臨床資料

病例1?患者男性，73歲，因“咳嗽、咳痰2月余，加重伴痰中帶血1個月”于2011年10月12日入院。患者2個月前無明顯誘因出現咳嗽，偶有咳痰，為白痰。入院前1個月咳嗽、咳痰癥狀加重，痰中帶血絲，咳嗽劇烈時感胸悶，于當地醫院行肺CT檢查示右肺上葉內側段軟組織影，為進一步明確診斷收入院。患者既往體健，有吸煙史50年，平均20支/d。入院時查體：神志清，全身淺表淋巴結未及腫大，口唇無發紺，氣管居中，聽診雙肺呼吸音粗，左上肺呼吸音略低，未聞及明顯干濕性啰音，心率84次/min，律齊，雙下肢無水腫。實驗室檢查血常規，生化指標均正常；血清腫瘤指標未見明顯異常。患者顱腦CT、心臟B超，腹部B超、骨掃描檢查均未見骨骼轉移。

胸部CT檢查(圖 1)示左肺上葉支氣管管腔狹窄，左上肺門區見一分葉狀腫塊影，截面約3.4 cm×4.5 cm，增強掃描呈不均勻強化；腫塊與左肺門及縱隔分界不清；縱隔內見腫大淋巴結，并與腫塊相互融合；左側胸廓略塌陷，左上肺透光度減低；縱隔略向左側移位，前縱隔見不規則囊性低密度影。纖維支氣管鏡檢查(圖 2)示主氣管軟骨環清晰，隆突銳利，黏膜光滑，左右肺上葉管口可見占位，完全堵塞管口，右上肺占位表面光滑，左上肺占位表面欠光滑，觸之易出血分別取活檢送檢。病理報告：(圖 3a)右上葉惡性瘤，瘤組織呈雙相分化，結合免疫組化結果Vim(+/-)、CK(-)、CK7(-)，考慮癌肉瘤；(圖 3b)左上葉惡性瘤，瘤細胞彌漫分布，部分區域可見壞死，結合免疫組化結果Syn(+)、CgA(-)、NSE(+)，考慮為小細胞癌。患者入院時給予對癥止血治療，診斷明確后接受1個周期的EP化療(依托泊苷0.1 g×5 d，順鉑30 mg×4 d)，之后患者返回當地，失訪。

圖1 胸部CT 圖 2 纖維支氣管鏡檢查 a．右上肺占位表面光滑；b．左上肺占位表面欠光滑 圖 3 纖維支氣管鏡活檢病理結果(HE ×1 000) a．右上葉惡性瘤；b．左上葉惡性瘤

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病例2?患者男性，68歲，因“咳嗽、咳痰、痰中帶血2個月”于2011年12月6日入院。患者2個月前無明顯誘因咳嗽、咳痰，為白黏痰，約50 mL/d，伴痰中帶血絲，色鮮紅，無明顯發熱，無胸痛、胸悶。該患者既往有吸煙史40余年，平均30支/d。入院時查體：神志清，淺表淋巴結未及腫大，口唇無發紺，氣管居中，聽診雙肺呼吸音低，左肺可聞及散在濕啰音，心率75次/min，律齊，雙下肢無水腫。實驗室檢查：三大常規、生化指標均正常；CYFRA21-1 7.87 ng/mL(正常0.1~3.3 ng/mL)，CA125 63.56 U/mL(正常0~35 U/mL)，CA199 35.26 U/mL(正常0~27 U/mL)，三項指標均明顯升高。患者顱腦CT、心臟B超，腹部B超、骨掃描檢查均未見骨骼轉移。

胸部CT(圖 4)示左肺下葉支氣管管腔狹窄閉塞，左肺門增大，左肺門區及左下肺見分葉狀腫塊影，截面約9.0 cm×7.5 cm，邊界不清；左中下肺見片狀高密度影；氣管縱隔向左側移位；右肺見多發斑片狀高密度影，索條影，右肺門增大；縱隔內見多發腫大淋巴結；左側胸腔內見液體密度影。纖維支氣管鏡檢查(圖 5)：氣管黏膜有充血水腫，軟骨環尚清，隆突銳利居中，右上葉及各段支氣管黏膜充血水腫，未見占位，右下葉背段可見菜花狀占位，表面附有白苔，其余各段管腔通暢；左主支氣管管腔內見菜花狀占位，阻塞管腔，表面附有白苔。兩處均取活檢組織3塊。病理報告：(圖 6a)右肺下葉基底細胞樣鱗狀細胞癌；(圖 6b)左主支氣管惡性瘤，部分區域瘤細胞巢狀分布，巢狀細胞周圍可見彌漫分布的梭形細胞，胞漿較寬大，細胞異型性顯著，結合免疫組化結果P63(上皮樣細胞陽性)、EMA(-)、CK(上皮樣細胞陽性)、Vim(梭形細胞陽性)、desmin(-)、S-100(-)，考慮為癌肉瘤。患者入院時給予經驗性抗感染及對癥止血治療，患者咳嗽、咳痰帶血癥狀略有好轉，診斷明確后轉回當地治療，未再隨訪復查。

圖4 胸部CT 圖 5 纖維支氣管鏡檢查 a．右下葉背段可見菜花狀占位；b．左主支氣管管腔內見菜花狀占位 圖 6 纖維支氣管鏡活檢病理結果(HE ×1 000) a．右肺下葉基底細胞樣鱗狀細胞癌；b左主支氣管惡性瘤

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討論?雙原發性肺癌(double primary lung cancer，DPLC)是肺癌的一種特殊發病形式，是指兩側肺或一側肺不同部位發生兩個原位癌。2003年美國胸科醫師協會推薦了雙原發性肺癌的新診斷標準^[1]：(1)同時發現的兩個癌灶組織學類型不同，或分子基因特點不同，或分別起源于不同的原位癌；(2)同時發現的兩個癌灶組織學類型相同但位于不同肺葉，且沒有N2或N3淋巴結轉移或全身轉移。新的診斷標準中將位于同一肺葉不同肺段的兩個組織學類型相同的癌灶定義為同一肺葉衛星結節，伴有全身多發轉移或不同肺葉有N2(或N3)淋巴結轉移的兩個組織學類型相同的癌灶定義為血行肺轉移。根據以上診斷標準，我科發現的2例患者雙側肺癌同時發生，發生部位各異，彼此孤立，組織學類型各異，相關檢查未發現肺外轉移，可診斷為同時雙原發性肺癌。

目前有關雙原發性肺癌的診斷率，國外文獻報道在0.2%~20%，國內在0.3%~1.2%^[2-3]。國內文獻報道手術切除是雙原發性非小細胞肺癌治療的首選方法，楔形切除在臨床應用較為廣泛，術后5年生存率為14.3%~66.4%^[3-5]。目前認為雙原發性肺癌可能是區域性癌化的結果^[5-6]。肺上葉為同時雙原發性肺癌的好發區域，病理類型以鱗癌、腺癌、大細胞癌多見。我科發現的2例雙原發性肺癌患者均有長期吸煙史，患者雙側的支氣管黏膜長期受到煙霧等致癌因子的刺激，可能發生不典型增生，最終發生癌變。第1例患者的病理類型為小細胞癌+癌肉瘤，第2例患者的病理類型為基底細胞樣鱗癌+癌肉瘤，該2例患者的吸煙指數≥1 000年支，因此推測男性吸煙患者，特別是吸煙指數≥1 000年支者，患者合并癌肉瘤可能性增大，與文獻報道符合^[7-8]。癌肉瘤是肺肉瘤樣癌的亞型之一，惡性程度高。該2例患者的肺CT示縱隔多發淋巴結腫大，提示患者早期即可能出現淋巴結轉移，遠期預后更差。目前研究表明，癌肉瘤患者的上皮間充質轉化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)過程對腫瘤的惡變至關重要^[9-10]。EMT過程中，腫瘤細胞結構會發生相應改變導致細胞極性消失，失去與鄰近細胞的聯系，自身變形并與細胞外基質相互作用形成能夠運送血液的管道樣結構(vasculogenic mimicry，VM)，這與腫瘤的侵襲和轉移密切相關。轉錄調控因子Twist1在腫瘤的侵襲和轉移過程中可能發揮重要作用，成為目前腫瘤侵襲轉移研究的熱點。

在臨床工作中，單純肺影像學檢查極易漏掉氣管內病灶，因此Tung等^[11]強調仔細的支氣管鏡檢查、氣道內超聲介導的病灶組織活檢及正電子發射計算機斷層顯像(PET)檢查在雙原發性肺癌診斷中的重要性。回顧該2例患者入院時的胸部CT檢查均只提示了單側的肺癌病灶，氣道內病灶均在支氣管鏡檢查時得以發現，因此對于肺癌的高危患者。支氣管鏡檢查是必要的。如果能夠對患者進行全面、仔細的檢查，早期發現病灶并做出正確診斷，不僅提高了雙原發性肺癌的臨床診斷率，更可使患者及早得到治療，改善預后。遺憾的是，我們未能對該2例患者進行基因突變的檢測，對轉錄因子Twist1進行基因突變檢測可能會進一步推進肺癌的靶向治療。

臨床資料

病例1?患者男性，73歲，因“咳嗽、咳痰2月余，加重伴痰中帶血1個月”于2011年10月12日入院。患者2個月前無明顯誘因出現咳嗽，偶有咳痰，為白痰。入院前1個月咳嗽、咳痰癥狀加重，痰中帶血絲，咳嗽劇烈時感胸悶，于當地醫院行肺CT檢查示右肺上葉內側段軟組織影，為進一步明確診斷收入院。患者既往體健，有吸煙史50年，平均20支/d。入院時查體：神志清，全身淺表淋巴結未及腫大，口唇無發紺，氣管居中，聽診雙肺呼吸音粗，左上肺呼吸音略低，未聞及明顯干濕性啰音，心率84次/min，律齊，雙下肢無水腫。實驗室檢查血常規，生化指標均正常；血清腫瘤指標未見明顯異常。患者顱腦CT、心臟B超，腹部B超、骨掃描檢查均未見骨骼轉移。

胸部CT檢查(圖 1)示左肺上葉支氣管管腔狹窄，左上肺門區見一分葉狀腫塊影，截面約3.4 cm×4.5 cm，增強掃描呈不均勻強化；腫塊與左肺門及縱隔分界不清；縱隔內見腫大淋巴結，并與腫塊相互融合；左側胸廓略塌陷，左上肺透光度減低；縱隔略向左側移位，前縱隔見不規則囊性低密度影。纖維支氣管鏡檢查(圖 2)示主氣管軟骨環清晰，隆突銳利，黏膜光滑，左右肺上葉管口可見占位，完全堵塞管口，右上肺占位表面光滑，左上肺占位表面欠光滑，觸之易出血分別取活檢送檢。病理報告：(圖 3a)右上葉惡性瘤，瘤組織呈雙相分化，結合免疫組化結果Vim(+/-)、CK(-)、CK7(-)，考慮癌肉瘤；(圖 3b)左上葉惡性瘤，瘤細胞彌漫分布，部分區域可見壞死，結合免疫組化結果Syn(+)、CgA(-)、NSE(+)，考慮為小細胞癌。患者入院時給予對癥止血治療，診斷明確后接受1個周期的EP化療(依托泊苷0.1 g×5 d，順鉑30 mg×4 d)，之后患者返回當地，失訪。

圖1 胸部CT 圖 2 纖維支氣管鏡檢查 a．右上肺占位表面光滑；b．左上肺占位表面欠光滑 圖 3 纖維支氣管鏡活檢病理結果(HE ×1 000) a．右上葉惡性瘤；b．左上葉惡性瘤

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病例2?患者男性，68歲，因“咳嗽、咳痰、痰中帶血2個月”于2011年12月6日入院。患者2個月前無明顯誘因咳嗽、咳痰，為白黏痰，約50 mL/d，伴痰中帶血絲，色鮮紅，無明顯發熱，無胸痛、胸悶。該患者既往有吸煙史40余年，平均30支/d。入院時查體：神志清，淺表淋巴結未及腫大，口唇無發紺，氣管居中，聽診雙肺呼吸音低，左肺可聞及散在濕啰音，心率75次/min，律齊，雙下肢無水腫。實驗室檢查：三大常規、生化指標均正常；CYFRA21-1 7.87 ng/mL(正常0.1~3.3 ng/mL)，CA125 63.56 U/mL(正常0~35 U/mL)，CA199 35.26 U/mL(正常0~27 U/mL)，三項指標均明顯升高。患者顱腦CT、心臟B超，腹部B超、骨掃描檢查均未見骨骼轉移。

胸部CT(圖 4)示左肺下葉支氣管管腔狹窄閉塞，左肺門增大，左肺門區及左下肺見分葉狀腫塊影，截面約9.0 cm×7.5 cm，邊界不清；左中下肺見片狀高密度影；氣管縱隔向左側移位；右肺見多發斑片狀高密度影，索條影，右肺門增大；縱隔內見多發腫大淋巴結；左側胸腔內見液體密度影。纖維支氣管鏡檢查(圖 5)：氣管黏膜有充血水腫，軟骨環尚清，隆突銳利居中，右上葉及各段支氣管黏膜充血水腫，未見占位，右下葉背段可見菜花狀占位，表面附有白苔，其余各段管腔通暢；左主支氣管管腔內見菜花狀占位，阻塞管腔，表面附有白苔。兩處均取活檢組織3塊。病理報告：(圖 6a)右肺下葉基底細胞樣鱗狀細胞癌；(圖 6b)左主支氣管惡性瘤，部分區域瘤細胞巢狀分布，巢狀細胞周圍可見彌漫分布的梭形細胞，胞漿較寬大，細胞異型性顯著，結合免疫組化結果P63(上皮樣細胞陽性)、EMA(-)、CK(上皮樣細胞陽性)、Vim(梭形細胞陽性)、desmin(-)、S-100(-)，考慮為癌肉瘤。患者入院時給予經驗性抗感染及對癥止血治療，患者咳嗽、咳痰帶血癥狀略有好轉，診斷明確后轉回當地治療，未再隨訪復查。

圖4 胸部CT 圖 5 纖維支氣管鏡檢查 a．右下葉背段可見菜花狀占位；b．左主支氣管管腔內見菜花狀占位 圖 6 纖維支氣管鏡活檢病理結果(HE ×1 000) a．右肺下葉基底細胞樣鱗狀細胞癌；b左主支氣管惡性瘤

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討論?雙原發性肺癌(double primary lung cancer，DPLC)是肺癌的一種特殊發病形式，是指兩側肺或一側肺不同部位發生兩個原位癌。2003年美國胸科醫師協會推薦了雙原發性肺癌的新診斷標準^[1]：(1)同時發現的兩個癌灶組織學類型不同，或分子基因特點不同，或分別起源于不同的原位癌；(2)同時發現的兩個癌灶組織學類型相同但位于不同肺葉，且沒有N2或N3淋巴結轉移或全身轉移。新的診斷標準中將位于同一肺葉不同肺段的兩個組織學類型相同的癌灶定義為同一肺葉衛星結節，伴有全身多發轉移或不同肺葉有N2(或N3)淋巴結轉移的兩個組織學類型相同的癌灶定義為血行肺轉移。根據以上診斷標準，我科發現的2例患者雙側肺癌同時發生，發生部位各異，彼此孤立，組織學類型各異，相關檢查未發現肺外轉移，可診斷為同時雙原發性肺癌。

目前有關雙原發性肺癌的診斷率，國外文獻報道在0.2%~20%，國內在0.3%~1.2%^[2-3]。國內文獻報道手術切除是雙原發性非小細胞肺癌治療的首選方法，楔形切除在臨床應用較為廣泛，術后5年生存率為14.3%~66.4%^[3-5]。目前認為雙原發性肺癌可能是區域性癌化的結果^[5-6]。肺上葉為同時雙原發性肺癌的好發區域，病理類型以鱗癌、腺癌、大細胞癌多見。我科發現的2例雙原發性肺癌患者均有長期吸煙史，患者雙側的支氣管黏膜長期受到煙霧等致癌因子的刺激，可能發生不典型增生，最終發生癌變。第1例患者的病理類型為小細胞癌+癌肉瘤，第2例患者的病理類型為基底細胞樣鱗癌+癌肉瘤，該2例患者的吸煙指數≥1 000年支，因此推測男性吸煙患者，特別是吸煙指數≥1 000年支者，患者合并癌肉瘤可能性增大，與文獻報道符合^[7-8]。癌肉瘤是肺肉瘤樣癌的亞型之一，惡性程度高。該2例患者的肺CT示縱隔多發淋巴結腫大，提示患者早期即可能出現淋巴結轉移，遠期預后更差。目前研究表明，癌肉瘤患者的上皮間充質轉化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)過程對腫瘤的惡變至關重要^[9-10]。EMT過程中，腫瘤細胞結構會發生相應改變導致細胞極性消失，失去與鄰近細胞的聯系，自身變形并與細胞外基質相互作用形成能夠運送血液的管道樣結構(vasculogenic mimicry，VM)，這與腫瘤的侵襲和轉移密切相關。轉錄調控因子Twist1在腫瘤的侵襲和轉移過程中可能發揮重要作用，成為目前腫瘤侵襲轉移研究的熱點。

在臨床工作中，單純肺影像學檢查極易漏掉氣管內病灶，因此Tung等^[11]強調仔細的支氣管鏡檢查、氣道內超聲介導的病灶組織活檢及正電子發射計算機斷層顯像(PET)檢查在雙原發性肺癌診斷中的重要性。回顧該2例患者入院時的胸部CT檢查均只提示了單側的肺癌病灶，氣道內病灶均在支氣管鏡檢查時得以發現，因此對于肺癌的高危患者。支氣管鏡檢查是必要的。如果能夠對患者進行全面、仔細的檢查，早期發現病灶并做出正確診斷，不僅提高了雙原發性肺癌的臨床診斷率，更可使患者及早得到治療，改善預后。遺憾的是，我們未能對該2例患者進行基因突變的檢測，對轉錄因子Twist1進行基因突變檢測可能會進一步推進肺癌的靶向治療。