好轉并順利脫機，8月27日轉入呼吸內科。繼續上述抗炎方案抗炎治療，更換甘精胰島素及門冬胰島素控制血糖，患者血糖基本穩定。9月3日患者痰量增多，呈血痰，伴喘息癥狀加重，雙肺濕啰音明顯增多。復查肺部CT提示雙肺散在斑片狀、磨玻璃影，可見小空洞形成，左肺下葉后基底段片狀實變影，縱隔淋巴結增多增大。予以反復送痰培養，2次痰培養結果陽性，提示肺炎克雷伯氏菌亞種感染，藥敏結果提示對所用藥敏實驗藥物耐藥。9月7日更換抗菌方案為替加環素(第一天總劑量150 mg)，以后50 mg q12h。更換替加環素抗炎治療48 h后患者血痰逐漸減少，喘息癥狀緩解；治療后第4天痰中帶血完全消失，肺部體征明顯好轉。但是患者在使用替加環素第2天開始反復出現低血糖反應，血糖最低2.6 mmol/L，考慮替加環素不良反應，遂停用基礎胰島素，臨時使用短效胰島素控制餐后高血糖。9月18日復查肺部CT提示雙肺病灶明顯吸收，停用所用抗菌藥物后出院。出院后密切隨訪，繼續使用甘精胰島素加門冬胰島素控制血糖，患者未再發生低血糖，血糖水平控制良好。出院1個月后復查肺部CT提示雙肺病灶明顯吸收好轉。

討論??肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae, Kpn)為革蘭陰性桿菌，自然界中廣泛存在于土壤、水等中，是條件致病菌，同時也是院內感染的重要病原菌，占所有院內感染的10%左右。在免疫抑制的患者中, 它是下呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥的常見病原菌，在肺泡內生長繁殖時，可引起組織壞死、液化，形成單個或多發性膿腫。隨著臨床中β-內酰胺酶類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類等抗生素的廣泛使用，促使了該細菌耐藥迅速出現。1983年，德國學者首次分離出了第一株產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs) Kpn菌株, 呈多重耐藥^[1]；1996年, 美國學者分離出第一株產肺炎克雷伯碳氫霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)的菌株, 對碳青霉烯類抗生素耐藥^[2]；2004年，在我國浙江大學醫學院附屬第一醫院首次臨床分離到產KPC2酶的肺炎克雷伯菌^[3]。肺炎克雷伯菌株的耐藥日漸嚴重，亞胺培南被認為是為數不多的可有效治療高產AmpC酶和ESBLs的多重耐藥菌株引起的嚴重感染的藥物之一, 但亞胺培南耐藥菌株的不斷出現給臨床治療帶來了困難。目前產KPC酶的細菌已經在全球范圍內廣泛播撒, 中國也已有對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南在內的幾乎所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的報道, 同時產KPC酶的菌株種類也正在增加, 因此產KPC酶細菌的感染將是我們面臨的嚴重問題, 應引起臨床醫師的高度重視^[4]。結合本例患者，痰培養結果提示肺炎克雷伯氏菌亞種感染，基于美國臨床實驗窄標準化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CISI)、歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)及美國食品和藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)專家組對MDR、XDR、PDR的國際標準化定義，我們定義該病株為廣泛耐藥菌(extensively drug resistant，XDR)^[5]。產肺炎克雷伯碳青霉烯酶的菌株，加上對所有β-內酰胺類和碳青霉烯類耐藥，以及對喹諾酮類和氨基糖甙類等耐藥，使得治療廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌方案變得局限。Nordmann等^[6]在2009年報道替加環素和粘菌素對此治療有效，Falagas等^[7]2010年亦建議磷霉素注射劑亦可作為嚴重感染泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌患者的治療用藥，并且認為患者獲得的所有肺炎克雷伯菌株在體外實驗均對磷霉素敏感，但當時并沒有靜脈使用的磷霉素制劑被FDA推薦使用。然而更糟糕的是更為嚴重的耐藥菌已經出現，在紐約已曾有對粘菌素和替加環素同時耐藥的菌株的報道, 這些菌株被稱作泛耐藥菌(pan-drug resistant，PDR)^[8]。結合我院實際情況, 我們選擇替加環素作為對廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌感染的治療(150 mg d1，以后50 mg q12h)，最終取得了治療的成功。

替加環素是新一類甘氨酰四環素類抗生素，對革蘭陽性和革蘭陰性菌具有廣譜抗菌活性，特別是對重要的耐藥性致病菌具有很高的活性。替加環素能夠克服或限制細菌的外排泵和核糖體保護2種耐藥機制產生作用，臨床使用中最常見的不良反應為胃腸道反應, 其中惡心29.5％，嘔吐19.7％^[9]。在本例患者的治療中未出現明顯的胃腸道反應及肝腎功能損害等不良反應，但是出現了較為罕見的低血糖反應。該不良反應的相關文獻報道極少，具體機制不明。我們推測可能是替加環素影響患者代謝功能，而導致低血糖發生。通過對本例患者的成功治療，說明替加環素對肺部廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌感染治療有效。但是這只是個案報道，其有效性及安全性還需臨床的大樣本研究證實，同時替加環素有嚴重的副作用，臨床使用中需嚴密監測。Elemam等^[8]在2009年報道紐約已經出現對粘菌素和替加環素耐藥的肺炎克雷伯氏菌株，而臨床醫師只有有限的治療手段，以至感染這種泛耐藥的肺炎克雷伯菌的患者出現了很高的死亡率, 這將給未來的臨床工作帶來更加巨大的挑戰。

盡管該病例只是短期隨訪，并且該細菌有可能長期定植于患者體內，隨時可能再次發病，但患者短期治療是成功的。我們分享本次診治經過仍有一定意義：首先，對于廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌感染選擇替加環素單藥治療可能能提高治療的成功率，選擇該治療方案前需要盡可能排除導管或呼吸機相關性感染，必要時拔除深靜脈導管等，實施嚴格的消毒隔離措施，避免耐藥菌的傳播，一旦發生病原菌在醫院的爆發傳播將可能導致極其嚴重的發病率和死亡率；其次，替加環素有嚴重的不良反應，臨床使用中最常見的不良反應為胃腸道反應，而本利患者出現了反復的血糖波動以及嚴重的低血糖，建議在以后臨床工作中使用該藥時更加關注低血糖副作用，嚴密監測血糖，尤其是有糖尿病基礎疾病的患者。

臨床資料??患者男性，64歲。2型糖尿病史8年，平素口服藥物控制血糖，具體不詳，血糖控制不佳，否認吸煙與飲酒史。2013年8月15日因騎三輪車不慎摔倒于路邊水溝中，期間有嗆水，經路人急救后送當地醫院治療(具體不詳)。于8月16日16:16出現呼吸困難、發熱、血壓下降[75/50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)]，經多巴胺升血壓，美羅培南抗炎等治療，血壓穩定，但持續低氧血癥不能改善，遂于8月17日行氣管插管后轉入四川大學華西醫院ICU進一步治療。入院查體：T：36.8℃，P：123次/min，R：33次/分，BP：150/99 mm Hg。神志不清，急性危重病容，皮膚鞏膜輕度黃染，口腔內未見潰瘍及凝乳樣物質，胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙下肺可聞及濕啰音，干啰音未聞及，心界不大，心律齊，各瓣膜區未聞及雜音。腹部查體陰性，雙下肢無水腫。入院輔助檢查結果:肺部CT:雙肺多發炎性病變，雙側胸腔少量積液；頭顱CT：腦實質未見挫傷及出血；肝功：TB 60 g/L, ALB 31.9 g/L，AST 49 U/L；腎功:尿素11.69 mmol/L，肌酐140.9μmol/L；血常規：WBC 7.73×10⁹/L，N% 89.9%，Hb 109 g/L；首次血氣分析：pH、PCO₂、PO₂、HCO₃^-等均未檢測出；炎性指標：降鈣素原：58.03 ng/mL，C反應蛋白：261.00 mg/L，白細胞介素646.00 pg/mL。入院診斷：淹溺；重癥肺炎(細菌+真菌)；Ⅰ型呼吸衰竭；低鉀血癥；2型糖尿病；腎功能不全；低蛋白血癥。入住ICU后予以亞胺培南酮他丁鈉500 mg q8h(2013年8月18日至2013年8月20日)；兩性霉素B 5 mg qd(18日)，25 mg qd(19日)，50 mg qd(20日至27日)；哌拉西林鈉/三唑巴坦鈉4 500 mg q8h (20日27日)；利奈唑胺600 mg q12h (20日27日)抗細菌及真菌治療，普通胰島素控制血糖，去甲腎上腺素維持血壓，鹽酸氨溴索祛痰，埃索美拉唑鎂抑酸保護胃黏膜，呼吸機呼吸支持等對癥支持治療，患者病情一度好轉并順利脫機，8月27日轉入呼吸內科。繼續上述抗炎方案抗炎治療，更換甘精胰島素及門冬胰島素控制血糖，患者血糖基本穩定。9月3日患者痰量增多，呈血痰，伴喘息癥狀加重，雙肺濕啰音明顯增多。復查肺部CT提示雙肺散在斑片狀、磨玻璃影，可見小空洞形成，左肺下葉后基底段片狀實變影，縱隔淋巴結增多增大。予以反復送痰培養，2次痰培養結果陽性，提示肺炎克雷伯氏菌亞種感染，藥敏結果提示對所用藥敏實驗藥物耐藥。9月7日更換抗菌方案為替加環素(第一天總劑量150 mg)，以后50 mg q12h。更換替加環素抗炎治療48 h后患者血痰逐漸減少，喘息癥狀緩解；治療后第4天痰中帶血完全消失，肺部體征明顯好轉。但是患者在使用替加環素第2天開始反復出現低血糖反應，血糖最低2.6 mmol/L，考慮替加環素不良反應，遂停用基礎胰島素，臨時使用短效胰島素控制餐后高血糖。9月18日復查肺部CT提示雙肺病灶明顯吸收，停用所用抗菌藥物后出院。出院后密切隨訪，繼續使用甘精胰島素加門冬胰島素控制血糖，患者未再發生低血糖，血糖水平控制良好。出院1個月后復查肺部CT提示雙肺病灶明顯吸收好轉。

討論??肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae, Kpn)為革蘭陰性桿菌，自然界中廣泛存在于土壤、水等中，是條件致病菌，同時也是院內感染的重要病原菌，占所有院內感染的10%左右。在免疫抑制的患者中, 它是下呼吸道感染、泌尿道感染、敗血癥的常見病原菌，在肺泡內生長繁殖時，可引起組織壞死、液化，形成單個或多發性膿腫。隨著臨床中β-內酰胺酶類、喹諾酮類、氨基糖苷類和碳青霉烯類等抗生素的廣泛使用，促使了該細菌耐藥迅速出現。1983年，德國學者首次分離出了第一株產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs) Kpn菌株, 呈多重耐藥^[1]；1996年, 美國學者分離出第一株產肺炎克雷伯碳氫霉烯酶(Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC)的菌株, 對碳青霉烯類抗生素耐藥^[2]；2004年，在我國浙江大學醫學院附屬第一醫院首次臨床分離到產KPC2酶的肺炎克雷伯菌^[3]。肺炎克雷伯菌株的耐藥日漸嚴重，亞胺培南被認為是為數不多的可有效治療高產AmpC酶和ESBLs的多重耐藥菌株引起的嚴重感染的藥物之一, 但亞胺培南耐藥菌株的不斷出現給臨床治療帶來了困難。目前產KPC酶的細菌已經在全球范圍內廣泛播撒, 中國也已有對碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類和氨曲南在內的幾乎所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的報道, 同時產KPC酶的菌株種類也正在增加, 因此產KPC酶細菌的感染將是我們面臨的嚴重問題, 應引起臨床醫師的高度重視^[4]。結合本例患者，痰培養結果提示肺炎克雷伯氏菌亞種感染，基于美國臨床實驗窄標準化研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute，CISI)、歐洲抗菌藥物敏感性試驗委員會(European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST)及美國食品和藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)專家組對MDR、XDR、PDR的國際標準化定義，我們定義該病株為廣泛耐藥菌(extensively drug resistant，XDR)^[5]。產肺炎克雷伯碳青霉烯酶的菌株，加上對所有β-內酰胺類和碳青霉烯類耐藥，以及對喹諾酮類和氨基糖甙類等耐藥，使得治療廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌方案變得局限。Nordmann等^[6]在2009年報道替加環素和粘菌素對此治療有效，Falagas等^[7]2010年亦建議磷霉素注射劑亦可作為嚴重感染泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌患者的治療用藥，并且認為患者獲得的所有肺炎克雷伯菌株在體外實驗均對磷霉素敏感，但當時并沒有靜脈使用的磷霉素制劑被FDA推薦使用。然而更糟糕的是更為嚴重的耐藥菌已經出現，在紐約已曾有對粘菌素和替加環素同時耐藥的菌株的報道, 這些菌株被稱作泛耐藥菌(pan-drug resistant，PDR)^[8]。結合我院實際情況, 我們選擇替加環素作為對廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌感染的治療(150 mg d1，以后50 mg q12h)，最終取得了治療的成功。

替加環素是新一類甘氨酰四環素類抗生素，對革蘭陽性和革蘭陰性菌具有廣譜抗菌活性，特別是對重要的耐藥性致病菌具有很高的活性。替加環素能夠克服或限制細菌的外排泵和核糖體保護2種耐藥機制產生作用，臨床使用中最常見的不良反應為胃腸道反應, 其中惡心29.5％，嘔吐19.7％^[9]。在本例患者的治療中未出現明顯的胃腸道反應及肝腎功能損害等不良反應，但是出現了較為罕見的低血糖反應。該不良反應的相關文獻報道極少，具體機制不明。我們推測可能是替加環素影響患者代謝功能，而導致低血糖發生。通過對本例患者的成功治療，說明替加環素對肺部廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌感染治療有效。但是這只是個案報道，其有效性及安全性還需臨床的大樣本研究證實，同時替加環素有嚴重的副作用，臨床使用中需嚴密監測。Elemam等^[8]在2009年報道紐約已經出現對粘菌素和替加環素耐藥的肺炎克雷伯氏菌株，而臨床醫師只有有限的治療手段，以至感染這種泛耐藥的肺炎克雷伯菌的患者出現了很高的死亡率, 這將給未來的臨床工作帶來更加巨大的挑戰。

盡管該病例只是短期隨訪，并且該細菌有可能長期定植于患者體內，隨時可能再次發病，但患者短期治療是成功的。我們分享本次診治經過仍有一定意義：首先，對于廣泛耐藥的肺炎克雷伯氏菌感染選擇替加環素單藥治療可能能提高治療的成功率，選擇該治療方案前需要盡可能排除導管或呼吸機相關性感染，必要時拔除深靜脈導管等，實施嚴格的消毒隔離措施，避免耐藥菌的傳播，一旦發生病原菌在醫院的爆發傳播將可能導致極其嚴重的發病率和死亡率；其次，替加環素有嚴重的不良反應，臨床使用中最常見的不良反應為胃腸道反應，而本利患者出現了反復的血糖波動以及嚴重的低血糖，建議在以后臨床工作中使用該藥時更加關注低血糖副作用，嚴密監測血糖，尤其是有糖尿病基礎疾病的患者。