引用本文： 劉文靜, 高秀玲, 崔朝勃. 肺淋巴管肌瘤病一例. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(3): 303-305. doi: 10.7507/1671-6205.2014073 復制
肺淋巴管肌瘤病(PLAM)是一種原因不明的、罕見的且持續發展的彌漫性肺部疾病，目前認為尚無特效療法。自1937年世界首例報道[1]后，美國、英國、法國、東南亞相繼報道。我國對PLAM的認識相對較晚，自1986年國內首例報道PLAM至今，我國累積報道僅130余例。本病主要見于育齡期婦女，我國平均發病年齡(37.3±6.4)歲[2]。現對我院收治的1例PLAM患者的臨床資料進行回顧分析并相關文獻復習，以提高臨床醫生對本病的認識，減少誤診和漏診。
臨床資料?患者女性，27歲，自由職業者，已婚，未育。因突發胸悶伴胸痛4 d入院。查體：體溫36.8 ℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓101/69 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SpO2 )89%(自然狀態)。右上肺呼吸音消失，左肺呼吸音清，兩肺未聞及干濕性啰音。心腹四肢未見異常。胸片示右側氣胸(肺組織壓縮約30%)，右側胸腔少量積液(圖 1)。心電圖、血常規及肝腎功能正常。動脈血氣分析示PaO2 58 mm Hg，PaCO2 35 mm Hg，SaO2 94%。胸部CT示右側少量氣胸，雙肺散在大小不等薄壁囊泡，左上肺囊泡有融合，兩側少量胸腔積液，左腎占位性病變，建議進一步查腎臟 CT(圖 2)。抽取少量胸水示乳糜性胸腔積液。生化檢查示甘油三酯升高為49.5 mmol/L。雙腎增強CT示肝內多發脂類占位，左腎占位性病變考慮惡性(圖 3)。雙腎MRI示左腎上極占位性病變，所顯示肝臟多發占位性病變，考慮錯構瘤(圖 4)。患者轉院行腹腔鏡下左腎根治性切除術，術后病理學檢查：大體所示左腎上極可見1個9 cm×7 cm×6 cm的腫物，切面灰白質脆；組化13-3914：CK(-)，Vim(+)，S-100(+)，Des(-/＋)，Ki-67(1%)，HMB45(散在+)，SMA(+)(圖 5)。家屬拒絕行經支氣管鏡肺活檢(TBLB)及胸腔鏡肺活檢。根據患者的年齡、性別、胸部CT、腎臟增強CT及腎臟術后病理、胸水檢查，該患者診斷：肺淋巴管肌瘤病伴左腎血管平滑肌脂肪瘤。患者放棄治療出院。
圖1
胸部X線片檢查 右側氣胸(肺組織壓縮約30%)，右側胸腔少量積液
圖2
胸部及腎臟CT檢查 右側少量氣胸，雙肺散在大小不等薄壁囊泡，左上肺囊泡有融合，兩側少量胸腔積液，左腎占位性病變
圖3
雙腎增強CT檢查 肝內多發脂類占位，左腎占位性病變考慮惡性
圖4
雙腎MRI檢查 左腎上極占位性病變，所顯示肝臟多發占位性病變，考慮錯構瘤
圖5
左腎上極腫物病理活檢(HE ×200)
討論?PLAM是一種罕見并持續發展的彌漫肺部疾病，研究結果顯示某些患者的平滑肌組織中雌激素受體(ER)表達異常增高，因此認為PLAM的發病和病程進展與體內雌激素水平密切相關，但具體機制尚不明確，故本病好發于育齡婦女，發病率為0.029/100萬~1.70/100萬，我國平均發病年齡為(37.3±6.4)歲，妊娠及月經期婦女發生PLAM比其他健康人約高11倍，其病情程度明顯加重，并發癥也明顯增加[3]。國外文獻尚有絕經后發病案例，但多與閉經期口服或注射雌激素有關，故國外發病年齡范圍較我國大。雌孕激素受體表達受激素替代治療影響較大，故以雌孕激素受體作為診斷指標偏差較高，而黑色素瘤雜交的單克隆抗體(HMB-45)陽性率不受影響，故用其做免疫組化染色可將LAM細胞染成黑色素瘤樣變化，增加診斷的特異性和敏感性。
PLAM最主要的臨床表現為進行性加重的呼吸困難，常伴低氧血癥，肺功能檢查主要為阻塞性通氣功能障礙或混合型通氣功能障礙，彌散功能障礙，偶有咯血、胸痛、咳嗽、咳痰，本病主要累及肺，但亦可累及肺外淋巴組織，尤其是縱隔和腹后壁淋巴管和淋巴結，數據顯示約80%患者出現單側或雙側自發性氣胸，約50%以氣胸為首發癥狀，約50%可侵犯腎臟，多表現為腎血管平滑肌脂肪瘤，但很少影響腎功能，約20%可伴發乳糜樣胸水，約10%可伴發乳糜樣腹水[4]。本例患者以氣胸為首發癥狀，伴低氧血癥及雙側乳糜樣胸水，同時侵犯腎臟，但腎功能大致正常，肺功能未查。
PLAM的影像學特征是診斷本病的有力證據，胸片X線早期可正常或僅表現兩肺紋理增多，隨病情進展出現磨玻璃狀陰影，進而可見呈均勻分布的彌漫性小結節，自粟粒狀到大小不等的結節或網狀。胸部CT特別是HRCT是對本病最具診斷價值的影像學檢查，典型表現為兩肺多發的、均勻分布的類圓形薄壁囊性改變，直徑0.5~5 cm，壁厚＜2 mm，薄壁囊性發生率幾乎100%，常見相鄰較近的囊泡融合現象，時因巨大囊泡破裂而引發氣胸就診。HRCT對本病診斷和預后判斷極為重要，有人認為典型表現者不需肺活檢即可診斷PLAM[5]。本例患者雖未做肺活檢，但仍可診斷。
確診PLAM的金標準為病理診斷，可通過胸腔鏡、纖支鏡或開胸肺活檢取得肺組織標本，支氣管鏡下可顯示正常肺組織結構破壞，可見大小不等囊腔，囊壁內平滑肌細胞(LAM細胞)異常增生，podoplanin免疫組織化學染色顯示陽性的淋巴管內皮細胞圍繞裂隙生長。本例患者未行肺活檢，但行后腹腔鏡下左腎根治性切除術，并取活檢做病理診斷確定為平滑肌脂肪瘤。
本病早期臨床表現并不明顯，故鑒別診斷尤為重要：① 肺平滑肌瘤：以青年和中年人多見，多為單發，為肺外周實質內孤立性結節，僅是由成束平滑肌細胞交織而形成的實性腫瘤，CT表現無特征性，其陰影密度較脂肪瘤高(CT值21~53 HU)早期無癥狀，晚期隨瘤體增大可阻塞支氣管引起肺膨脹不全及阻塞性肺炎。② 肺朗格漢斯組織細胞增生癥(PLCH)：是一類相對罕見的肺臟疾病，通常在青年人發病，與吸煙密切相關，大多表現為良性和遷延的病程，肺組織病理以朗格漢斯細胞增生和浸潤為特征，形成雙肺多發的細支氣管旁間質結節和囊腔，免疫組化S-100和CD1a陽性。③ 多發性肺囊腫：好發于幼年或青年，胸部X線片以透亮類圓形薄壁大皰及其數目、大小、形態的易變性為特征，短期隨訪中可見較多變化，有時可迅速增大，或破裂后形成氣胸而就診，但肺外組織器官多不累及，當肺部炎癥消退后，大皰有時可自行縮小或消失。④ 特發性間質性肺炎：發病以中老年較多，亦可出現進行性加重的呼吸困難，肺功能檢查常為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙，胸部X線片顯示兩肺彌漫性網狀結節狀陰影，早期表現為脫屑性間質性肺炎，晚期呈現不同程度的間質纖維化和蜂窩肺。
PLAM目前尚無特效療法。肺移植術被公認為是治愈本病的有效方法，多在雙肺病變嚴重，保守治療無效病情不斷惡化，內外科均無法處理的終末期肺病時進行，約70%患者在移植后存活達3年，但部分患者亦可復發，考慮與LAM細胞轉移有關。抗雌激素是目前除肺移植之外的主要治療方法，即孕激素(安宮黃體酮)，雌激素競爭性抑制劑(三苯氧胺)，卵巢切除術，促性腺激素釋放激素抑制劑等，但療效尚不確定[6]，Oprescu等[7]報道激素療法可增加死亡或肺移植風險(HR 2.93；95 % CI 1.54~5.58，P=0.001)，尤其是孕激素療法 (HR 2.17；95 % CI 1.26~3.75，P=0.005)，近幾年國外正試圖尋求治療本病的最佳方案，其中新型免疫抑制劑西羅莫司成為國外專家的研究熱點，可改善患者的肺功能和減輕乳糜積液，提高患者生活質量[8-10]。Ando等[11]報道低劑量西羅莫司安全性和有效性比高劑量更好。本病預后差，病情常反復進行性加重，肺功能逐漸減退，最終多死于呼吸衰竭，自然病程一般不超過8~10年[12]，但也有最近國外文獻報道71%患者可存活10年以上[13]，而死亡風險卻隨發病年齡的增長而降低[7]。
由于PLAM臨床較為罕見，一般教科書尚未提及，加之缺乏臨床特異性，早期胸片可正常，故常為臨床和影像醫師所忽視，導致誤診和漏診，本例為目前為止我院呼吸內科所見第一例，通過對本病例及相關文獻的回顧，提高對本病的認識及警覺性，此后凡是遇到育齡婦女，出現漸進性呼吸困難、反復發生自發性氣胸、低氧血癥、咯血等癥狀，應疑診本病，及時行HRCT及肺功能檢查，需同時注意有無肺外組織器官受累，條件允許時盡早行肺活檢明確病理診斷，使誤診率和漏診率降低，提高患者生存質量。
肺淋巴管肌瘤病(PLAM)是一種原因不明的、罕見的且持續發展的彌漫性肺部疾病，目前認為尚無特效療法。自1937年世界首例報道[1]后，美國、英國、法國、東南亞相繼報道。我國對PLAM的認識相對較晚，自1986年國內首例報道PLAM至今，我國累積報道僅130余例。本病主要見于育齡期婦女，我國平均發病年齡(37.3±6.4)歲[2]。現對我院收治的1例PLAM患者的臨床資料進行回顧分析并相關文獻復習，以提高臨床醫生對本病的認識，減少誤診和漏診。
臨床資料?患者女性，27歲，自由職業者，已婚，未育。因突發胸悶伴胸痛4 d入院。查體：體溫36.8 ℃，脈搏96次/min，呼吸18次/min，血壓101/69 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SpO2 )89%(自然狀態)。右上肺呼吸音消失，左肺呼吸音清，兩肺未聞及干濕性啰音。心腹四肢未見異常。胸片示右側氣胸(肺組織壓縮約30%)，右側胸腔少量積液(圖 1)。心電圖、血常規及肝腎功能正常。動脈血氣分析示PaO2 58 mm Hg，PaCO2 35 mm Hg，SaO2 94%。胸部CT示右側少量氣胸，雙肺散在大小不等薄壁囊泡，左上肺囊泡有融合，兩側少量胸腔積液，左腎占位性病變，建議進一步查腎臟 CT(圖 2)。抽取少量胸水示乳糜性胸腔積液。生化檢查示甘油三酯升高為49.5 mmol/L。雙腎增強CT示肝內多發脂類占位，左腎占位性病變考慮惡性(圖 3)。雙腎MRI示左腎上極占位性病變，所顯示肝臟多發占位性病變，考慮錯構瘤(圖 4)。患者轉院行腹腔鏡下左腎根治性切除術，術后病理學檢查：大體所示左腎上極可見1個9 cm×7 cm×6 cm的腫物，切面灰白質脆；組化13-3914：CK(-)，Vim(+)，S-100(+)，Des(-/＋)，Ki-67(1%)，HMB45(散在+)，SMA(+)(圖 5)。家屬拒絕行經支氣管鏡肺活檢(TBLB)及胸腔鏡肺活檢。根據患者的年齡、性別、胸部CT、腎臟增強CT及腎臟術后病理、胸水檢查，該患者診斷：肺淋巴管肌瘤病伴左腎血管平滑肌脂肪瘤。患者放棄治療出院。
圖1
胸部X線片檢查 右側氣胸(肺組織壓縮約30%)，右側胸腔少量積液
圖2
胸部及腎臟CT檢查 右側少量氣胸，雙肺散在大小不等薄壁囊泡，左上肺囊泡有融合，兩側少量胸腔積液，左腎占位性病變
圖3
雙腎增強CT檢查 肝內多發脂類占位，左腎占位性病變考慮惡性
圖4
雙腎MRI檢查 左腎上極占位性病變，所顯示肝臟多發占位性病變，考慮錯構瘤
圖5
左腎上極腫物病理活檢(HE ×200)
討論?PLAM是一種罕見并持續發展的彌漫肺部疾病，研究結果顯示某些患者的平滑肌組織中雌激素受體(ER)表達異常增高，因此認為PLAM的發病和病程進展與體內雌激素水平密切相關，但具體機制尚不明確，故本病好發于育齡婦女，發病率為0.029/100萬~1.70/100萬，我國平均發病年齡為(37.3±6.4)歲，妊娠及月經期婦女發生PLAM比其他健康人約高11倍，其病情程度明顯加重，并發癥也明顯增加[3]。國外文獻尚有絕經后發病案例，但多與閉經期口服或注射雌激素有關，故國外發病年齡范圍較我國大。雌孕激素受體表達受激素替代治療影響較大，故以雌孕激素受體作為診斷指標偏差較高，而黑色素瘤雜交的單克隆抗體(HMB-45)陽性率不受影響，故用其做免疫組化染色可將LAM細胞染成黑色素瘤樣變化，增加診斷的特異性和敏感性。
PLAM最主要的臨床表現為進行性加重的呼吸困難，常伴低氧血癥，肺功能檢查主要為阻塞性通氣功能障礙或混合型通氣功能障礙，彌散功能障礙，偶有咯血、胸痛、咳嗽、咳痰，本病主要累及肺，但亦可累及肺外淋巴組織，尤其是縱隔和腹后壁淋巴管和淋巴結，數據顯示約80%患者出現單側或雙側自發性氣胸，約50%以氣胸為首發癥狀，約50%可侵犯腎臟，多表現為腎血管平滑肌脂肪瘤，但很少影響腎功能，約20%可伴發乳糜樣胸水，約10%可伴發乳糜樣腹水[4]。本例患者以氣胸為首發癥狀，伴低氧血癥及雙側乳糜樣胸水，同時侵犯腎臟，但腎功能大致正常，肺功能未查。
PLAM的影像學特征是診斷本病的有力證據，胸片X線早期可正常或僅表現兩肺紋理增多，隨病情進展出現磨玻璃狀陰影，進而可見呈均勻分布的彌漫性小結節，自粟粒狀到大小不等的結節或網狀。胸部CT特別是HRCT是對本病最具診斷價值的影像學檢查，典型表現為兩肺多發的、均勻分布的類圓形薄壁囊性改變，直徑0.5~5 cm，壁厚＜2 mm，薄壁囊性發生率幾乎100%，常見相鄰較近的囊泡融合現象，時因巨大囊泡破裂而引發氣胸就診。HRCT對本病診斷和預后判斷極為重要，有人認為典型表現者不需肺活檢即可診斷PLAM[5]。本例患者雖未做肺活檢，但仍可診斷。
確診PLAM的金標準為病理診斷，可通過胸腔鏡、纖支鏡或開胸肺活檢取得肺組織標本，支氣管鏡下可顯示正常肺組織結構破壞，可見大小不等囊腔，囊壁內平滑肌細胞(LAM細胞)異常增生，podoplanin免疫組織化學染色顯示陽性的淋巴管內皮細胞圍繞裂隙生長。本例患者未行肺活檢，但行后腹腔鏡下左腎根治性切除術，并取活檢做病理診斷確定為平滑肌脂肪瘤。
本病早期臨床表現并不明顯，故鑒別診斷尤為重要：① 肺平滑肌瘤：以青年和中年人多見，多為單發，為肺外周實質內孤立性結節，僅是由成束平滑肌細胞交織而形成的實性腫瘤，CT表現無特征性，其陰影密度較脂肪瘤高(CT值21~53 HU)早期無癥狀，晚期隨瘤體增大可阻塞支氣管引起肺膨脹不全及阻塞性肺炎。② 肺朗格漢斯組織細胞增生癥(PLCH)：是一類相對罕見的肺臟疾病，通常在青年人發病，與吸煙密切相關，大多表現為良性和遷延的病程，肺組織病理以朗格漢斯細胞增生和浸潤為特征，形成雙肺多發的細支氣管旁間質結節和囊腔，免疫組化S-100和CD1a陽性。③ 多發性肺囊腫：好發于幼年或青年，胸部X線片以透亮類圓形薄壁大皰及其數目、大小、形態的易變性為特征，短期隨訪中可見較多變化，有時可迅速增大，或破裂后形成氣胸而就診，但肺外組織器官多不累及，當肺部炎癥消退后，大皰有時可自行縮小或消失。④ 特發性間質性肺炎：發病以中老年較多，亦可出現進行性加重的呼吸困難，肺功能檢查常為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙，胸部X線片顯示兩肺彌漫性網狀結節狀陰影，早期表現為脫屑性間質性肺炎，晚期呈現不同程度的間質纖維化和蜂窩肺。
PLAM目前尚無特效療法。肺移植術被公認為是治愈本病的有效方法，多在雙肺病變嚴重，保守治療無效病情不斷惡化，內外科均無法處理的終末期肺病時進行，約70%患者在移植后存活達3年，但部分患者亦可復發，考慮與LAM細胞轉移有關。抗雌激素是目前除肺移植之外的主要治療方法，即孕激素(安宮黃體酮)，雌激素競爭性抑制劑(三苯氧胺)，卵巢切除術，促性腺激素釋放激素抑制劑等，但療效尚不確定[6]，Oprescu等[7]報道激素療法可增加死亡或肺移植風險(HR 2.93；95 % CI 1.54~5.58，P=0.001)，尤其是孕激素療法 (HR 2.17；95 % CI 1.26~3.75，P=0.005)，近幾年國外正試圖尋求治療本病的最佳方案，其中新型免疫抑制劑西羅莫司成為國外專家的研究熱點，可改善患者的肺功能和減輕乳糜積液，提高患者生活質量[8-10]。Ando等[11]報道低劑量西羅莫司安全性和有效性比高劑量更好。本病預后差，病情常反復進行性加重，肺功能逐漸減退，最終多死于呼吸衰竭，自然病程一般不超過8~10年[12]，但也有最近國外文獻報道71%患者可存活10年以上[13]，而死亡風險卻隨發病年齡的增長而降低[7]。
由于PLAM臨床較為罕見，一般教科書尚未提及，加之缺乏臨床特異性，早期胸片可正常，故常為臨床和影像醫師所忽視，導致誤診和漏診，本例為目前為止我院呼吸內科所見第一例，通過對本病例及相關文獻的回顧，提高對本病的認識及警覺性，此后凡是遇到育齡婦女，出現漸進性呼吸困難、反復發生自發性氣胸、低氧血癥、咯血等癥狀，應疑診本病，及時行HRCT及肺功能檢查，需同時注意有無肺外組織器官受累，條件允許時盡早行肺活檢明確病理診斷，使誤診率和漏診率降低，提高患者生存質量。
