引用本文： 宗曉福, 謝林艷, 陸嬌, 王慧, 李田, 黃茂, 周林福. 厄洛替尼致重度皮疹和致死性間質性肺病一例臨床分析. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(3): 273-276. doi: 10.7507/1671-6205.2014066 復制
厄洛替尼(商品名特羅凱)是人Ⅰ型表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。目前，肺癌是全球發病率和死亡率居首位的惡性腫瘤，其中80%肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC)，并且絕大多數患者首診時已不能手術切除及遠處轉移。厄洛替尼靶向治療NSCLC，可抑制影像學進展、減輕肺癌相關癥狀和提高患者生存期。厄洛替尼最常見的不良反應為皮疹和腹瀉，而繼發重度皮疹、間質性肺病(ILD)或睫毛異常生長較少見，均為個案報道[1-2]。尤其，厄洛替尼同時引起重度皮疹和致死性ILD更為少見。隨著分子靶向治療的臨床推廣，厄洛替尼相關的致死性ILD逐漸見諸報道，但臨床醫生對此常缺乏足夠認識[3]。現報告解放軍第八一醫院收治的1例晚期NSCLC患者使用厄洛替尼所致的重度皮疹和致死性ILD，分析其臨床特征，并進行相關文獻復習。
臨床資料
患者男性，78歲。因“右腿乏力進行性加重伴腰背痛10 d”，在解放軍第八一醫院門診就診，頭顱核磁共振成像(MRI)增強示左頂葉占位。于2010年9月4日轉至南京醫科大學第一附屬醫院神經外科。胸部CT示右肺門不規則軟組織影，提示中央型肺癌(圖 1)。核素骨顯像(ECT)示第5胸椎、第3和4腰椎轉移征象。2010年9月7日在全身麻醉下行大腦半球轉移瘤切除術，切除腫塊大小2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm。術后病理示轉移性鱗癌，確診為肺鱗癌Ⅳ期。2010年9月12日手術標本行表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測示第21外顯子突變。2010年10月10日因腰背痛加劇入住解放軍第八一醫院呼吸科，骨ECT示胸椎和腰椎破壞較前加重，予吉西他濱、順鉑(GP方案)化療及唑來膦酸抑制骨質破壞。于2010年11月3日選用分子靶向治療，口服EGFR-TKI厄洛替尼150 mg，1次/d。服藥第10 d出現Ⅰ~Ⅱ度皮疹，2010年11月23日胸部CT示右下肺腫塊顯著減小(圖 2)，復查核素骨顯像示原胸椎和腰椎轉移病灶也明顯好轉。服藥第40 d出現高熱，頭面部、軀干、四肢可見大片狀彌漫潮紅水腫伴大量脫屑，呈Ⅳ度皮疹(圖 3)。停用厄洛替尼，并予糖皮質激素治療，包括地塞米松靜脈滴注和潑尼松口服序貫，以及口服抗組胺藥皿治林、外用尿素軟膏和支持治療，皮疹逐漸消退。患者于2011年1月5日起，再次靶向治療，口服厄洛替尼100 mg，1次/d。服藥4 d后，又因出現Ⅳ度皮疹而停藥，皮疹經治漸退，遺留色素沉著。此后，患者于2011年2月18日和2月25日各口服厄洛替尼50 mg。2011年2月26日起，再次出現重度皮疹，咳黃膿痰，而且氣喘進行性加重。2011年3月1日胸部CT示雙肺彌漫性間質性肺病，呈小葉間隔增厚、網狀細線和磨玻璃影及實變影，右下肺病灶較前顯著增大(圖 4和圖 5)。2011年3月3日以“肺鱗癌Ⅳ期伴肺部感染，藥物性間質性肺炎、藥疹”再次入住解放軍第八一醫院呼吸科。既往有高血壓病史20年，口服壓氏達，血壓控制平穩。無煙酒嗜好，否認食物和藥物過敏史。
圖1
2010年9月7日胸部CT檢查示右肺門不規則軟組織影 入院查體：體溫37.6 ℃，脈搏98次/min，呼吸21次/min，血壓108/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。營養中等，端坐呼吸，被動體位，輪椅推入。雙眼瞼和面部明顯腫脹，顏面皮膚呈暗褐色伴皮疹及白色皮屑。軀干和四肢布滿紅色斑疹，局部見抓痕，皮疹呈向心性分布。全身淺表淋巴結未捫及腫大。口唇發紺，呼吸急促，氣管居中，頸靜脈無怒張。兩肺呼吸音粗，聞及爆裂音(Velcro啰音)，散在哮鳴音。心臟聽診無異常。雙下肢重度凹陷性水腫，無杵狀指(趾)。
入院后完善相關檢查。血常規示白細胞總數11.7×109/L，中性粒細胞65%，嗜酸粒細胞1%；C反應蛋白(CRP)120 mg/L；血沉23 mm/1h；白蛋白27 g/L；癌胚抗原104 μg/L，細胞角蛋白21~124.7 ng/mL； 乳酸脫氫酶597 U/L；血氣分析(未吸氧)為pH 7.47，PaO2 42 mm Hg，PaCO2 29 mm Hg，BE -3.6 mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭伴代謝性酸中毒和呼吸性堿中毒；痰培養示白色念珠菌+～；心臟二維超聲心動圖示左心室收縮功能正常，舒張功能受損。腦利鈉肽、結核2項、輸血前8項、風濕免疫指標均未見異常。
入院后給予甲基潑尼松龍靜脈滴注(500 mg/d×3 d，80 mg/d×4 d)、普米克令舒(布地奈德)霧化吸入抗炎平喘，大劑量鹽酸氨溴索(沐舒坦)靜脈滴注、N乙酰半胱氨酸(富露施)口服保護肺臟，氨曲南和氟康唑抗感染，同時給予呋塞米利尿、補充白蛋白等對癥支持治療。患者經治喘息癥狀較前明顯緩解，顏面部和雙下肢水腫均消失，兩肺聽診Velcro啰音亦顯著減輕。2011年3月5日CRP下降至13.4 mg/L。 2011年3月10日復查血氣分析示pH 7.51，PaO2 73 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，BE 1.8 mmol/L。 停用甲基潑尼松龍，改為潑尼松口服(40 mg/d)。2011年3月16日患者胸悶、氣喘消失，雙肺Velcro啰音進一步減輕，復查胸部CT示右肺門病灶與前片相仿，兩肺間質性病變則較前顯著改善(圖 6)。患者于2011年3月17日出院，繼續口服潑尼松并逐漸減量和停藥。2011年5月19日胸部CT示間質性肺炎基本吸收消散，但右下肺癌病灶卻較前顯著增大(圖 7)。電話隨訪，患者于出院2個月后死亡。
討論
厄洛替尼和吉非替尼屬于小分子EGFR-TKI，適用于含鉑方案化療失敗的晚期NSCLC患者，可提高生活質量并延長生存期[4]。臨床上，厄洛替尼最常見的不良反應是皮疹和腹瀉，發生率分別為76%和55%。現認為，厄洛替尼的皮疹程度與臨床獲益呈正相關[5]。與之一致的是，本例患者接受厄洛替尼治療40 d后，肺癌病灶明顯縮小，彰顯其良好的臨床療效。患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出現重度皮疹，并且不會因為減量或停藥而減輕癥狀。尤其，患者于第3次服用厄洛替尼，雖然累計只有100 mg，卻合并出現了嚴重的藥源性ILD和急性肺損傷，引起Ⅰ型呼吸衰竭。這表明厄洛替尼可同時或先后導致嚴重的多器官功能障礙[6]。
厄洛替尼最嚴重的不良反應是ILD，發生率為0.4%~5.8%，其中致死性ILD約占0.6%[7]。癥狀常始于口服厄洛替尼治療5 d~9個月，首次出現ILD臨床征象的中位時間約30 d。患者起病隱匿，主要表現為急性進行性加重的呼吸困難，伴咳嗽、咳痰及發熱，肺部聽診可聞及典型的Velcro啰音。胸部高分辨率CT(HRCT)顯示雙肺彌漫性磨玻璃影或大片實變影，可伴支氣管充氣征。根據典型的臨床表現和影像學特征，并排除其他因素，可作出ILD臨床診斷。ILD確診有賴于肺活檢。一旦診斷厄洛替尼所致的ILD，糖皮質激素沖擊治療是重要的經驗性治療[1]。本患者經大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療3 d，呼吸困難顯著改善。與臨床癥狀好轉相平行，炎癥指標CRP也較前迅速下降。據此，甲基潑尼松龍減量靜脈滴注并口服潑尼松序貫治療，隨訪發現患者ILD幾近痊愈。
目前，分子靶向藥物相關性ILD的病因仍知之甚少。現有的病例報道病理學資料顯示，EGFR-TKI治療可見彌漫性肺泡損傷(DAD)伴透明膜形成，該征象常見于急性間質性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和藥源性肺損傷[8]。EGFR-TKI引起肺毒性的分子機制尚未明了[9]。吉非替尼治療可通過下調EGFR磷酸化，引起再生上皮增殖相應減少，有助于促進肺纖維化。在博來霉素誘導的肺纖維化中，再生上皮細胞EGFR依賴性增殖被激活。相反，吉非替尼抑制該增殖作用，可潛在地增進肺纖維化[1]。
預示EGFR-TKI有較好療效的臨床病理因素包括性別(女性)、吸煙狀態(從不)、種族(東亞)、組織學(腺癌)[5]。吉非替尼療效似乎主要限于有EGFR基因突變、不吸煙、女性、亞裔肺腺癌患者。然而，厄洛替尼療效不僅針對有EGFR基因突變的肺腺癌患者，而且肺鱗癌患者也有獲益[3]。其中，多數肺鱗癌患者通常是男性和當前吸煙者。據報道，吉非替尼治療引起的致死性ILD均發生于當前吸煙或既往吸煙者，而且預先存在的肺纖維化是最重要的危險因素[6]。近來發現，對于NSCLC患者，若手術切除標本病理證實肺癌病灶周圍有尋常型間質性肺炎(UIP)或HRCT揭示肺纖維化證據，接受厄洛替尼治療有產生致死性ILD的風險[1](表 1)。本患者雖然未行胸腔鏡下肺活檢明確間質性肺炎的病理類型，但是胸部CT已提示慢性阻塞性肺疾病合并輕度肺纖維化征象。而且，臨床常用的一些細胞毒性化療藥也可引起肺毒性，包括絲裂霉素、多西他賽和吉西他濱[6]。另外，吉西他濱和厄洛替尼甚或兩者相互作用，易于產生嚴重的ILD[10]。
表1
厄洛替尼相關的致死性ILD臨床特征
綜上所述，晚期NSCLC患者在接受厄洛替尼靶向治療之前，應評估其基線呼吸癥狀，仔細排除是否合并ILD。臨床懷疑厄洛替尼治療所致的ILD時，應立即停藥，并經驗性應用糖皮質激素。NSCLC患者手術切除標本出現尋常型間質性肺炎證據，或臨床診斷肺纖維化，就不能接受EGFR-TKI治療，以免引起致命性ILD。
厄洛替尼(商品名特羅凱)是人Ⅰ型表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。目前，肺癌是全球發病率和死亡率居首位的惡性腫瘤，其中80%肺癌患者為非小細胞肺癌(NSCLC)，并且絕大多數患者首診時已不能手術切除及遠處轉移。厄洛替尼靶向治療NSCLC，可抑制影像學進展、減輕肺癌相關癥狀和提高患者生存期。厄洛替尼最常見的不良反應為皮疹和腹瀉，而繼發重度皮疹、間質性肺病(ILD)或睫毛異常生長較少見，均為個案報道[1-2]。尤其，厄洛替尼同時引起重度皮疹和致死性ILD更為少見。隨著分子靶向治療的臨床推廣，厄洛替尼相關的致死性ILD逐漸見諸報道，但臨床醫生對此常缺乏足夠認識[3]。現報告解放軍第八一醫院收治的1例晚期NSCLC患者使用厄洛替尼所致的重度皮疹和致死性ILD，分析其臨床特征，并進行相關文獻復習。
臨床資料
患者男性，78歲。因“右腿乏力進行性加重伴腰背痛10 d”，在解放軍第八一醫院門診就診，頭顱核磁共振成像(MRI)增強示左頂葉占位。于2010年9月4日轉至南京醫科大學第一附屬醫院神經外科。胸部CT示右肺門不規則軟組織影，提示中央型肺癌(圖 1)。核素骨顯像(ECT)示第5胸椎、第3和4腰椎轉移征象。2010年9月7日在全身麻醉下行大腦半球轉移瘤切除術，切除腫塊大小2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm。術后病理示轉移性鱗癌，確診為肺鱗癌Ⅳ期。2010年9月12日手術標本行表皮生長因子受體(EGFR)基因檢測示第21外顯子突變。2010年10月10日因腰背痛加劇入住解放軍第八一醫院呼吸科，骨ECT示胸椎和腰椎破壞較前加重，予吉西他濱、順鉑(GP方案)化療及唑來膦酸抑制骨質破壞。于2010年11月3日選用分子靶向治療，口服EGFR-TKI厄洛替尼150 mg，1次/d。服藥第10 d出現Ⅰ~Ⅱ度皮疹，2010年11月23日胸部CT示右下肺腫塊顯著減小(圖 2)，復查核素骨顯像示原胸椎和腰椎轉移病灶也明顯好轉。服藥第40 d出現高熱，頭面部、軀干、四肢可見大片狀彌漫潮紅水腫伴大量脫屑，呈Ⅳ度皮疹(圖 3)。停用厄洛替尼，并予糖皮質激素治療，包括地塞米松靜脈滴注和潑尼松口服序貫，以及口服抗組胺藥皿治林、外用尿素軟膏和支持治療，皮疹逐漸消退。患者于2011年1月5日起，再次靶向治療，口服厄洛替尼100 mg，1次/d。服藥4 d后，又因出現Ⅳ度皮疹而停藥，皮疹經治漸退，遺留色素沉著。此后，患者于2011年2月18日和2月25日各口服厄洛替尼50 mg。2011年2月26日起，再次出現重度皮疹，咳黃膿痰，而且氣喘進行性加重。2011年3月1日胸部CT示雙肺彌漫性間質性肺病，呈小葉間隔增厚、網狀細線和磨玻璃影及實變影，右下肺病灶較前顯著增大(圖 4和圖 5)。2011年3月3日以“肺鱗癌Ⅳ期伴肺部感染，藥物性間質性肺炎、藥疹”再次入住解放軍第八一醫院呼吸科。既往有高血壓病史20年，口服壓氏達，血壓控制平穩。無煙酒嗜好，否認食物和藥物過敏史。
圖1
2010年9月7日胸部CT檢查示右肺門不規則軟組織影 入院查體：體溫37.6 ℃，脈搏98次/min，呼吸21次/min，血壓108/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。營養中等，端坐呼吸，被動體位，輪椅推入。雙眼瞼和面部明顯腫脹，顏面皮膚呈暗褐色伴皮疹及白色皮屑。軀干和四肢布滿紅色斑疹，局部見抓痕，皮疹呈向心性分布。全身淺表淋巴結未捫及腫大。口唇發紺，呼吸急促，氣管居中，頸靜脈無怒張。兩肺呼吸音粗，聞及爆裂音(Velcro啰音)，散在哮鳴音。心臟聽診無異常。雙下肢重度凹陷性水腫，無杵狀指(趾)。
入院后完善相關檢查。血常規示白細胞總數11.7×109/L，中性粒細胞65%，嗜酸粒細胞1%；C反應蛋白(CRP)120 mg/L；血沉23 mm/1h；白蛋白27 g/L；癌胚抗原104 μg/L，細胞角蛋白21~124.7 ng/mL； 乳酸脫氫酶597 U/L；血氣分析(未吸氧)為pH 7.47，PaO2 42 mm Hg，PaCO2 29 mm Hg，BE -3.6 mmol/L，提示Ⅰ型呼吸衰竭伴代謝性酸中毒和呼吸性堿中毒；痰培養示白色念珠菌+～；心臟二維超聲心動圖示左心室收縮功能正常，舒張功能受損。腦利鈉肽、結核2項、輸血前8項、風濕免疫指標均未見異常。
入院后給予甲基潑尼松龍靜脈滴注(500 mg/d×3 d，80 mg/d×4 d)、普米克令舒(布地奈德)霧化吸入抗炎平喘，大劑量鹽酸氨溴索(沐舒坦)靜脈滴注、N乙酰半胱氨酸(富露施)口服保護肺臟，氨曲南和氟康唑抗感染，同時給予呋塞米利尿、補充白蛋白等對癥支持治療。患者經治喘息癥狀較前明顯緩解，顏面部和雙下肢水腫均消失，兩肺聽診Velcro啰音亦顯著減輕。2011年3月5日CRP下降至13.4 mg/L。 2011年3月10日復查血氣分析示pH 7.51，PaO2 73 mm Hg，PaCO2 37 mm Hg，BE 1.8 mmol/L。 停用甲基潑尼松龍，改為潑尼松口服(40 mg/d)。2011年3月16日患者胸悶、氣喘消失，雙肺Velcro啰音進一步減輕，復查胸部CT示右肺門病灶與前片相仿，兩肺間質性病變則較前顯著改善(圖 6)。患者于2011年3月17日出院，繼續口服潑尼松并逐漸減量和停藥。2011年5月19日胸部CT示間質性肺炎基本吸收消散，但右下肺癌病灶卻較前顯著增大(圖 7)。電話隨訪，患者于出院2個月后死亡。
討論
厄洛替尼和吉非替尼屬于小分子EGFR-TKI，適用于含鉑方案化療失敗的晚期NSCLC患者，可提高生活質量并延長生存期[4]。臨床上，厄洛替尼最常見的不良反應是皮疹和腹瀉，發生率分別為76%和55%。現認為，厄洛替尼的皮疹程度與臨床獲益呈正相關[5]。與之一致的是，本例患者接受厄洛替尼治療40 d后，肺癌病灶明顯縮小，彰顯其良好的臨床療效。患者曾3次服用厄洛替尼，每次均出現重度皮疹，并且不會因為減量或停藥而減輕癥狀。尤其，患者于第3次服用厄洛替尼，雖然累計只有100 mg，卻合并出現了嚴重的藥源性ILD和急性肺損傷，引起Ⅰ型呼吸衰竭。這表明厄洛替尼可同時或先后導致嚴重的多器官功能障礙[6]。
厄洛替尼最嚴重的不良反應是ILD，發生率為0.4%~5.8%，其中致死性ILD約占0.6%[7]。癥狀常始于口服厄洛替尼治療5 d~9個月，首次出現ILD臨床征象的中位時間約30 d。患者起病隱匿，主要表現為急性進行性加重的呼吸困難，伴咳嗽、咳痰及發熱，肺部聽診可聞及典型的Velcro啰音。胸部高分辨率CT(HRCT)顯示雙肺彌漫性磨玻璃影或大片實變影，可伴支氣管充氣征。根據典型的臨床表現和影像學特征，并排除其他因素，可作出ILD臨床診斷。ILD確診有賴于肺活檢。一旦診斷厄洛替尼所致的ILD，糖皮質激素沖擊治療是重要的經驗性治療[1]。本患者經大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療3 d，呼吸困難顯著改善。與臨床癥狀好轉相平行，炎癥指標CRP也較前迅速下降。據此，甲基潑尼松龍減量靜脈滴注并口服潑尼松序貫治療，隨訪發現患者ILD幾近痊愈。
目前，分子靶向藥物相關性ILD的病因仍知之甚少。現有的病例報道病理學資料顯示，EGFR-TKI治療可見彌漫性肺泡損傷(DAD)伴透明膜形成，該征象常見于急性間質性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和藥源性肺損傷[8]。EGFR-TKI引起肺毒性的分子機制尚未明了[9]。吉非替尼治療可通過下調EGFR磷酸化，引起再生上皮增殖相應減少，有助于促進肺纖維化。在博來霉素誘導的肺纖維化中，再生上皮細胞EGFR依賴性增殖被激活。相反，吉非替尼抑制該增殖作用，可潛在地增進肺纖維化[1]。
預示EGFR-TKI有較好療效的臨床病理因素包括性別(女性)、吸煙狀態(從不)、種族(東亞)、組織學(腺癌)[5]。吉非替尼療效似乎主要限于有EGFR基因突變、不吸煙、女性、亞裔肺腺癌患者。然而，厄洛替尼療效不僅針對有EGFR基因突變的肺腺癌患者，而且肺鱗癌患者也有獲益[3]。其中，多數肺鱗癌患者通常是男性和當前吸煙者。據報道，吉非替尼治療引起的致死性ILD均發生于當前吸煙或既往吸煙者，而且預先存在的肺纖維化是最重要的危險因素[6]。近來發現，對于NSCLC患者，若手術切除標本病理證實肺癌病灶周圍有尋常型間質性肺炎(UIP)或HRCT揭示肺纖維化證據，接受厄洛替尼治療有產生致死性ILD的風險[1](表 1)。本患者雖然未行胸腔鏡下肺活檢明確間質性肺炎的病理類型，但是胸部CT已提示慢性阻塞性肺疾病合并輕度肺纖維化征象。而且，臨床常用的一些細胞毒性化療藥也可引起肺毒性，包括絲裂霉素、多西他賽和吉西他濱[6]。另外，吉西他濱和厄洛替尼甚或兩者相互作用，易于產生嚴重的ILD[10]。
表1
厄洛替尼相關的致死性ILD臨床特征
綜上所述，晚期NSCLC患者在接受厄洛替尼靶向治療之前，應評估其基線呼吸癥狀，仔細排除是否合并ILD。臨床懷疑厄洛替尼治療所致的ILD時，應立即停藥，并經驗性應用糖皮質激素。NSCLC患者手術切除標本出現尋常型間質性肺炎證據，或臨床診斷肺纖維化，就不能接受EGFR-TKI治療，以免引起致命性ILD。
