引用本文： 葉俊, 趙黎明, 李兵, 修清玉. 單克隆抗體在難治性哮喘中的治療進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(5): 523-525. doi: 10.7507/1671-6205.2014128 復制
大多數哮喘患者通過階梯治療能夠達到完全控制的目標，但是仍有約5%患者即使使用最好的聯合治療亦不能達到哮喘的臨床控制目標。2006年全球哮喘防治創議(GINA)指出，將經過第4階梯治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平的哮喘定義為難治性哮喘。盡管這些患者僅占很小比例，卻因反復急性發作急診或住院治療耗費了大量醫療資源[1]。難治性哮喘目前常規治療效果不佳緣于其復雜的發病機制尚待闡明，主要涉及氣道炎癥持續存在、氣道重塑、糖皮質激素反應性降低等多重因素。尋找一種安全有效的治療藥物成為必然。近些年單克隆抗體技術的不斷成熟以及對哮喘發病機制研究的深入，各種相關炎癥細胞、炎性介質及細胞因子均可成為治療的靶點。本文將對目前已獲批上市或正處于研究階段的各類治療難治性哮喘的單克隆抗體藥物進行總結。
一 奧馬珠單抗
IgE是介導Ⅰ型變態反應的主要免疫球蛋白，血清IgE和特異性IgE水平增高是哮喘的主要臨床特征，也是引起哮喘發生和發展的關鍵環節之一。抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗(Omalizumab)能與血循環中游離IgE高度特異性結合，降低血漿游離的IgE水平，下調嗜堿粒細胞、肥大細胞表面IgE高親和力受體表達水平，同時阻斷IgE與B細胞表面低親和力受體結合，使肥大細胞和嗜堿粒細胞活性下降，導致其在接觸過敏原后的炎性細胞因子釋放減少，最終減緩和阻止IgE介導的哮喘氣道炎癥反應。
奧馬珠單抗通常采用皮下方式給藥，給藥后7～8 d達峰濃度，主要分布于血漿中，不被組織或器官攝取，生物半衰期為7～26 d。奧馬珠單抗由肝臟網狀內皮系統或內皮細胞清除。奧馬珠單抗-IgE復合物生物半衰期為40 d，經腎臟排泄，并且不被腎組織攝取，故無泌尿系統的沉積作用。
現有多項國際多中心臨床研究結果表明奧馬珠單抗在成人和兒童的難治性哮喘治療中均取得了滿意的療效，包括減少哮喘患者急性發作、減少糖皮質激素和短效β2受體激動劑(SABA)用量、提高患者肺功能和哮喘癥狀評分、改善哮喘患者生活質量和有效緩解兒童哮喘[2-7]。國產奧馬珠單抗治療中重度哮喘的多中心Ⅲ期臨床試驗也即將完成，初步數據分析已獲得令人振奮的結果。
由于人源化奧馬珠單抗消除了其免疫原性，不會引起機體產生明顯的免疫應答，在患者血液中也未檢測到相應抗體[8]。奧馬珠單抗具有良好的耐受性。奧馬珠單抗于2003年由美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，也是目前唯一獲批用于治療哮喘的單克隆抗體藥物。根據GINA建議，對于聯用大劑量吸入性糖皮質激素(ICS)和其他各種哮喘治療藥物仍未有效控制癥狀、IgE明顯升高的重度過敏性哮喘患者，可以口服低劑量糖皮質激素或抗IgE治療，即哮喘階梯治療的第5階梯治療方案[9]。
二 抗IL-4單克隆抗體/抗IL-13單克隆抗體
近半數哮喘患者Th2細胞免疫功能增強，相關炎癥因子也明顯增加，其中最突出的當屬IL-4和IL-13，在促進IgE產生、氣道黏液過度分泌、氣道高反應性及氣道重構中發揮重要作用。IL-4和IL-13的受體雖各自不同，卻相互重疊，共用同一個IL-4受體α(IL-4Rα)亞單位。針對IL-4、IL-13或IL-4Rα的單克隆抗體也許是難治性哮喘的新的靶點。
Lebrikizumab是一種抗IL-13單克隆抗體。Corren等[10]雙盲隨機對照(DBPC，double-blind placebo-controlled)研究(MILLY研究)入組219例吸入激素未控制的哮喘患者，結果Lebrikizumab組較安慰劑組肺功能明顯改善，但哮喘急性發作和哮喘控制問卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)評分改變無差異。
Reslizumab是另一種抗IL-13單克隆抗體。Piper等[11]研究納入194例未控制哮喘患者，隨機進入3個Reslizumab劑量組(150 mg、300 mg和600 mg)和安慰劑組，結果Reslizumab組肺功能改善明顯且與劑量呈正相關，但主要研究目標哮喘控制問卷(ACQ)評分無改善。
Dupilumab是一種IL-4Rα亞單位的單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13參與的炎癥通路，抑制Th2細胞免疫功能。Wenzel等[12]選擇104例中高劑量ICS聯合長效β2受體激動劑(LABA)治療未控制且外周血嗜酸粒細胞增多的持續性哮喘患者，隨機進入Dupilumab組和安慰劑組，結果Dupilumab組在ICS及LABA減量過程中哮喘急性發作依然明顯減少，肺功能改善，Th2相關炎癥因子降低。
目前有關Lebrikizumab、Reslizumab和Dupilumab的研究還非常少，仍需進行大樣本及長療程DBPC研究來確定其有效性和安全性，并且發現哪一類亞型哮喘患者會在治療中獲益。
三 抗IL-5單克隆抗體
氣道嗜酸粒細胞浸潤和脫顆粒是哮喘發病機制的重要環節。IL-5是迄今發現對嗜酸粒細胞生長、分化、動員、活化和生存最具特異性的炎癥介質。因此，抗IL-5單克隆抗體很有可能成為哮喘(尤其是嗜酸粒細胞型哮喘)治療的又一個新靶點。
Mepolizumab是一種抗IL-5單克隆抗體。Nair等[13]給20例誘導痰嗜酸粒細胞增高的難治性哮喘患者分別給予Mepolizumab或安慰劑治療，結果Mepolizumab組哮喘急性發作和激素用量明顯減少，FEV1及ACQ評分均得到改善，外周血和誘導痰嗜酸粒細胞計數顯著降低。Haldar等[14]研究也證實Mepolizumab可減少嗜酸粒細胞型難治性哮喘患者的急性發作，同時哮喘生活質量問卷(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)評分顯著改善。近期Pavord等[15]一項大規模多中心、雙盲、安慰劑對照研究(DREAM研究)的結果同樣令人振奮，DREAM研究共入組621例嗜酸粒細胞型難治性哮喘患者，分別進入Mepolizumab三個劑量組(75 mg, 250 mg, 750 mg)或安慰劑治療組，結果Mepolizumab三個劑量組的哮喘急性發作均較安慰劑組顯著降低，而且無明顯藥物相關不良事件。
Reslizumab是另一種抗IL-5單克隆抗體。近期一項Ⅱ期臨床研究入組106例誘導痰嗜酸粒細胞增多且吸入高劑量激素仍未控制的哮喘患者，隨機進入Reslizumab組和安慰劑組，結果兩組ACQ評分和哮喘急性發作均無差異，僅Reslizumab組誘導痰嗜酸粒細胞計數明顯減少，亞組分析發現伴Reslizumab可明顯改善鼻息肉的哮喘患者的ACQ評分[16]。
根據以上研究結果，對于合并氣道嗜酸粒細胞浸潤的難治性哮喘患者，抗IL-5單克隆抗體是一種非常有競爭力的備選治療方案。
四 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體
腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種多功能促炎介質，在哮喘的慢性氣道炎癥中起重要作用[17]。Cazzola等[18]發現隨著哮喘嚴重程度增加往往伴隨TNF-α過度表達。因此，阻斷TNF-α也許是難治性哮喘的一個新的治療靶點。
1.Etanercept(益賽普)是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，可競爭性結合TNF-α，抑制TNF-α活性，阻斷免疫細胞信號傳遞。雖然有些研究發現益賽普可改善哮喘患者癥狀評分及肺功能[19-20]，可惜這一點并未在Holgate等[21]大樣本研究中得到證實。
2.Infliximab是一種鼠/人嵌合型抗TNF-α單克隆抗體。一項針對中度哮喘患者的研究發現Infliximab不能改善晨起PEF，但可減少急性發作次數[22]。近期一項針對重度難治性哮喘患者(大劑量激素和奧馬珠單抗無效)的小規模開放研究發現Infliximab減少急性發作和住院，但存在感染和惡性腫瘤的風險[23]。
3.Golimumab是一種人源型抗TNF-α單克隆抗體。但一項309例重度持續哮喘患者參與的臨床研究發現Golimumab不僅沒能改善晨起PEF，也不能減少急性發作次數，相反Golimumab組嚴重感染和惡性腫瘤的發生率明顯高于安慰劑組，使得該研究在開始的第24周就被迫終止[24]。
因此，抗TNF-α單克隆抗體對哪種亞型難治性哮喘有效目前尚無定論，但受制于其嚴重感染和惡性腫瘤的高發生率，近期恐無法實施進一步大規模臨床研究。
五 其他單克隆抗體
1.研究發現CD25+T細胞、IL-2和IL-2受體α亞單位(CD25)升高與哮喘氣道炎癥密切相關。Daclizumab是一種抗CD25單克隆抗體。Busse等[25]納入115例中重度哮喘患者，按3 :1隨機進入Daclizumab組和安慰劑組，結果Daclizumab組FEV1和日間哮喘癥狀評分均改善，哮喘急性發作和SABA用量減少。這一研究說明Daclizumab在哮喘治療中占一席之地。
2.研究發現IL-9過度表達可導致氣道嗜酸粒細胞和淋巴細胞浸潤，肥大細胞增生，參與氣道高反應性和氣道重構。MEDI-528是抗IL-9單克隆抗體。兩項Ⅱ期臨床研究的結果提示MEDI-528可減少輕中度哮喘的急性發作和FEV1的下降，同時安全性良好[26]。
3.CA154_582是吸入性抗IL-13單克隆抗體Fab′片段，在動物實驗中證實CA154_582顯著減少氣道炎性細胞浸潤，降低氣道高反應性和氣道重構[27]。
盡管哮喘單克隆抗體藥物在近15年中快速發展，但無法滿足難治性哮喘患者對疾病控制的需求。由于哮喘炎癥通路的復雜性及個體差異，目前的這些單克隆抗體并不能有效抑制每個難治性哮喘患者的氣道炎癥。部分單克隆抗體長期應用安全性的問題也限制了其臨床使用(例如Golimumab可能增加嚴重感染和惡性腫瘤的發生率)。相信將來還會有針對不同靶點的單克隆抗體藥物問世，如何在確保有效性和安全性基礎上根據不同亞型哮喘患者選擇個體化的單克隆抗體治療必將成為今后的研究方向。
大多數哮喘患者通過階梯治療能夠達到完全控制的目標，但是仍有約5%患者即使使用最好的聯合治療亦不能達到哮喘的臨床控制目標。2006年全球哮喘防治創議(GINA)指出，將經過第4階梯治療(緩解藥物加2種或更多的控制藥物)仍未達到可控制水平的哮喘定義為難治性哮喘。盡管這些患者僅占很小比例，卻因反復急性發作急診或住院治療耗費了大量醫療資源[1]。難治性哮喘目前常規治療效果不佳緣于其復雜的發病機制尚待闡明，主要涉及氣道炎癥持續存在、氣道重塑、糖皮質激素反應性降低等多重因素。尋找一種安全有效的治療藥物成為必然。近些年單克隆抗體技術的不斷成熟以及對哮喘發病機制研究的深入，各種相關炎癥細胞、炎性介質及細胞因子均可成為治療的靶點。本文將對目前已獲批上市或正處于研究階段的各類治療難治性哮喘的單克隆抗體藥物進行總結。
一 奧馬珠單抗
IgE是介導Ⅰ型變態反應的主要免疫球蛋白，血清IgE和特異性IgE水平增高是哮喘的主要臨床特征，也是引起哮喘發生和發展的關鍵環節之一。抗IgE單克隆抗體奧馬珠單抗(Omalizumab)能與血循環中游離IgE高度特異性結合，降低血漿游離的IgE水平，下調嗜堿粒細胞、肥大細胞表面IgE高親和力受體表達水平，同時阻斷IgE與B細胞表面低親和力受體結合，使肥大細胞和嗜堿粒細胞活性下降，導致其在接觸過敏原后的炎性細胞因子釋放減少，最終減緩和阻止IgE介導的哮喘氣道炎癥反應。
奧馬珠單抗通常采用皮下方式給藥，給藥后7～8 d達峰濃度，主要分布于血漿中，不被組織或器官攝取，生物半衰期為7～26 d。奧馬珠單抗由肝臟網狀內皮系統或內皮細胞清除。奧馬珠單抗-IgE復合物生物半衰期為40 d，經腎臟排泄，并且不被腎組織攝取，故無泌尿系統的沉積作用。
現有多項國際多中心臨床研究結果表明奧馬珠單抗在成人和兒童的難治性哮喘治療中均取得了滿意的療效，包括減少哮喘患者急性發作、減少糖皮質激素和短效β2受體激動劑(SABA)用量、提高患者肺功能和哮喘癥狀評分、改善哮喘患者生活質量和有效緩解兒童哮喘[2-7]。國產奧馬珠單抗治療中重度哮喘的多中心Ⅲ期臨床試驗也即將完成，初步數據分析已獲得令人振奮的結果。
由于人源化奧馬珠單抗消除了其免疫原性，不會引起機體產生明顯的免疫應答，在患者血液中也未檢測到相應抗體[8]。奧馬珠單抗具有良好的耐受性。奧馬珠單抗于2003年由美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，也是目前唯一獲批用于治療哮喘的單克隆抗體藥物。根據GINA建議，對于聯用大劑量吸入性糖皮質激素(ICS)和其他各種哮喘治療藥物仍未有效控制癥狀、IgE明顯升高的重度過敏性哮喘患者，可以口服低劑量糖皮質激素或抗IgE治療，即哮喘階梯治療的第5階梯治療方案[9]。
二 抗IL-4單克隆抗體/抗IL-13單克隆抗體
近半數哮喘患者Th2細胞免疫功能增強，相關炎癥因子也明顯增加，其中最突出的當屬IL-4和IL-13，在促進IgE產生、氣道黏液過度分泌、氣道高反應性及氣道重構中發揮重要作用。IL-4和IL-13的受體雖各自不同，卻相互重疊，共用同一個IL-4受體α(IL-4Rα)亞單位。針對IL-4、IL-13或IL-4Rα的單克隆抗體也許是難治性哮喘的新的靶點。
Lebrikizumab是一種抗IL-13單克隆抗體。Corren等[10]雙盲隨機對照(DBPC，double-blind placebo-controlled)研究(MILLY研究)入組219例吸入激素未控制的哮喘患者，結果Lebrikizumab組較安慰劑組肺功能明顯改善，但哮喘急性發作和哮喘控制問卷(Asthma Control Questionnaire，ACQ)評分改變無差異。
Reslizumab是另一種抗IL-13單克隆抗體。Piper等[11]研究納入194例未控制哮喘患者，隨機進入3個Reslizumab劑量組(150 mg、300 mg和600 mg)和安慰劑組，結果Reslizumab組肺功能改善明顯且與劑量呈正相關，但主要研究目標哮喘控制問卷(ACQ)評分無改善。
Dupilumab是一種IL-4Rα亞單位的單克隆抗體，可阻斷IL-4和IL-13參與的炎癥通路，抑制Th2細胞免疫功能。Wenzel等[12]選擇104例中高劑量ICS聯合長效β2受體激動劑(LABA)治療未控制且外周血嗜酸粒細胞增多的持續性哮喘患者，隨機進入Dupilumab組和安慰劑組，結果Dupilumab組在ICS及LABA減量過程中哮喘急性發作依然明顯減少，肺功能改善，Th2相關炎癥因子降低。
目前有關Lebrikizumab、Reslizumab和Dupilumab的研究還非常少，仍需進行大樣本及長療程DBPC研究來確定其有效性和安全性，并且發現哪一類亞型哮喘患者會在治療中獲益。
三 抗IL-5單克隆抗體
氣道嗜酸粒細胞浸潤和脫顆粒是哮喘發病機制的重要環節。IL-5是迄今發現對嗜酸粒細胞生長、分化、動員、活化和生存最具特異性的炎癥介質。因此，抗IL-5單克隆抗體很有可能成為哮喘(尤其是嗜酸粒細胞型哮喘)治療的又一個新靶點。
Mepolizumab是一種抗IL-5單克隆抗體。Nair等[13]給20例誘導痰嗜酸粒細胞增高的難治性哮喘患者分別給予Mepolizumab或安慰劑治療，結果Mepolizumab組哮喘急性發作和激素用量明顯減少，FEV1及ACQ評分均得到改善，外周血和誘導痰嗜酸粒細胞計數顯著降低。Haldar等[14]研究也證實Mepolizumab可減少嗜酸粒細胞型難治性哮喘患者的急性發作，同時哮喘生活質量問卷(Asthma Quality of Life Questionnaire，AQLQ)評分顯著改善。近期Pavord等[15]一項大規模多中心、雙盲、安慰劑對照研究(DREAM研究)的結果同樣令人振奮，DREAM研究共入組621例嗜酸粒細胞型難治性哮喘患者，分別進入Mepolizumab三個劑量組(75 mg, 250 mg, 750 mg)或安慰劑治療組，結果Mepolizumab三個劑量組的哮喘急性發作均較安慰劑組顯著降低，而且無明顯藥物相關不良事件。
Reslizumab是另一種抗IL-5單克隆抗體。近期一項Ⅱ期臨床研究入組106例誘導痰嗜酸粒細胞增多且吸入高劑量激素仍未控制的哮喘患者，隨機進入Reslizumab組和安慰劑組，結果兩組ACQ評分和哮喘急性發作均無差異，僅Reslizumab組誘導痰嗜酸粒細胞計數明顯減少，亞組分析發現伴Reslizumab可明顯改善鼻息肉的哮喘患者的ACQ評分[16]。
根據以上研究結果，對于合并氣道嗜酸粒細胞浸潤的難治性哮喘患者，抗IL-5單克隆抗體是一種非常有競爭力的備選治療方案。
四 抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體
腫瘤壞死因子α(TNF-α)是一種多功能促炎介質，在哮喘的慢性氣道炎癥中起重要作用[17]。Cazzola等[18]發現隨著哮喘嚴重程度增加往往伴隨TNF-α過度表達。因此，阻斷TNF-α也許是難治性哮喘的一個新的治療靶點。
1.Etanercept(益賽普)是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，可競爭性結合TNF-α，抑制TNF-α活性，阻斷免疫細胞信號傳遞。雖然有些研究發現益賽普可改善哮喘患者癥狀評分及肺功能[19-20]，可惜這一點并未在Holgate等[21]大樣本研究中得到證實。
2.Infliximab是一種鼠/人嵌合型抗TNF-α單克隆抗體。一項針對中度哮喘患者的研究發現Infliximab不能改善晨起PEF，但可減少急性發作次數[22]。近期一項針對重度難治性哮喘患者(大劑量激素和奧馬珠單抗無效)的小規模開放研究發現Infliximab減少急性發作和住院，但存在感染和惡性腫瘤的風險[23]。
3.Golimumab是一種人源型抗TNF-α單克隆抗體。但一項309例重度持續哮喘患者參與的臨床研究發現Golimumab不僅沒能改善晨起PEF，也不能減少急性發作次數，相反Golimumab組嚴重感染和惡性腫瘤的發生率明顯高于安慰劑組，使得該研究在開始的第24周就被迫終止[24]。
因此，抗TNF-α單克隆抗體對哪種亞型難治性哮喘有效目前尚無定論，但受制于其嚴重感染和惡性腫瘤的高發生率，近期恐無法實施進一步大規模臨床研究。
五 其他單克隆抗體
1.研究發現CD25+T細胞、IL-2和IL-2受體α亞單位(CD25)升高與哮喘氣道炎癥密切相關。Daclizumab是一種抗CD25單克隆抗體。Busse等[25]納入115例中重度哮喘患者，按3 :1隨機進入Daclizumab組和安慰劑組，結果Daclizumab組FEV1和日間哮喘癥狀評分均改善，哮喘急性發作和SABA用量減少。這一研究說明Daclizumab在哮喘治療中占一席之地。
2.研究發現IL-9過度表達可導致氣道嗜酸粒細胞和淋巴細胞浸潤，肥大細胞增生，參與氣道高反應性和氣道重構。MEDI-528是抗IL-9單克隆抗體。兩項Ⅱ期臨床研究的結果提示MEDI-528可減少輕中度哮喘的急性發作和FEV1的下降，同時安全性良好[26]。
3.CA154_582是吸入性抗IL-13單克隆抗體Fab′片段，在動物實驗中證實CA154_582顯著減少氣道炎性細胞浸潤，降低氣道高反應性和氣道重構[27]。
盡管哮喘單克隆抗體藥物在近15年中快速發展，但無法滿足難治性哮喘患者對疾病控制的需求。由于哮喘炎癥通路的復雜性及個體差異，目前的這些單克隆抗體并不能有效抑制每個難治性哮喘患者的氣道炎癥。部分單克隆抗體長期應用安全性的問題也限制了其臨床使用(例如Golimumab可能增加嚴重感染和惡性腫瘤的發生率)。相信將來還會有針對不同靶點的單克隆抗體藥物問世，如何在確保有效性和安全性基礎上根據不同亞型哮喘患者選擇個體化的單克隆抗體治療必將成為今后的研究方向。