培美曲塞為抗代謝類抗癌藥，是近年來治療晚期非小細胞肺癌的新型化療藥物^[1-2]。培美曲塞聯合順鉑較既往標準化療方案能夠進一步延長晚期非鱗狀非小細胞肺癌的生存期，且具有較低的不良反應發生率，使培美曲塞聯合含鉑藥物成為治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌的首選化療方案之一^[3-4]。早期臨床試驗中，培美曲塞所致的不良反應嚴重，主要表現為嚴重的血液學毒性，以及乏力、惡心、嘔吐、口腔炎/咽炎等非血液學毒性，而補充葉酸和維生素B12可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效^[5-7]。因此，培美曲塞藥品說明書指出，為了減少毒性反應，培美曲塞治療須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑，推薦第1次給予本品治療開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21 d可停服^[8]。但在實際臨床工作中，培美曲塞首次治療時需要提前5~7 d補充葉酸的觀點受到質疑，因為在某些特殊情況下可能無法提前1周補充葉酸而必須進行化療。此外，雖然延遲1周的化療很少影響臨床效果，但容易增加患者等待化療的焦慮情緒，甚至出現突發的病情變化，而導致整個治療方案的重新制定和化療方案的重新選擇。我們回顧分析了9例培美曲塞治療未提前補充葉酸的晚期非小細胞肺癌患者的臨床治療經驗，初步探討培美曲塞首次化療時是否需要提前5~7 d補充葉酸。

臨床資料?2011年1月至2013年8月，南京市第一醫院呼吸內科有180例局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(不含鱗癌)患者接受了單藥培美曲塞或聯合鉑類方案化療至少1個周期，患者均經組織病理學或細胞病理學檢查確診。根據美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分量表(APS)評分，所有接受化療的患者評分為0~2分。單藥方案為培美曲塞(500 mg/m²)，靜脈輸注10 min以上，每周期第1 d給藥，每21 d為1個周期；聯用方案具體為每周期第1 d靜脈給予培美曲塞500 mg/m²，10 min以上，培美曲塞給藥后靜脈給予順鉑75 mg/m²或卡鉑(曲線下面積＝5 mg·mL^-1·min^-1)，聯用順鉑前后適當水化。9例患者由于不同的原因在首次接受培美曲塞治療前7 d內未補充葉酸或補充葉酸時間不足5 d，其中2例是因為需要緊急化療，另2例是因為患者提供不了正確的服藥時間，其余5例患者原因不明，但所有患者化療當日起均補充含葉酸的復合維生素直至培美曲塞末次給藥后21 d。9例患者具體的臨床資料、化療方案、化療后不良反應情況見表 1，可見9例患者均未出現嚴重的血液和非血液學不良反應。

表1 9例患者基本臨床資料

表選項

下載CSV

討論?培美曲塞是一種多靶點葉酸拮抗劑，通過破壞細胞復制所必須的關鍵的葉酸依賴性代謝過程，從而抑制細胞復制。體外研究顯示，培美曲塞通過抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和核甘酸甲基轉移酶(GARET)的活性發揮作用，而這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關鍵性葉酸依賴性酶，從而破壞細胞復制所需的葉酸依賴性正常代謝過程，抑制細胞的復制，發揮抑制腫瘤生長的作用^[9]。初期臨床研究表明，培美曲塞單藥及聯合鉑類用藥均出現較嚴重的不良反應，主要為嚴重的骨髓抑制和胃腸道毒性，藥物相關的死亡率高達4%，其中3度和4度中性粒細胞減少的發生率分別為23%和24%，3度和4度血小板減少的發生率分別為7%和5%^[5-6]。為減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應^[10-11]。

雖然許多試驗已表明使用培美曲塞化療時同時補充葉酸能夠明顯降低培美曲塞的不良反應，但具體需何時開始補充，其最佳的預處理時間是多少，目前仍有爭議。Takimoto等^[12]比較了兩種補充葉酸的方法，觀察培美曲塞使用后不良反應是否存在差異。一組患者補充高劑量葉酸，在培美曲塞使用前2 d、使用當日和使用后2 d每日補充5 mg葉酸；另一組患者在使用培美曲塞前1周開始補充復合性維生素(葉酸含量350~600 μg)，在最后一次給藥21 d后停用。結果發現兩組之間不良反應的差異并不明顯。Vogelzang等^[13]觀察了培美曲塞聯合順鉑和單用順鉑化療的臨床療效，其中一個亞組(培美曲塞聯合順鉑)在初始化療時未補充葉酸和維生素B12，而是在以后的化療周期中開始補充葉酸和維生素B12；而另一個亞組在初始化療直至整個化療周期結束均補充葉酸和維生素B12。結果發現亞組之間化療治療周期中位數無明顯差異，且兩組之間不良反應亦無明顯差異。

我們回顧性觀察了未提前1周接受葉酸預處理的9例晚期或轉移性非小細胞肺癌患者使用培美曲塞化療的不良反應，結果發現所有患者均未出現嚴重的血液和非血液學毒性。其中有1例患者出現了1度骨髓抑制，但該患者聯合了卡鉑化療，鑒于卡鉑的骨髓抑制作用較強，該患者出現中性粒細胞減少的原因可能與卡鉑的血液學毒性密切相關，而并非與未提前補充葉酸有關。我們只觀察了第1次化療后是否出現嚴重不良反應，原因是中性粒細胞減少的最大風險多數會發生在第1次化療后，且首次化療后出現的不良反應將會嚴重影響后續治療，特別是接下來對化療的依從性。此外，所有患者第1次化療當日均開始補充復合維生素，直至化療結束，因此如果是因為未進行葉酸預處理，不良反應應當在首次化療后表現最為顯著。但我們觀察的9例患者在首次化療后均未出現嚴重不良反應。這些證據表明，培美曲塞首次化療前可能不必要提前1~2周補充葉酸。葉酸是一種水溶性維生素，不會在體內蓄積，過多的葉酸將從尿中排出，且我們平時的食物均含有一定量的葉酸，因此提前1周時間補充葉酸是否真的必要還有待商榷，此外，對于那些沒有基礎葉酸和維生素B12缺乏的患者，因提前補充葉酸而延遲1周的時間開始化療，勢必會增加患者的焦慮心情，并增加住院費用和住院時間，甚至有突發的病情變化而影響最終的治療。另外，還存在一些特殊情況需要立即開始化療，而沒有足夠的1周時間等待葉酸的預處理。

綜上所述，未提前1周補充葉酸而接受培美曲塞治療的患者未出現嚴重不良反應，這提示培美曲塞首次化療前可能不必提前進行補充葉酸治療，從而有助于降低患者的焦慮，盡快進行化療。但我們僅回顧分析了9例患者，例數較少，且為回顧性觀察，尚需要大樣本前瞻性臨床研究來進一步驗證。

培美曲塞為抗代謝類抗癌藥，是近年來治療晚期非小細胞肺癌的新型化療藥物^[1-2]。培美曲塞聯合順鉑較既往標準化療方案能夠進一步延長晚期非鱗狀非小細胞肺癌的生存期，且具有較低的不良反應發生率，使培美曲塞聯合含鉑藥物成為治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌的首選化療方案之一^[3-4]。早期臨床試驗中，培美曲塞所致的不良反應嚴重，主要表現為嚴重的血液學毒性，以及乏力、惡心、嘔吐、口腔炎/咽炎等非血液學毒性，而補充葉酸和維生素B12可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效^[5-7]。因此，培美曲塞藥品說明書指出，為了減少毒性反應，培美曲塞治療須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑，推薦第1次給予本品治療開始前7 d至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次本品給藥后21 d可停服^[8]。但在實際臨床工作中，培美曲塞首次治療時需要提前5~7 d補充葉酸的觀點受到質疑，因為在某些特殊情況下可能無法提前1周補充葉酸而必須進行化療。此外，雖然延遲1周的化療很少影響臨床效果，但容易增加患者等待化療的焦慮情緒，甚至出現突發的病情變化，而導致整個治療方案的重新制定和化療方案的重新選擇。我們回顧分析了9例培美曲塞治療未提前補充葉酸的晚期非小細胞肺癌患者的臨床治療經驗，初步探討培美曲塞首次化療時是否需要提前5~7 d補充葉酸。

臨床資料?2011年1月至2013年8月，南京市第一醫院呼吸內科有180例局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(不含鱗癌)患者接受了單藥培美曲塞或聯合鉑類方案化療至少1個周期，患者均經組織病理學或細胞病理學檢查確診。根據美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分量表(APS)評分，所有接受化療的患者評分為0~2分。單藥方案為培美曲塞(500 mg/m²)，靜脈輸注10 min以上，每周期第1 d給藥，每21 d為1個周期；聯用方案具體為每周期第1 d靜脈給予培美曲塞500 mg/m²，10 min以上，培美曲塞給藥后靜脈給予順鉑75 mg/m²或卡鉑(曲線下面積＝5 mg·mL^-1·min^-1)，聯用順鉑前后適當水化。9例患者由于不同的原因在首次接受培美曲塞治療前7 d內未補充葉酸或補充葉酸時間不足5 d，其中2例是因為需要緊急化療，另2例是因為患者提供不了正確的服藥時間，其余5例患者原因不明，但所有患者化療當日起均補充含葉酸的復合維生素直至培美曲塞末次給藥后21 d。9例患者具體的臨床資料、化療方案、化療后不良反應情況見表 1，可見9例患者均未出現嚴重的血液和非血液學不良反應。

表1 9例患者基本臨床資料

表選項

下載CSV

討論?培美曲塞是一種多靶點葉酸拮抗劑，通過破壞細胞復制所必須的關鍵的葉酸依賴性代謝過程，從而抑制細胞復制。體外研究顯示，培美曲塞通過抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)和核甘酸甲基轉移酶(GARET)的活性發揮作用，而這些酶都是胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物再合成的關鍵性葉酸依賴性酶，從而破壞細胞復制所需的葉酸依賴性正常代謝過程，抑制細胞的復制，發揮抑制腫瘤生長的作用^[9]。初期臨床研究表明，培美曲塞單藥及聯合鉑類用藥均出現較嚴重的不良反應，主要為嚴重的骨髓抑制和胃腸道毒性，藥物相關的死亡率高達4%，其中3度和4度中性粒細胞減少的發生率分別為23%和24%，3度和4度血小板減少的發生率分別為7%和5%^[5-6]。為減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應^[10-11]。

雖然許多試驗已表明使用培美曲塞化療時同時補充葉酸能夠明顯降低培美曲塞的不良反應，但具體需何時開始補充，其最佳的預處理時間是多少，目前仍有爭議。Takimoto等^[12]比較了兩種補充葉酸的方法，觀察培美曲塞使用后不良反應是否存在差異。一組患者補充高劑量葉酸，在培美曲塞使用前2 d、使用當日和使用后2 d每日補充5 mg葉酸；另一組患者在使用培美曲塞前1周開始補充復合性維生素(葉酸含量350~600 μg)，在最后一次給藥21 d后停用。結果發現兩組之間不良反應的差異并不明顯。Vogelzang等^[13]觀察了培美曲塞聯合順鉑和單用順鉑化療的臨床療效，其中一個亞組(培美曲塞聯合順鉑)在初始化療時未補充葉酸和維生素B12，而是在以后的化療周期中開始補充葉酸和維生素B12；而另一個亞組在初始化療直至整個化療周期結束均補充葉酸和維生素B12。結果發現亞組之間化療治療周期中位數無明顯差異，且兩組之間不良反應亦無明顯差異。

我們回顧性觀察了未提前1周接受葉酸預處理的9例晚期或轉移性非小細胞肺癌患者使用培美曲塞化療的不良反應，結果發現所有患者均未出現嚴重的血液和非血液學毒性。其中有1例患者出現了1度骨髓抑制，但該患者聯合了卡鉑化療，鑒于卡鉑的骨髓抑制作用較強，該患者出現中性粒細胞減少的原因可能與卡鉑的血液學毒性密切相關，而并非與未提前補充葉酸有關。我們只觀察了第1次化療后是否出現嚴重不良反應，原因是中性粒細胞減少的最大風險多數會發生在第1次化療后，且首次化療后出現的不良反應將會嚴重影響后續治療，特別是接下來對化療的依從性。此外，所有患者第1次化療當日均開始補充復合維生素，直至化療結束，因此如果是因為未進行葉酸預處理，不良反應應當在首次化療后表現最為顯著。但我們觀察的9例患者在首次化療后均未出現嚴重不良反應。這些證據表明，培美曲塞首次化療前可能不必要提前1~2周補充葉酸。葉酸是一種水溶性維生素，不會在體內蓄積，過多的葉酸將從尿中排出，且我們平時的食物均含有一定量的葉酸，因此提前1周時間補充葉酸是否真的必要還有待商榷，此外，對于那些沒有基礎葉酸和維生素B12缺乏的患者，因提前補充葉酸而延遲1周的時間開始化療，勢必會增加患者的焦慮心情，并增加住院費用和住院時間，甚至有突發的病情變化而影響最終的治療。另外，還存在一些特殊情況需要立即開始化療，而沒有足夠的1周時間等待葉酸的預處理。

綜上所述，未提前1周補充葉酸而接受培美曲塞治療的患者未出現嚴重不良反應，這提示培美曲塞首次化療前可能不必提前進行補充葉酸治療，從而有助于降低患者的焦慮，盡快進行化療。但我們僅回顧分析了9例患者，例數較少，且為回顧性觀察，尚需要大樣本前瞻性臨床研究來進一步驗證。