引用本文： 李釗, 姚婉貞. 慢性阻塞性肺疾病與細菌感染及抗感染治療. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(4): 414-418. doi: 10.7507/1671-6205.2014102 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)作為一種嚴重影響公共健康的疾病，其高發病率和死亡率影響了24萬美國人、約7%的歐洲人[1-3]。在中國7個省的城市及農村對≥40歲的25 627名參與者進行大規模流行病學抽樣調查顯示中國慢阻肺發病率為8.2%[4]。慢阻肺急性加重被認為是患者疾病進程的加快和肺功能的進一步受損，氣促、咳嗽和/或咳痰等基礎癥狀加重，超出正常的日間變異范圍，可能需要改變常規的治療，并導致住院次數及病死率的增加[5]。早期研究顯示慢阻肺急性加重患者下呼吸道存在大量的細菌負荷，并且早期應用抗菌藥物有利于因慢阻肺急性加重而住院患者的預后[6-7]。近年來，新的臨床技術的應用使得對于細菌感染在慢阻肺中的作用又有了許多新的認識。
一 細菌感染與慢阻肺
20世紀五六十年代，一些學者認為反復細菌感染是慢阻肺發病機制中的重要因素，之后吸煙被證實是更為主要的病因。但僅有小部分吸煙者發展成慢性支氣管炎，且其中僅有更小的一部分發展成慢阻肺[8]。故人們又提出惡性循環假說：吸煙者的黏膜纖毛清除能力受損和局部免疫抑制使得細菌病原體較易在下呼吸道定植，氣道中的這些慢性定植菌通過不斷繁殖和釋放脂寡糖肽聚糖和多種酶，同時脂寡糖等產物作為一種有力的炎癥刺激誘導產生了氣道內的慢性炎癥反應。病原體吸入后氣道上皮受損首當其沖，這些細菌產物通過增多氣道黏液分泌破壞纖毛運動能力和損傷氣道內皮等進一步引起氣道黏膜纖毛清除能力的損傷，從而使得細菌病原體在下呼吸道的長期定植更加容易，這種慢性暴露導致氣道上皮持續受損，從而導致持久的激活途徑參與氣道上皮修復，如上皮到間質的轉型、祖細胞遷移和擴散的改變以及再分化的異常；除了公認的細胞因子調節中性粒細胞功能之外，低氧可導致中性粒細胞殺菌作用障礙，延遲細胞凋亡[9-12]，從而導致氣道重塑。這種細菌及其產物對黏膜上皮細胞的潛在損傷作用在大氣道可有利于細菌的殘留，在小氣道則有助于形成細支氣管炎逐漸引起支氣管阻塞。
最近的研究表明即使健康人肺部實際上也并不是完全無菌的，在慢性疾病過程中可能出現進一步菌群變化。Zakharkina等[13]對9例慢阻肺患者及9例健康人進行可彎曲支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗，并對細菌核酸進行末端限制性片段長度多態體及克隆文庫分析，結果證實健康人和慢阻肺患者存在高度不同的細菌群落，其肺部存在的病原微生物的流行病學也不同。慢阻肺穩定期患者的下呼吸道內能夠檢出細菌病原體，且體內對細菌的特異性獲得性免疫反應支持慢阻肺患者所分離的病原菌是一種慢性感染而非定植。故下呼吸道細菌感染在慢阻肺病原學發病機制上被認為主要是通過慢性感染誘發慢性氣道炎癥，從而導致急性加重頻率的增加并加速肺功能的下降[14]。Sethi[11]總結為：(1)兒童期的下呼吸道感染可影響肺的發育，反映在成年后的第1秒用力呼氣容積(FEV1)較低；(2)下呼吸道細菌病原體的慢性定植能誘導一種慢性炎癥反應導致肺損傷；(3)呼吸道組織的慢性感染主要通過改變吸煙者的宿主反應和誘導慢性炎癥反應參與慢阻肺的發病機制；(4)細菌引起慢性支氣管炎的急性加重是導致慢阻肺的發病率和死亡率增高的重要因素；(5)下呼吸道的細菌作為抗原所誘發的過敏反應加重了氣道高反應性。另外，目前的流行病學研究表明口腔疾病，特別是牙周疾病，與慢阻肺之間存在一定聯系。牙周細菌可以被吸入，而且牙齒還可以作為呼吸道病原體定植的“倉庫”，并通過炎性過程的過度反應來破壞結締組織，從而影響慢阻肺進程[15]。
二 細菌感染與慢阻肺急性加重
要評價細菌感染與慢阻肺急性加重的確切聯系有一定困難，因為急性加重期培養到的細菌通常也是穩定期慢阻肺的定植菌。有研究證實，穩定期慢阻肺細菌陽性率為48.2%，而在急性加重期升高到69.6%，存在呼吸道細菌負荷增加，提示慢阻肺急性加重與下呼吸道菌株定植有關。這種慢性感染作為慢阻肺急性發作的一個重要決定因素可致全身炎癥反應和肺功能的進行性下降，并可能增加因再次加重導致的再入院率[16-17]。國外多項研究證實在慢阻肺的急性加重期可以檢出流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌的新致病菌株，而檢出的這些新致病菌株被認為與急性加重的發生密切相關，表明慢阻肺急性加重可能由新致病菌株的感染造成[18-20]。膿性痰和細菌的存在被證實有明確的關系，膿性痰的細菌培養陽性率高于黏液痰，慢阻肺急性加重患者的膿性痰同樣與下呼吸道細菌濃度高度相關，膿性痰常常意味著細菌感染。對出現膿性痰的慢阻肺急性加重，臨床上常以抗生素作為第一線治療，薈萃分析顯示抗生素治療對于降低治療失敗率和死亡率、改善患者生活質量具有顯著的影響，也給細菌在急性加重中的作用提供了額外的證據[21-23]。也正是出于這個原因，目前的指南建議急性發作期的患者接受抗生素治療5~10 d。
近期有兩個安慰劑對照試驗的報道。Daniels等[24]對于慢阻肺急性加重住院患者除全身應用糖皮質激素外，聯合應用7 d的多西環素，抗菌藥物治療組益處有限，不符合初始制定的30 d臨床成功的治療終點(結果同臨床治愈相當)。盡管在治療第10 d時抗菌藥物效果優于安慰劑，但肺功能或全身炎癥沒有改善，這也提示抗菌藥物治療效果可能是通過清除細菌產生的。Llor等[25]研究了輕度至中度慢阻肺急性加重的門診患者應用抗生素的療效，按照Anthonisen Ⅱ型標準，在治療終點阿莫西林/克拉維酸較安慰劑取得了更大的臨床成功。這項研究表明，對于無嚴重疾病的門診患者，抗菌藥物有明確的短期益處。
三 細菌病原體
約50%~80%的慢阻肺急性加重是由于感染所致，而由細菌感染導致的占40%~50%。病情嚴重程度不同所分離的病原菌也不同[26-30]。但不管是慢阻肺穩定期還是急性加重期，流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等細菌病原體均最常見，而腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌及其他革蘭陽性菌等細菌也不少見。在Lapteva等[31]的研究中，92例慢阻肺急性加重患者中有83例(90.2%)至少分離到1種病原體，其中28例(33.7%)為流感嗜血桿菌，18例(21.7%)為肺炎鏈球菌，11例(13.2%)為金黃色葡萄球菌，19例(22.9%)為混合感染，7例(8.4%)為其他病原體。國內一項研究對中國5個地區的慢阻肺急性加重患者進行調查，在884例慢阻肺急性加重患者中分離出了359株病原體，其中銅綠假單胞菌(21.7%)最常見，其次是肺炎克雷伯菌(12.3%)、流感嗜血桿菌(14.2%)、肺炎鏈球菌(11.7%)、副流感嗜血桿菌56(9.5%)、鮑曼不動桿菌(7.8%)、卡他莫拉菌屬(6.4%)、大腸桿菌(3.6%)，大致顯示了各種細菌在慢阻肺急性加重中的分布[32]。
細菌病原體的種類可能與慢阻肺嚴重程度和急性發作次數相關。Li等[33]對586例慢阻肺急性加重患者進行痰、氣管抽吸物、支氣管肺泡灌洗液細菌培養，276例細菌培養陽性，共培養出325株細菌。其中Ⅰ或Ⅱ級慢阻肺患者肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌最常見，分別為38%和28%；Ⅲ級慢阻肺患者肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌最常見，分別為38%、26%、10%和9%；Ⅳ級慢阻肺患者銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和葡萄球菌最常見，分別為22%、20%和18%。Domenech等[34]對111例慢阻肺患者進行前瞻性隨訪1年，收集了188份高質量痰標本，運用定量培養和PCR等技術在128份痰標本中分離出1種病原體，42份痰標本中分離出2種以上病原體，發現最常見的病原體是銅綠假單胞菌(54例)，其次是流感嗜血桿菌(37例)、肺炎鏈球菌(31例)、卡他莫拉菌(29例)和金黃色葡萄球菌(12例)。銅綠假單胞菌是最常見的病原體，流感嗜血桿菌常見于急性發作1次/年的慢阻肺患者(33%比16%，P=0.006)，而腸桿菌屬常見于急性發作≥2次/年的慢阻肺患者(0%比12%，P＜0.044)，提示慢阻肺急性加重不同嚴重程度的患者分離的細菌種類不同。上述研究為慢阻肺急性加重的病原菌和抗菌藥物的適當選擇提供了證據。
四 慢阻肺急性加重的抗感染治療
目前多項研究證實慢阻肺急性加重時可以檢出穩定期定植菌的新型致病菌株，因此認為慢阻肺急性加重可能并不是原定植菌引發的，而是由新致病菌株的獲得或菌株抗原決定簇的改變導致感染。目前抗感染治療主要關注短期療效，包括迅速改善患者癥狀，改善肺功能，減少細菌負荷，加快慢阻肺急性加重恢復速度，縮短恢復時間。很多研究顯示對于需要機械通氣(有創或無創)的慢阻肺急性加重患者，如不使用抗生素，則死亡率增加，繼發院內獲得性肺炎增加；使用抗生素可明顯降低住院期間抗生素額外使用率，縮短機械通氣時間和總住院時間[35]。指南對慢阻肺急性加重的抗生素使用推薦如下：關于抗生素在慢阻肺中的應用時機，有下列情況者建議使用抗生素：(1)慢阻肺急性加重患者滿足以下3條主要癥狀：呼吸困難加重、痰量增加、出現膿性痰(證據B)；(2)慢阻肺急性加重患者滿足以上2條主要癥狀，但出現膿性痰必須是其中之一(證據C)；(3)出現嚴重的慢阻肺急性加重，需要進行有創或無創機械通氣(證據B)推薦的抗生素的使用療程通常為5~10 d(證據D)[36]。在急性加重期所出現的加重的氣道炎癥會由于后續的抗菌治療而減少，而這種改善可能是由于細菌的清除。初始加重期的不徹底治療和持續存在的細菌感染似乎是疾病復發的重要決定因素。
如果從臨床治愈或臨床成功的角度，應用抗菌藥物治療高出安慰劑13%~15%，這種益處近似于全身應用糖皮質激素。極少數研究證實抗菌藥物治療是否有持久效果，因為大多數關于抗菌藥物的研究隨訪時間短[37-39]。隨著具有更佳抗菌活性的抗菌藥物的研制及對慢阻肺發病機制的更好理解，人們重新對慢阻肺抗菌藥物的長期使用發生了興趣，最近提出長期抗生素治療作為一種可能有價值的長期戰略，以防止未來的病情加重。近10年有7項關于長期應用抗菌藥物治療慢阻肺的研究，大多都超過12個月[40-46]。這些都是基于大環內酯類藥物除了具有抗菌活性外的免疫調節及抗炎作用。有研究表明長期低劑量阿奇霉素可以增加凋亡細胞及氣道內細菌的清除，并減少有毒物質的二次釋放，對于慢阻肺有潛在治療價值[47]。近期的一項大規模開放性研究中，Albert等[48]對有高風險加重的慢阻肺患者進行了調查，除了標準化治療外，予以每日應用阿奇霉素長達12個月(平均年齡65歲，FEV1%pred=39%)。該項研究中阿奇霉素的效果被特別注明在痰中有潛在病原菌的患者中應用(流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌)，聯合阿奇霉素可使急性發作頻率減少27%，平均間隔時間延長(266 d比174 d，P＜0.001)，SGRQ也得以改善(-2.8比-0.6，P=0.004)，住院減少70%。在12個月的回顧性研究中，應用阿奇霉素治療重度慢阻肺(平均年齡71歲，FEV1%pred=33%)的發作次數、住院次數及住院日都得以減少。Sethi等[49]對慢阻肺患者進行了間歇脈沖式氟喹諾酮抗感染治療，應用莫西沙星400 mg×5 d/8周，共6個療程，可有效減少中重度慢阻肺發作次數25%，在此后的隨機研究分析中，咳膿性或黏液膿性痰的慢阻肺患者發作次數減少45%。
盡管炎癥減少的證據有限，但上述研究表明長期抗菌藥物治療慢阻肺可減少急性加重的發作頻率。盡管并非所有研究報道其安全性，但長期抗菌治療似乎可以被接受。脈沖式莫西沙星治療方案未出現相關耐藥的報道，但胃腸道事件在接受脈沖式莫西沙星治療的患者中更為多見(4.7%比0.7%)[49]。雖然每日應用阿奇霉素治療可減少氣道病原體定植的發生，但12個月的阿奇霉素治療導致了更高的聽力下降的發生率(25%比20%)，并且也與氣道內定植菌對大環內酯類藥物耐藥的發生有關[48]。盡管這些研究表明預防性口服抗菌藥物治療耐受性較好，但一些大環內酯類藥物有致心律失常作用，甚至阿奇霉素5 d治療方案可增加心血管死亡事件[50]。致心律失常作用及抗菌藥物耐藥表明這種治療方案應該應用于那些反復發作并需要多種抗菌藥物治療的重度慢阻肺患者[51]。
長期應用抗菌藥物吸入治療慢阻肺被看好，因為這種給藥方法能夠直接將藥物送至氣道，直接減少了全身應用抗菌藥物并將藥效參數最大化，因此有可能減少耐藥菌的出現，并使全身藥物不良反應最小化[5, 52]。抗菌藥物吸入治療已應用于一些呼吸道疾病，如囊性纖維化和支氣管擴張癥[53-56]。這些患者間斷吸入妥布霉素可改善肺功能并減少痰中銅綠假單胞菌的密度，導致因呼吸道疾病住院次數減少。慶大霉素也被證實減少支氣管擴張癥患者的發作次數及痰中銅綠假單胞菌數量[57]。除此之外，可能是由于細菌負荷的減少及細菌清除的增加，支氣管擴張癥患者環丙沙星粉劑吸入也將伴隨生活質量的改善[58]。迄今為止，僅有2篇關于吸入抗菌藥物治療慢阻肺的報道。Dal Negro等[59]對小隊列重度慢阻肺患者的臨床結果和支氣管分泌物的氣道炎性標志物進行檢查，應用2次/ d×14 d的妥布霉素溶液吸入治療。該治療方案致使炎前趨化介質明顯減少，包括白細胞介素1β(IL-1β)(P＜0.03)、IL-8(P＜0.02)及嗜酸性陽離子蛋白(P＜0.01)。抗菌藥物吸入在大多數研究患者可以耐受，但也有致喘息和局限性支氣管痙攣的報道，大多不良反應很輕微[56, 60-61]。盡管慢阻肺患者吸入抗菌藥物的最佳劑量尚未確定，但給予藥物吸入能夠達到超過感染病原體最低抑菌濃度(MIC)足夠高的微生物相關濃度[62]，可減少細菌負荷，從而減輕氣道炎癥。但是吸入療法減輕氣道炎癥的證據有限，并且存在長期吸入導致的細菌耐藥的可能性，雖然耐藥的危險可能由于短期、間歇或不同抗菌藥物輪換應用而被弱化[5, 52]。
總的來說，細菌感染在慢阻肺發病中可能有兩種作用，一是細菌感染后病原體在呼吸道中定植，使呼吸道的炎癥反應持續，促進氣流阻塞的進一步惡化，參與慢阻肺的發病；二是細菌感染導致慢阻肺急性加重。既往研究表明長期或間歇抗菌藥物治療慢阻肺患者可能產生有益影響，并有可能因發作頻率和住院次數的減少而改善生活質量。然而，細菌感染在慢阻肺發生發展上的準確作用究竟是什么？細菌感染如何發揮這些作用？抗菌藥物治療產生有益影響的機制是什么？需要一些更嚴格的臨床研究設計和更先進的研究技術才能得出更可靠的結論，并需要進一步研究來評估長期應用上述預防性抗感染藥物的潛在風險，從而進一步權重利弊[5, 63]。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)作為一種嚴重影響公共健康的疾病，其高發病率和死亡率影響了24萬美國人、約7%的歐洲人[1-3]。在中國7個省的城市及農村對≥40歲的25 627名參與者進行大規模流行病學抽樣調查顯示中國慢阻肺發病率為8.2%[4]。慢阻肺急性加重被認為是患者疾病進程的加快和肺功能的進一步受損，氣促、咳嗽和/或咳痰等基礎癥狀加重，超出正常的日間變異范圍，可能需要改變常規的治療，并導致住院次數及病死率的增加[5]。早期研究顯示慢阻肺急性加重患者下呼吸道存在大量的細菌負荷，并且早期應用抗菌藥物有利于因慢阻肺急性加重而住院患者的預后[6-7]。近年來，新的臨床技術的應用使得對于細菌感染在慢阻肺中的作用又有了許多新的認識。
一 細菌感染與慢阻肺
20世紀五六十年代，一些學者認為反復細菌感染是慢阻肺發病機制中的重要因素，之后吸煙被證實是更為主要的病因。但僅有小部分吸煙者發展成慢性支氣管炎，且其中僅有更小的一部分發展成慢阻肺[8]。故人們又提出惡性循環假說：吸煙者的黏膜纖毛清除能力受損和局部免疫抑制使得細菌病原體較易在下呼吸道定植，氣道中的這些慢性定植菌通過不斷繁殖和釋放脂寡糖肽聚糖和多種酶，同時脂寡糖等產物作為一種有力的炎癥刺激誘導產生了氣道內的慢性炎癥反應。病原體吸入后氣道上皮受損首當其沖，這些細菌產物通過增多氣道黏液分泌破壞纖毛運動能力和損傷氣道內皮等進一步引起氣道黏膜纖毛清除能力的損傷，從而使得細菌病原體在下呼吸道的長期定植更加容易，這種慢性暴露導致氣道上皮持續受損，從而導致持久的激活途徑參與氣道上皮修復，如上皮到間質的轉型、祖細胞遷移和擴散的改變以及再分化的異常；除了公認的細胞因子調節中性粒細胞功能之外，低氧可導致中性粒細胞殺菌作用障礙，延遲細胞凋亡[9-12]，從而導致氣道重塑。這種細菌及其產物對黏膜上皮細胞的潛在損傷作用在大氣道可有利于細菌的殘留，在小氣道則有助于形成細支氣管炎逐漸引起支氣管阻塞。
最近的研究表明即使健康人肺部實際上也并不是完全無菌的，在慢性疾病過程中可能出現進一步菌群變化。Zakharkina等[13]對9例慢阻肺患者及9例健康人進行可彎曲支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗，并對細菌核酸進行末端限制性片段長度多態體及克隆文庫分析，結果證實健康人和慢阻肺患者存在高度不同的細菌群落，其肺部存在的病原微生物的流行病學也不同。慢阻肺穩定期患者的下呼吸道內能夠檢出細菌病原體，且體內對細菌的特異性獲得性免疫反應支持慢阻肺患者所分離的病原菌是一種慢性感染而非定植。故下呼吸道細菌感染在慢阻肺病原學發病機制上被認為主要是通過慢性感染誘發慢性氣道炎癥，從而導致急性加重頻率的增加并加速肺功能的下降[14]。Sethi[11]總結為：(1)兒童期的下呼吸道感染可影響肺的發育，反映在成年后的第1秒用力呼氣容積(FEV1)較低；(2)下呼吸道細菌病原體的慢性定植能誘導一種慢性炎癥反應導致肺損傷；(3)呼吸道組織的慢性感染主要通過改變吸煙者的宿主反應和誘導慢性炎癥反應參與慢阻肺的發病機制；(4)細菌引起慢性支氣管炎的急性加重是導致慢阻肺的發病率和死亡率增高的重要因素；(5)下呼吸道的細菌作為抗原所誘發的過敏反應加重了氣道高反應性。另外，目前的流行病學研究表明口腔疾病，特別是牙周疾病，與慢阻肺之間存在一定聯系。牙周細菌可以被吸入，而且牙齒還可以作為呼吸道病原體定植的“倉庫”，并通過炎性過程的過度反應來破壞結締組織，從而影響慢阻肺進程[15]。
二 細菌感染與慢阻肺急性加重
要評價細菌感染與慢阻肺急性加重的確切聯系有一定困難，因為急性加重期培養到的細菌通常也是穩定期慢阻肺的定植菌。有研究證實，穩定期慢阻肺細菌陽性率為48.2%，而在急性加重期升高到69.6%，存在呼吸道細菌負荷增加，提示慢阻肺急性加重與下呼吸道菌株定植有關。這種慢性感染作為慢阻肺急性發作的一個重要決定因素可致全身炎癥反應和肺功能的進行性下降，并可能增加因再次加重導致的再入院率[16-17]。國外多項研究證實在慢阻肺的急性加重期可以檢出流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌的新致病菌株，而檢出的這些新致病菌株被認為與急性加重的發生密切相關，表明慢阻肺急性加重可能由新致病菌株的感染造成[18-20]。膿性痰和細菌的存在被證實有明確的關系，膿性痰的細菌培養陽性率高于黏液痰，慢阻肺急性加重患者的膿性痰同樣與下呼吸道細菌濃度高度相關，膿性痰常常意味著細菌感染。對出現膿性痰的慢阻肺急性加重，臨床上常以抗生素作為第一線治療，薈萃分析顯示抗生素治療對于降低治療失敗率和死亡率、改善患者生活質量具有顯著的影響，也給細菌在急性加重中的作用提供了額外的證據[21-23]。也正是出于這個原因，目前的指南建議急性發作期的患者接受抗生素治療5~10 d。
近期有兩個安慰劑對照試驗的報道。Daniels等[24]對于慢阻肺急性加重住院患者除全身應用糖皮質激素外，聯合應用7 d的多西環素，抗菌藥物治療組益處有限，不符合初始制定的30 d臨床成功的治療終點(結果同臨床治愈相當)。盡管在治療第10 d時抗菌藥物效果優于安慰劑，但肺功能或全身炎癥沒有改善，這也提示抗菌藥物治療效果可能是通過清除細菌產生的。Llor等[25]研究了輕度至中度慢阻肺急性加重的門診患者應用抗生素的療效，按照Anthonisen Ⅱ型標準，在治療終點阿莫西林/克拉維酸較安慰劑取得了更大的臨床成功。這項研究表明，對于無嚴重疾病的門診患者，抗菌藥物有明確的短期益處。
三 細菌病原體
約50%~80%的慢阻肺急性加重是由于感染所致，而由細菌感染導致的占40%~50%。病情嚴重程度不同所分離的病原菌也不同[26-30]。但不管是慢阻肺穩定期還是急性加重期，流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等細菌病原體均最常見，而腸桿菌、其他革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌及其他革蘭陽性菌等細菌也不少見。在Lapteva等[31]的研究中，92例慢阻肺急性加重患者中有83例(90.2%)至少分離到1種病原體，其中28例(33.7%)為流感嗜血桿菌，18例(21.7%)為肺炎鏈球菌，11例(13.2%)為金黃色葡萄球菌，19例(22.9%)為混合感染，7例(8.4%)為其他病原體。國內一項研究對中國5個地區的慢阻肺急性加重患者進行調查，在884例慢阻肺急性加重患者中分離出了359株病原體，其中銅綠假單胞菌(21.7%)最常見，其次是肺炎克雷伯菌(12.3%)、流感嗜血桿菌(14.2%)、肺炎鏈球菌(11.7%)、副流感嗜血桿菌56(9.5%)、鮑曼不動桿菌(7.8%)、卡他莫拉菌屬(6.4%)、大腸桿菌(3.6%)，大致顯示了各種細菌在慢阻肺急性加重中的分布[32]。
細菌病原體的種類可能與慢阻肺嚴重程度和急性發作次數相關。Li等[33]對586例慢阻肺急性加重患者進行痰、氣管抽吸物、支氣管肺泡灌洗液細菌培養，276例細菌培養陽性，共培養出325株細菌。其中Ⅰ或Ⅱ級慢阻肺患者肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌最常見，分別為38%和28%；Ⅲ級慢阻肺患者肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌最常見，分別為38%、26%、10%和9%；Ⅳ級慢阻肺患者銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和葡萄球菌最常見，分別為22%、20%和18%。Domenech等[34]對111例慢阻肺患者進行前瞻性隨訪1年，收集了188份高質量痰標本，運用定量培養和PCR等技術在128份痰標本中分離出1種病原體，42份痰標本中分離出2種以上病原體，發現最常見的病原體是銅綠假單胞菌(54例)，其次是流感嗜血桿菌(37例)、肺炎鏈球菌(31例)、卡他莫拉菌(29例)和金黃色葡萄球菌(12例)。銅綠假單胞菌是最常見的病原體，流感嗜血桿菌常見于急性發作1次/年的慢阻肺患者(33%比16%，P=0.006)，而腸桿菌屬常見于急性發作≥2次/年的慢阻肺患者(0%比12%，P＜0.044)，提示慢阻肺急性加重不同嚴重程度的患者分離的細菌種類不同。上述研究為慢阻肺急性加重的病原菌和抗菌藥物的適當選擇提供了證據。
四 慢阻肺急性加重的抗感染治療
目前多項研究證實慢阻肺急性加重時可以檢出穩定期定植菌的新型致病菌株，因此認為慢阻肺急性加重可能并不是原定植菌引發的，而是由新致病菌株的獲得或菌株抗原決定簇的改變導致感染。目前抗感染治療主要關注短期療效，包括迅速改善患者癥狀，改善肺功能，減少細菌負荷，加快慢阻肺急性加重恢復速度，縮短恢復時間。很多研究顯示對于需要機械通氣(有創或無創)的慢阻肺急性加重患者，如不使用抗生素，則死亡率增加，繼發院內獲得性肺炎增加；使用抗生素可明顯降低住院期間抗生素額外使用率，縮短機械通氣時間和總住院時間[35]。指南對慢阻肺急性加重的抗生素使用推薦如下：關于抗生素在慢阻肺中的應用時機，有下列情況者建議使用抗生素：(1)慢阻肺急性加重患者滿足以下3條主要癥狀：呼吸困難加重、痰量增加、出現膿性痰(證據B)；(2)慢阻肺急性加重患者滿足以上2條主要癥狀，但出現膿性痰必須是其中之一(證據C)；(3)出現嚴重的慢阻肺急性加重，需要進行有創或無創機械通氣(證據B)推薦的抗生素的使用療程通常為5~10 d(證據D)[36]。在急性加重期所出現的加重的氣道炎癥會由于后續的抗菌治療而減少，而這種改善可能是由于細菌的清除。初始加重期的不徹底治療和持續存在的細菌感染似乎是疾病復發的重要決定因素。
如果從臨床治愈或臨床成功的角度，應用抗菌藥物治療高出安慰劑13%~15%，這種益處近似于全身應用糖皮質激素。極少數研究證實抗菌藥物治療是否有持久效果，因為大多數關于抗菌藥物的研究隨訪時間短[37-39]。隨著具有更佳抗菌活性的抗菌藥物的研制及對慢阻肺發病機制的更好理解，人們重新對慢阻肺抗菌藥物的長期使用發生了興趣，最近提出長期抗生素治療作為一種可能有價值的長期戰略，以防止未來的病情加重。近10年有7項關于長期應用抗菌藥物治療慢阻肺的研究，大多都超過12個月[40-46]。這些都是基于大環內酯類藥物除了具有抗菌活性外的免疫調節及抗炎作用。有研究表明長期低劑量阿奇霉素可以增加凋亡細胞及氣道內細菌的清除，并減少有毒物質的二次釋放，對于慢阻肺有潛在治療價值[47]。近期的一項大規模開放性研究中，Albert等[48]對有高風險加重的慢阻肺患者進行了調查，除了標準化治療外，予以每日應用阿奇霉素長達12個月(平均年齡65歲，FEV1%pred=39%)。該項研究中阿奇霉素的效果被特別注明在痰中有潛在病原菌的患者中應用(流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌)，聯合阿奇霉素可使急性發作頻率減少27%，平均間隔時間延長(266 d比174 d，P＜0.001)，SGRQ也得以改善(-2.8比-0.6，P=0.004)，住院減少70%。在12個月的回顧性研究中，應用阿奇霉素治療重度慢阻肺(平均年齡71歲，FEV1%pred=33%)的發作次數、住院次數及住院日都得以減少。Sethi等[49]對慢阻肺患者進行了間歇脈沖式氟喹諾酮抗感染治療，應用莫西沙星400 mg×5 d/8周，共6個療程，可有效減少中重度慢阻肺發作次數25%，在此后的隨機研究分析中，咳膿性或黏液膿性痰的慢阻肺患者發作次數減少45%。
盡管炎癥減少的證據有限，但上述研究表明長期抗菌藥物治療慢阻肺可減少急性加重的發作頻率。盡管并非所有研究報道其安全性，但長期抗菌治療似乎可以被接受。脈沖式莫西沙星治療方案未出現相關耐藥的報道，但胃腸道事件在接受脈沖式莫西沙星治療的患者中更為多見(4.7%比0.7%)[49]。雖然每日應用阿奇霉素治療可減少氣道病原體定植的發生，但12個月的阿奇霉素治療導致了更高的聽力下降的發生率(25%比20%)，并且也與氣道內定植菌對大環內酯類藥物耐藥的發生有關[48]。盡管這些研究表明預防性口服抗菌藥物治療耐受性較好，但一些大環內酯類藥物有致心律失常作用，甚至阿奇霉素5 d治療方案可增加心血管死亡事件[50]。致心律失常作用及抗菌藥物耐藥表明這種治療方案應該應用于那些反復發作并需要多種抗菌藥物治療的重度慢阻肺患者[51]。
長期應用抗菌藥物吸入治療慢阻肺被看好，因為這種給藥方法能夠直接將藥物送至氣道，直接減少了全身應用抗菌藥物并將藥效參數最大化，因此有可能減少耐藥菌的出現，并使全身藥物不良反應最小化[5, 52]。抗菌藥物吸入治療已應用于一些呼吸道疾病，如囊性纖維化和支氣管擴張癥[53-56]。這些患者間斷吸入妥布霉素可改善肺功能并減少痰中銅綠假單胞菌的密度，導致因呼吸道疾病住院次數減少。慶大霉素也被證實減少支氣管擴張癥患者的發作次數及痰中銅綠假單胞菌數量[57]。除此之外，可能是由于細菌負荷的減少及細菌清除的增加，支氣管擴張癥患者環丙沙星粉劑吸入也將伴隨生活質量的改善[58]。迄今為止，僅有2篇關于吸入抗菌藥物治療慢阻肺的報道。Dal Negro等[59]對小隊列重度慢阻肺患者的臨床結果和支氣管分泌物的氣道炎性標志物進行檢查，應用2次/ d×14 d的妥布霉素溶液吸入治療。該治療方案致使炎前趨化介質明顯減少，包括白細胞介素1β(IL-1β)(P＜0.03)、IL-8(P＜0.02)及嗜酸性陽離子蛋白(P＜0.01)。抗菌藥物吸入在大多數研究患者可以耐受，但也有致喘息和局限性支氣管痙攣的報道，大多不良反應很輕微[56, 60-61]。盡管慢阻肺患者吸入抗菌藥物的最佳劑量尚未確定，但給予藥物吸入能夠達到超過感染病原體最低抑菌濃度(MIC)足夠高的微生物相關濃度[62]，可減少細菌負荷，從而減輕氣道炎癥。但是吸入療法減輕氣道炎癥的證據有限，并且存在長期吸入導致的細菌耐藥的可能性，雖然耐藥的危險可能由于短期、間歇或不同抗菌藥物輪換應用而被弱化[5, 52]。
總的來說，細菌感染在慢阻肺發病中可能有兩種作用，一是細菌感染后病原體在呼吸道中定植，使呼吸道的炎癥反應持續，促進氣流阻塞的進一步惡化，參與慢阻肺的發病；二是細菌感染導致慢阻肺急性加重。既往研究表明長期或間歇抗菌藥物治療慢阻肺患者可能產生有益影響，并有可能因發作頻率和住院次數的減少而改善生活質量。然而，細菌感染在慢阻肺發生發展上的準確作用究竟是什么？細菌感染如何發揮這些作用？抗菌藥物治療產生有益影響的機制是什么？需要一些更嚴格的臨床研究設計和更先進的研究技術才能得出更可靠的結論，并需要進一步研究來評估長期應用上述預防性抗感染藥物的潛在風險，從而進一步權重利弊[5, 63]。