引用本文： 聶曉紅, 熊曙光, 王慧, 李雪梅. 三種不同體重指數慢性阻塞性肺疾病患者炎性因子的研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(1): 14-17. doi: 10.7507/1671-6205.2014004 復制
越來越多的研究表明慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種全身性疾病，全身炎性反應是慢阻肺的一個重要特征。慢阻肺患者攝入的熱能不足、基礎代謝率增高、分解代謝亢進均可能使患者出現營養不良。營養不良最明顯的臨床表現是不能解釋的體質量降低。血清瘦素是慢阻肺患者體內對營養參數起決定作用的細胞因子。同時有很多細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素8(IL-8) 可能參與了慢阻肺發病[1]。既往的研究多根據體重指數(BMI)將慢阻肺患者分為體重低的營養不良組和BMI正常的非營養不良組，未將BMI升高的患者納入研究的范圍。本研究根據2002年中國肥胖問題工作組數據匯總分析協作組標準，以BMI是否在正常范圍內作為分型的依據，將穩定期慢阻肺患者分為低BMI組、正常BMI組及高BMI組，分別檢測患者血清中瘦素、IL-8、TNF-α和超敏C反應蛋白(hs-CRP)的含量，探討3種不同BMI對穩定期慢阻肺患者炎性因子的影響。
對象與方法
一 對象
選取我院2010年1月至2012年6月門診中、重度慢阻肺穩定期患者105例，男74例，女31例；年齡48～80歲，平均(67.8±6.3)歲。診斷符合中華醫學會呼吸病分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[2]。臨床穩定期被限定為4周內無急性發作。排除標準：① 活動性肺結核、肺癌、支氣管擴張、肺塵埃沉著癥及其他肺限制性通氣功能障礙的患者；② 其他嚴重的各系統疾患：心血管、神經、內分泌、血液、消化系統、泌尿系統和惡性腫瘤；③ 不愿意配合和不能交流的患者。
按測得的BMI值將105例慢阻肺穩定期患者分為3組：低BMI組32例，BMI＜18.5 kg/m2；正常BMI組48例，18.5 kg/m2≤BMI＜23.9 kg/m2；高BMI組25例，BMI ≥23.9 kg/m2。各組年齡及性別構成比無顯著差異。30例健康體檢者為健康對照組，18.5 kg/m2≤BMI＜23.9 kg/m2。
二 方法
測定身高(m)及體重(kg)，BMI=體重/身高2。 對所有受試對象于清晨抽空腹靜脈血6 mL，離心取得血清，分裝置-70 ℃存儲待檢。采用放射免疫分析技術測定血清瘦素、TNF-α和IL-8水平，藥盒購自北京北方生物技術研究所。hs-CRP經全自動生化分析儀進行檢測。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，指標變量采用
結果
一 慢阻肺各組間瘦素、TNF-α、IL-8和hs-CRP指標比較
低BMI組患者和高BMI組的瘦素水平較正常BMI組患者明顯降低(P＜0.05)，低BMI組較高BMI組下降更顯著(P＜0.05)；TNF-α水平在低BMI組較高BMI組及正常BMI組升高(P＜0.01)，高BMI組與正常BMI組間無明顯差異。IL-8在3組間無明顯差別。Hs-CRP均值均正常，但在高BMI組中的水平均較正常BMI組和低BMI組高(P＜0.05)。結果見表 1。
表1
各組間瘦素、TNF-α、IL-8和hs-CRP指標比較(二 各項炎性指標在慢阻肺穩定期患者及正常人中的比較
穩定期慢阻肺患者的瘦素水平較正常人降低(P＜0.05)，TNF-α在慢阻肺組中較正常對照組增高(P＜0.05)。IL-8和hs-CRP在穩定期慢阻肺患者與正常人之間的測值無明顯差異。結果見表 2。
表2
各項炎性指標在慢阻肺患者及正常人中的比較(討論
慢阻肺是以不完全可逆氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病。患者肺泡巨嗜細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞增加，可釋放多種炎癥介質導致全身不良反應，包括全身炎癥、骨骼肌功能不良、體重下降以及營養不良。研究表明穩定期慢阻肺患者有24%存在低體重，這在重度慢阻肺和慢性呼吸衰竭的慢阻肺患者中尤為常見，而急性發作期可達54%～60%。慢阻肺患者BMI降低是慢阻肺死亡率增高的獨立危險因素，營養不良被認為是慢阻肺患者預后不良的獨立、可逆的一個標志[3]。
瘦素是一種由肥胖基因編碼、由脂肪細胞分泌的細胞因子，它通過作用于中樞神經系統與外周兩種方式實現各種生理功能，通過Janus激酶和活化信號轉錄激活蛋白發揮作用，其主要生理作用為抑制食欲、調節能量代謝、調節糖和脂質代謝。目前瘦素被認為是一種促炎癥因子，一方面可以促進單核/巨噬細胞釋放IL-6、IL-1β和TNF-α等炎癥因子，另一方面也受到炎癥因子的調節[4]。血清瘦素也是慢阻肺患者體內對營養參數起決定作用的細胞因子，臨床上消瘦慢阻肺患者血清瘦素水平往往下降。我們的研究結果顯示穩定期慢阻肺患者中瘦素水平較正常人下降，這與Karakas等[5]報道的慢阻肺患者的瘦素水平低于健康對照者相一致。既往研究表明，隨著BMI下降，瘦素水平進一步降低，BMI與瘦素水平呈顯著正相關[7]。而我們的研究把穩定期慢阻肺患者BMI分為低、正常、高三種情況，結果顯示BMI的異常影響著瘦素水平：BMI異常(包括過高和過低)的慢阻肺患者，其瘦素水平都較BMI正常的患者有不同程度的下降，低BMI患者體內瘦素下降程度與高BMI者相比更明顯，因此不能簡單地認為BMI與瘦素水平呈顯著正相關。瘦素對慢阻肺穩定期患者保持著生理性調節，低體重者瘦素水平降低顯著，并缺乏夜間高峰，可能是通過能量代謝的負反饋調節，使患者不至于因大量脂肪消耗和高能量代謝導致過度體重下降[6]。高BMI的慢阻肺患者的瘦素水平下降沒有低BMI的患者那么顯著，推測可能與瘦素也受一些其他炎癥因子的調節，過高或過低的BMI患者存在不同程度的其他炎癥反應有關，但具體機制尚需進一步研究。
慢阻肺 患者的BMI、非脂肪組織消耗與肺部的炎癥反應程度密切相關，細胞因子包括TNF-α、 IL-1、IL-6、纖毛狀神經營養因子、生長分化因子等可使分解代謝增強、耗能增加而導致慢阻肺患者營養不良、體質量下降[7]。TNF-α是一種多功能的細胞因子，主要由單核細胞和巨噬細胞合成，可抑制蛋白脂酶活性，激活蛋白質降解；刺激脂肪降解，抑制脂肪合成，誘導脂肪細胞凋亡。TNF-α還可引起厭食、產熱增加等，參與多種慢性消耗性疾病的能量代謝異常。本研究顯示低BMI組慢阻肺穩定期患者的血清TNF-α高于BMI正常以及高BMI者，說明TNF-α在引起慢阻肺低體重性營養不良中起重要作用，可能是通過增加患者的能量消耗來實現的[8]。IL-8可抑制食欲，與慢阻肺疾病中的食欲不振有關，以往的研究表明它在慢阻肺營養不良發病方面起一定的作用[9]。本研究發現在不同BMI的穩定期慢阻肺患者中IL-8測值無明顯差異，可能與我們的研究均為穩定期患者，炎癥反應相對較輕，且BMI也不能完全反映其營養狀態有關。
CRP是由肝細胞合成的一種急性時相反應蛋白，是反映各種原因引起的炎癥反應和組織損傷的靈敏指標。組織發生炎癥時由于巨噬細胞釋放IL-8刺激肝臟合成CRP參與機體反應。血漿CRP水平增高的慢阻肺患者與CRP水平正常的慢阻肺患者相比，代謝增高，運動耐量受損，而且由于嚴重的呼吸道癥狀影響到生活質量。各組穩定期慢阻肺患者hs-CRP測值均在正常范圍內，但高BMI患者的hs-CRP測值與低BMI和正常BMI患者相比有明顯增加。推測可能與高BMI患者更多屬于支氣管炎型，易發生氣道感染有一定的關系；且高BMI患者的細胞免疫功能如CD4下降更顯著，營養過剩也使慢阻肺患者機體免疫功能失常，使其感染不易控制[10]，但其機制還有待于進一步研究。
綜上所述，瘦素、TNF-α參與了穩定期慢阻肺患者低體重的發生。BMI的異常即營養失衡使穩定期慢阻肺患者的瘦素水平有不同程度的下降，尤其是低BMI時下降更為明顯，具體機制仍需要進一步研究。超重慢阻肺患者的癥狀、生活質量甚至死亡率仍比營養正常的慢阻肺者嚴重[11]。消瘦患者適當增加營養以提高BMI，肥胖患者減少體重降低BMI，營養治療為穩定期慢阻肺患者的重要輔助治療手段之一。BMI維持在相對正常的范圍內時，慢阻肺患者炎癥反應相對會更低，有利于病情的進一步穩定。
越來越多的研究表明慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種全身性疾病，全身炎性反應是慢阻肺的一個重要特征。慢阻肺患者攝入的熱能不足、基礎代謝率增高、分解代謝亢進均可能使患者出現營養不良。營養不良最明顯的臨床表現是不能解釋的體質量降低。血清瘦素是慢阻肺患者體內對營養參數起決定作用的細胞因子。同時有很多細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素8(IL-8) 可能參與了慢阻肺發病[1]。既往的研究多根據體重指數(BMI)將慢阻肺患者分為體重低的營養不良組和BMI正常的非營養不良組，未將BMI升高的患者納入研究的范圍。本研究根據2002年中國肥胖問題工作組數據匯總分析協作組標準，以BMI是否在正常范圍內作為分型的依據，將穩定期慢阻肺患者分為低BMI組、正常BMI組及高BMI組，分別檢測患者血清中瘦素、IL-8、TNF-α和超敏C反應蛋白(hs-CRP)的含量，探討3種不同BMI對穩定期慢阻肺患者炎性因子的影響。
對象與方法
一 對象
選取我院2010年1月至2012年6月門診中、重度慢阻肺穩定期患者105例，男74例，女31例；年齡48～80歲，平均(67.8±6.3)歲。診斷符合中華醫學會呼吸病分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[2]。臨床穩定期被限定為4周內無急性發作。排除標準：① 活動性肺結核、肺癌、支氣管擴張、肺塵埃沉著癥及其他肺限制性通氣功能障礙的患者；② 其他嚴重的各系統疾患：心血管、神經、內分泌、血液、消化系統、泌尿系統和惡性腫瘤；③ 不愿意配合和不能交流的患者。
按測得的BMI值將105例慢阻肺穩定期患者分為3組：低BMI組32例，BMI＜18.5 kg/m2；正常BMI組48例，18.5 kg/m2≤BMI＜23.9 kg/m2；高BMI組25例，BMI ≥23.9 kg/m2。各組年齡及性別構成比無顯著差異。30例健康體檢者為健康對照組，18.5 kg/m2≤BMI＜23.9 kg/m2。
二 方法
測定身高(m)及體重(kg)，BMI=體重/身高2。 對所有受試對象于清晨抽空腹靜脈血6 mL，離心取得血清，分裝置-70 ℃存儲待檢。采用放射免疫分析技術測定血清瘦素、TNF-α和IL-8水平，藥盒購自北京北方生物技術研究所。hs-CRP經全自動生化分析儀進行檢測。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析，指標變量采用
結果
一 慢阻肺各組間瘦素、TNF-α、IL-8和hs-CRP指標比較
低BMI組患者和高BMI組的瘦素水平較正常BMI組患者明顯降低(P＜0.05)，低BMI組較高BMI組下降更顯著(P＜0.05)；TNF-α水平在低BMI組較高BMI組及正常BMI組升高(P＜0.01)，高BMI組與正常BMI組間無明顯差異。IL-8在3組間無明顯差別。Hs-CRP均值均正常，但在高BMI組中的水平均較正常BMI組和低BMI組高(P＜0.05)。結果見表 1。
表1
各組間瘦素、TNF-α、IL-8和hs-CRP指標比較(二 各項炎性指標在慢阻肺穩定期患者及正常人中的比較
穩定期慢阻肺患者的瘦素水平較正常人降低(P＜0.05)，TNF-α在慢阻肺組中較正常對照組增高(P＜0.05)。IL-8和hs-CRP在穩定期慢阻肺患者與正常人之間的測值無明顯差異。結果見表 2。
表2
各項炎性指標在慢阻肺患者及正常人中的比較(討論
慢阻肺是以不完全可逆氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病。患者肺泡巨嗜細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞增加，可釋放多種炎癥介質導致全身不良反應，包括全身炎癥、骨骼肌功能不良、體重下降以及營養不良。研究表明穩定期慢阻肺患者有24%存在低體重，這在重度慢阻肺和慢性呼吸衰竭的慢阻肺患者中尤為常見，而急性發作期可達54%～60%。慢阻肺患者BMI降低是慢阻肺死亡率增高的獨立危險因素，營養不良被認為是慢阻肺患者預后不良的獨立、可逆的一個標志[3]。
瘦素是一種由肥胖基因編碼、由脂肪細胞分泌的細胞因子，它通過作用于中樞神經系統與外周兩種方式實現各種生理功能，通過Janus激酶和活化信號轉錄激活蛋白發揮作用，其主要生理作用為抑制食欲、調節能量代謝、調節糖和脂質代謝。目前瘦素被認為是一種促炎癥因子，一方面可以促進單核/巨噬細胞釋放IL-6、IL-1β和TNF-α等炎癥因子，另一方面也受到炎癥因子的調節[4]。血清瘦素也是慢阻肺患者體內對營養參數起決定作用的細胞因子，臨床上消瘦慢阻肺患者血清瘦素水平往往下降。我們的研究結果顯示穩定期慢阻肺患者中瘦素水平較正常人下降，這與Karakas等[5]報道的慢阻肺患者的瘦素水平低于健康對照者相一致。既往研究表明，隨著BMI下降，瘦素水平進一步降低，BMI與瘦素水平呈顯著正相關[7]。而我們的研究把穩定期慢阻肺患者BMI分為低、正常、高三種情況，結果顯示BMI的異常影響著瘦素水平：BMI異常(包括過高和過低)的慢阻肺患者，其瘦素水平都較BMI正常的患者有不同程度的下降，低BMI患者體內瘦素下降程度與高BMI者相比更明顯，因此不能簡單地認為BMI與瘦素水平呈顯著正相關。瘦素對慢阻肺穩定期患者保持著生理性調節，低體重者瘦素水平降低顯著，并缺乏夜間高峰，可能是通過能量代謝的負反饋調節，使患者不至于因大量脂肪消耗和高能量代謝導致過度體重下降[6]。高BMI的慢阻肺患者的瘦素水平下降沒有低BMI的患者那么顯著，推測可能與瘦素也受一些其他炎癥因子的調節，過高或過低的BMI患者存在不同程度的其他炎癥反應有關，但具體機制尚需進一步研究。
慢阻肺 患者的BMI、非脂肪組織消耗與肺部的炎癥反應程度密切相關，細胞因子包括TNF-α、 IL-1、IL-6、纖毛狀神經營養因子、生長分化因子等可使分解代謝增強、耗能增加而導致慢阻肺患者營養不良、體質量下降[7]。TNF-α是一種多功能的細胞因子，主要由單核細胞和巨噬細胞合成，可抑制蛋白脂酶活性，激活蛋白質降解；刺激脂肪降解，抑制脂肪合成，誘導脂肪細胞凋亡。TNF-α還可引起厭食、產熱增加等，參與多種慢性消耗性疾病的能量代謝異常。本研究顯示低BMI組慢阻肺穩定期患者的血清TNF-α高于BMI正常以及高BMI者，說明TNF-α在引起慢阻肺低體重性營養不良中起重要作用，可能是通過增加患者的能量消耗來實現的[8]。IL-8可抑制食欲，與慢阻肺疾病中的食欲不振有關，以往的研究表明它在慢阻肺營養不良發病方面起一定的作用[9]。本研究發現在不同BMI的穩定期慢阻肺患者中IL-8測值無明顯差異，可能與我們的研究均為穩定期患者，炎癥反應相對較輕，且BMI也不能完全反映其營養狀態有關。
CRP是由肝細胞合成的一種急性時相反應蛋白，是反映各種原因引起的炎癥反應和組織損傷的靈敏指標。組織發生炎癥時由于巨噬細胞釋放IL-8刺激肝臟合成CRP參與機體反應。血漿CRP水平增高的慢阻肺患者與CRP水平正常的慢阻肺患者相比，代謝增高，運動耐量受損，而且由于嚴重的呼吸道癥狀影響到生活質量。各組穩定期慢阻肺患者hs-CRP測值均在正常范圍內，但高BMI患者的hs-CRP測值與低BMI和正常BMI患者相比有明顯增加。推測可能與高BMI患者更多屬于支氣管炎型，易發生氣道感染有一定的關系；且高BMI患者的細胞免疫功能如CD4下降更顯著，營養過剩也使慢阻肺患者機體免疫功能失常，使其感染不易控制[10]，但其機制還有待于進一步研究。
綜上所述，瘦素、TNF-α參與了穩定期慢阻肺患者低體重的發生。BMI的異常即營養失衡使穩定期慢阻肺患者的瘦素水平有不同程度的下降，尤其是低BMI時下降更為明顯，具體機制仍需要進一步研究。超重慢阻肺患者的癥狀、生活質量甚至死亡率仍比營養正常的慢阻肺者嚴重[11]。消瘦患者適當增加營養以提高BMI，肥胖患者減少體重降低BMI，營養治療為穩定期慢阻肺患者的重要輔助治療手段之一。BMI維持在相對正常的范圍內時，慢阻肺患者炎癥反應相對會更低，有利于病情的進一步穩定。
