引用本文： 周秀芳, 劉夢, 胡克. 長療程糖皮質激素治療與急性呼吸窘迫綜合征. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(1): 101-104. doi: 10.7507/1671-6205.2014026 復制
盡管進行了廣泛研究，但急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發病率、病死率以及醫療費用仍居高不下，依然是重癥醫學所面臨的常見難點。藥物治療方面，目前僅有糖皮質激素被證實可以降低ARDS的病死率(除外病因治療)[1]。近年研究表明，對于ARDS應較長時間地使用糖皮質激素。本文就糖皮質激素在ARDS作用的相關研究進展作一綜述。
一 糖皮質激素活性不足是進展期ARDS的特征
動物實驗及臨床研究均表明，難于控制的ARDS與持續存在的全身炎癥反應之間有著強烈的因果關系[1]。雖然進展期ARDS患者血液中皮質醇水平升高，但無論是體循環還是支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的炎癥介質、纖維化標志物以及肺泡毛細血管膜滲透性均顯著升高，提示這些患者仍存在糖皮質激素與糖皮質激素受體(GC-GR)介導的炎癥轉錄因子核因子κB(NF-κB)的負性調節不足，這種狀況被稱為危重病相關性皮質醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)[2]。活性不斷增加的NF-κB可導致肺組織進行性損傷、血管內外凝血及間質細胞增殖，而受損的肺組織發生不適當修復，并最終引起肺纖維化和呼吸衰竭[2]。當給予外源性糖皮質激素后，活化的GC-GR不僅能下調全身炎癥反應，還明顯增強恢復組織穩態的能力。一項隨機對照研究表明，延長甲基潑尼松龍的療程可改善CIRCI，增加GC-GRα活性，減少炎癥介質NF-κB DNA的結合與轉錄，降低血漿及BALF中促炎介質、趨化因子、粘附分子、纖維化標志物的水平[3]。
二 ARDS需要進行長療程糖皮質激素治療
通過對ARDS患者血漿及BALF中炎性細胞因子水平動態性監測發現，患者的炎癥范圍遠超出呼吸衰竭的消退[2]。隨機對照[4]及非對照研究[5]均表明，雖然較長時間(＞10 d)使用甲基潑尼松龍，但肺部及全身性炎癥反應仍持續至少14 d。兩項有關重癥社區獲得性肺炎(CAP)合并ARDS的研究發現，在膿毒癥得到臨床控制后的3周，體循環中炎性細胞因子仍處于高水平[6-7]。提示ARDS或肺性膿毒癥患者的免疫功能失調持續時間更長，甚至可持續到臨床康復之后，因此可能需要更長時間的糖皮質激素治療[1]。
長時間使用糖皮質激素可下調GC-GR水平并抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，而過早停用激素則會影響全身炎癥反應。動物實驗及臨床研究結果均顯示，在急性呼吸衰竭好轉(拔管)后繼續使用糖皮質激素具有重要意義[8]。來自ARDS Network的研究發現，如果在拔管后的12~36 h內停用甲基潑尼松龍，則更有可能惡化氧合水平，增加再插管率和病死率[8-9]；而如果將糖皮質激素的使用持續到拔管后的18 d，則可持續降低炎癥水平[3, 10]。長療程糖皮質激素治療不僅不會增加ARDS的復發，而且對全身性及肺部炎癥的改善程度優于ARDS研究中的任何其他干預手段[11]。
45%的患者在短期使用糖皮質激素治療后可抑制腎上腺對促腎上腺糖皮質激素的反應能力，且這種抑制作用可持續10~14 d[12]。HYPOLYTE研究[13]對接受氫化可的松治療的患者在治療前及治療7 d后進行促腎上腺皮質激素刺激試驗，與安慰劑組相比，接受氫化可的松治療的CIRCI患者的刺激試驗有著明顯的鈍化。這些研究強力證明短期使用糖皮質激素可抑制HPA軸，而突然、過早停用可能會引起不適當的激素活性以及癥狀反跳[1]。基于此，以往“認為如果使用3 d無效就應停藥”的觀點與現在的研究結果并不相符，而且具有潛在危害性。
ARDS需要長療程糖皮質激素治療得到了相關動物實驗及臨床研究的支持。
1．動物實驗：動物模型研究顯示，在損傷同時或損傷之前給予糖皮質激素可以減少急性肺損傷(ALI)發生率和病死率。對動物呼吸道用腸道病毒進行感染，感染5 d后每日給予甲基潑尼松龍(10 mg/kg)直到病程結束，并不能減輕炎性細胞浸潤、細胞因子/趨化因子表達以及肺纖維化病變的發生[14]。
長期使用糖皮質激素能減輕實驗性ALI的肺水腫以及肺膠原蛋白的形成[15]，而過早地驟停則不會產生這種作用。如果僅在ALI發生后最初6 d內使用激素，則在停用激素后反可增加膠原聚集，而繼續使用到第12 d則可減輕膠原聚集[16]。不過也有與之相反的結果，Silva等[17]報道，早期、短程、低劑量甲基潑尼松龍在誘導ALI肺實質修復方面的作用與長期療法的效果相同。出現這些互相矛盾的結果可能與實驗性ALI模型、肺損傷強度、使用類固醇的類型及方法有關。引起ALI/ARDS的原因很多，由于最初損傷以及基本狀況的差異，這兩者可能激活不同的炎癥反應機制。
2．臨床研究：一些前瞻性、病例對照研究評價了早期應用糖皮質激素對有ARDS風險患者全身炎癥反應的作用。在肺切除手術時，如果在剛要結扎肺動脈之前靜脈給予250 mg甲基潑尼松龍，可減少術后ARDS的發生率，縮短住院時間[18]。早期應用氫化可的松來治療重癥CAP，可阻止其進展為膿毒性休克及ARDS[19]。對早期ARDS患者，長療程甲基潑尼松龍治療可阻止病情進展為需要機械通氣的呼吸衰竭以及難于控制的ARDS[10]。這些結果與以往所報道的短療程(24~48 h)、大劑量糖皮質激素試驗的結果完全相反。 5項隨機對照性研究及3項隊列研究評價了長療程糖皮質激素對早期(14 d前)ALI/ARDS以及晚期ARDS的治療效果[3, 10]，并有2項Meta分析對此進行了評價[8, 20]。這些研究均一致性認為激素治療可減輕全身炎癥反應，顯著改善PaO2/FiO2，降低多器官功能障礙評分，縮短機械通氣時間以及入住ICU時間。這些一致性、可重復的結果提示，長療程激素治療所帶來的益處明顯超過不良反應，并為長療程治療的持續性抗炎作用能加速ARDS消退、縮短機械通氣時間提供了有力證據。
4項隨機對照性研究提供了機械通氣的Kaplan-Meier曲線，均顯示在激素治療后5~7 d內拔管的幾率超過對照組2倍以上[3, 9-10, 19]。ARDS Network研究[9]發現，治療組機械通氣時間減少了9.5 d，且更多的患者在脫機后即可出院。隨機對照研究結果顯示，不需要機械通氣的時間以及不需入住ICU的時間顯著增加，且這一數值是有關低潮氣量通氣策略研究或保守性液體管理研究中的3倍[21]。
在ARDS第14 d前使用糖皮質激素可顯著減少死亡風險。有關的專家共識[22]推薦對于重癥ARDS(PEEP為10 cm H2O時PaO2/FiO2＜200 mm Hg)(1 cm H2O=0.098 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa)應早期開始長療程糖皮質激素治療，對于不易控制且生存利益評分為差(2B級)的ARDS患者應在第14 d之前開始治療。ARDS Network研究[9]發現，如果在ARDS 14 d以后再開始使用激素，可增加患者的病死率。
三 長療程使用糖皮質激素的潛在并發癥及預防措施
糖皮質激素的不良反應與治療療程有著密切關系。在ARDS治療中，優化糖皮質激素治療受三方面因素的影響[1]：(1)疾病過程中全身性炎癥反應和CIRCI的實際持續時間；(2)HPA軸的恢復時間；(3)治療的累積風險及預防措施的實施。
以往認為使用糖皮質激素治療后可增加感染發生的幾率，并導致肌萎縮，因而對激素的使用持慎重態度，尤其是長療程激素治療。大量研究表明這些并發癥也與ARDS全身炎癥反應有關，而激素治療可下調全身炎癥反應，從理論上講激素治療可阻止或部分抵消糖皮質激素治療所帶來的并發癥[1]。有趣的問題是，長療程糖皮質激素治療后并發癥的發生情況如何？
1．是否增加感染的風險：與早年的短程(24~48 h)、大劑量糖皮質激素(甲基潑尼松龍，最高劑量達120 mg·kg-1·d-1)的研究結論相反，近年有關“應激劑量(stress-dose)”糖皮質激素的研究[23]結果發現并不增加院內感染發生率。糖皮質激素對免疫功能的抑制具有明顯的劑量依賴性。來自器官移植的經驗已證明大劑量糖皮質激素可有效抑制T細胞介導的免疫反應，并能預防和治療移植排斥反應。雖然應激劑量糖皮質激素可通過減少促炎介質的轉錄而下調(但不抑制)全身炎癥反應，但仍保持固有的以及Th1免疫應答反應，并阻止過度的代償性抗炎反應[24]。
多項研究表明長療程使用中、小劑量糖皮質激素可下調威脅生命的全身炎癥反應，提高機體固有的免疫功能[24]，而不利于細菌在細胞內、外生長。在應激劑量下，糖皮質激素可提高中性粒細胞活性[24]，增加樹突狀細胞的聚集，這與激素能保持單核細胞的功能、維持IL-12作用以及減輕過度炎性反應有關。ARDS Network研究[9]顯示，糖皮質激素治療可減少院內肺炎的發生。HYPOLYTE研究[13]也有著相同結果，在該項研究中，多發性創傷患者被隨機分為氫化可的松組和安慰劑組，結果發現氫化可的松組醫院獲得性肺炎的發生率明顯下降。
2．是否增加肌萎縮的風險：研究表明接受或不接受長療程糖皮質激素治療的患者肌萎縮的發生率相近[20]。另有兩項研究顯示，電生理學或臨床證實的神經肌肉功能障礙與糖皮質激素治療之間沒有相關性[25-26]。考慮到神經肌肉功能障礙是延遲脫機的獨立性指標，而有關ARDS的隨機對照性研究[3, 9-10, 19]一致認為長療程激素治療可縮短機械通氣時間(見前文)，所以認為糖皮質激素本身或糖皮質激素所致高血糖可導致神經肌肉功能障礙的理由并不充分。當然，值得注意的是，與單獨使用時相比，糖皮質激素與神經肌肉阻滯劑聯合使用可明顯增加發生神經肌肉功能障礙的風險[27]。
誠然，長療程使用糖皮質激素有著潛在的并發癥風險，需要做好相應的預防措施，盡管中、小劑量長療程糖皮質激素治療并不明顯增加感染及肌萎縮的風險。
1．加強對感染的監測：在使用糖皮質激素治療的過程中，如果對患者所繼發的院內感染不能做出及時的診斷，將嚴重影響預后。由于激素可以抑制發熱反應，因此對合并感染的診斷存在一定困難。對感染的監測措施[1]：對已進行氣管插管的患者，每5~7 d通過纖維支氣管鏡進行1次雙側支氣管肺泡灌洗(BAL)；對未插管的患者需嚴密觀察癥狀、體征，并進行相關的實驗室檢查，即使患者不發熱，但如果有相應的癥狀、體征及實驗室證據時，仍可對感染做出及時的診斷。與以往觀點相反，應激劑量(stress-dose)的糖皮質激素實際上可以減少院內感染的發生[28]。
2．避免與神經肌肉阻滯劑聯合使用，以減少肌萎縮風險：與單獨使用時相比，糖皮質激素與神經肌肉阻滯劑聯合使用能明顯增加肌萎縮的風險[28]。因此，對正在使用糖皮質激素治療的患者，特別是存在其他危險因素如膿毒癥、使用氨基糖苷類抗生素時，強烈建議不要同時使用神經肌肉阻滯劑。
3．糖皮質激素治療能影響血糖控制：血糖水平的變化是評估危重癥患者預后的一個獨立性指標。持續輸注糖皮質激素能更好地控制血糖，減少血糖濃度的波動。與持續高血糖相比，血糖水平不斷波動引起的氧化性損害更嚴重[29]。因此，在最初的快速靜推之后，最好進行持續靜脈輸注。不過，持續輸注糖皮質激素對HPA軸的抑制作用更強，需要更慢的減量速度。
4．盡力避免炎癥復發：減量過快或過早停用糖皮質激素可引起炎癥反彈、細胞因子對內毒素的過度應答以及病情惡化[1]。將肺泡巨噬細胞或動物短期暴露于地塞米松，炎性細胞因子對內毒素的反應明顯增強[30-31]。同樣，用氫化可的松預處理的正常機體在內毒素刺激后，TNF-α及IL-6的水平更高[32]。因此，在使用激素過程中應當緩慢減量(＞9~12 d)；并在減量過程中及減量后，嚴密監測C反應蛋白(CRP)及臨床指標。如果患者病情惡化，應將劑量增加至起始劑量或重新開始治療。
5．減少對皮質醇合成的抑制：由于糖皮質激素可以抑制內源性皮質醇合成，因此應當避免與全身麻醉劑依托咪酯同時使用，因為后者可以進一步抑制皮質醇的合成。
四 糖皮質激素治療ARDS的推薦方案
早期重癥ARDS以及難于控制的ARDS使用糖皮質激素的推薦方案見表 1[1]。對于早期重癥ARDS，專家共識[22]以及隨機對照性研究[10]均認為，在進行了預防干預的情況下，靜脈滴注甲基潑尼松龍(1 mg·kg-1·d-1)并逐漸減量(超過4周)利大于弊。對于難于控制的ARDS，在ARDS第14 d前使用糖皮質激素治療(甲基潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1)并持續到拔管后至少2周，對患者的治療是有益的[3, 9]；如果在ARDS第14 d后才開始使用激素，到底是利還是弊尚無證據[8]。
表1
甲基潑尼松龍對早期ARDS以及難于控制ARDS的治療方案
在治療過程中，應每日監測肺損傷評分、多器官功能障礙評分以及CRP水平，以評估治療效果。藥物劑量以理想體重加以調整，并按最接近的10 mg向上舍入(如77 mg舍入80 mg)，將每日使用劑量加入到240 mL生理鹽水中靜脈滴注。在患者能夠口服藥物的5 d后，口服等劑量甲基潑尼松龍1次/d。拔管之后可用潑尼松替代甲基潑尼松龍。如果在第1~14 d拔管，則可直接進入第15 d藥物療法并按計劃逐漸減量。當患者離開ICU但至少5 d內仍無法口服藥物時，則按相應劑量分2次給藥，每12 h靜注1次，直至患者能口服時為止。
七 小結
綜上所述，基于分子學機制以及生理學資料，可以認為炎癥失調與ARDS進展之間有著強烈相關性。長療程使用外源性糖皮質激素可以下調炎癥反應，改善器官生理功能，加速ARDS消退。已有的有關長療程糖皮質激素療法的臨床研究顯示，該方法對臨床預后包括脫機天數、入住ICU時間以及病死率方面都有積極作用。在使用糖皮質激素治療時，要注意以下幾個問題：(1)做好二級預防，以盡可能減少并發癥；(2)對入住ICU的患者，應當持續靜脈滴注糖皮質激素以最大程度地減少血糖的變化[33-34]；(3)避免與神經肌肉阻斷劑[27](可增加肌萎縮的風險)及麻醉藥依托咪酯[35](可抑制皮質醇合成)同時使用；(4)加強對感染的監測，以盡早診斷和治療可能合并的院內感染，因糖皮質激素治療可掩蓋發熱反應；(5)應有計劃緩慢地(9~12 d內)減少糖皮質激素的劑量，以恢復GC-GR數量以及HPA軸功能，減少炎癥復發的風險；(6)嚴密監測PaO2/FiO2及炎癥標志物水平(血清CRP、PCT)，以評價糖皮質激素治療后的效果。
盡管進行了廣泛研究，但急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的發病率、病死率以及醫療費用仍居高不下，依然是重癥醫學所面臨的常見難點。藥物治療方面，目前僅有糖皮質激素被證實可以降低ARDS的病死率(除外病因治療)[1]。近年研究表明，對于ARDS應較長時間地使用糖皮質激素。本文就糖皮質激素在ARDS作用的相關研究進展作一綜述。
一 糖皮質激素活性不足是進展期ARDS的特征
動物實驗及臨床研究均表明，難于控制的ARDS與持續存在的全身炎癥反應之間有著強烈的因果關系[1]。雖然進展期ARDS患者血液中皮質醇水平升高，但無論是體循環還是支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的炎癥介質、纖維化標志物以及肺泡毛細血管膜滲透性均顯著升高，提示這些患者仍存在糖皮質激素與糖皮質激素受體(GC-GR)介導的炎癥轉錄因子核因子κB(NF-κB)的負性調節不足，這種狀況被稱為危重病相關性皮質醇不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)[2]。活性不斷增加的NF-κB可導致肺組織進行性損傷、血管內外凝血及間質細胞增殖，而受損的肺組織發生不適當修復，并最終引起肺纖維化和呼吸衰竭[2]。當給予外源性糖皮質激素后，活化的GC-GR不僅能下調全身炎癥反應，還明顯增強恢復組織穩態的能力。一項隨機對照研究表明，延長甲基潑尼松龍的療程可改善CIRCI，增加GC-GRα活性，減少炎癥介質NF-κB DNA的結合與轉錄，降低血漿及BALF中促炎介質、趨化因子、粘附分子、纖維化標志物的水平[3]。
二 ARDS需要進行長療程糖皮質激素治療
通過對ARDS患者血漿及BALF中炎性細胞因子水平動態性監測發現，患者的炎癥范圍遠超出呼吸衰竭的消退[2]。隨機對照[4]及非對照研究[5]均表明，雖然較長時間(＞10 d)使用甲基潑尼松龍，但肺部及全身性炎癥反應仍持續至少14 d。兩項有關重癥社區獲得性肺炎(CAP)合并ARDS的研究發現，在膿毒癥得到臨床控制后的3周，體循環中炎性細胞因子仍處于高水平[6-7]。提示ARDS或肺性膿毒癥患者的免疫功能失調持續時間更長，甚至可持續到臨床康復之后，因此可能需要更長時間的糖皮質激素治療[1]。
長時間使用糖皮質激素可下調GC-GR水平并抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，而過早停用激素則會影響全身炎癥反應。動物實驗及臨床研究結果均顯示，在急性呼吸衰竭好轉(拔管)后繼續使用糖皮質激素具有重要意義[8]。來自ARDS Network的研究發現，如果在拔管后的12~36 h內停用甲基潑尼松龍，則更有可能惡化氧合水平，增加再插管率和病死率[8-9]；而如果將糖皮質激素的使用持續到拔管后的18 d，則可持續降低炎癥水平[3, 10]。長療程糖皮質激素治療不僅不會增加ARDS的復發，而且對全身性及肺部炎癥的改善程度優于ARDS研究中的任何其他干預手段[11]。
45%的患者在短期使用糖皮質激素治療后可抑制腎上腺對促腎上腺糖皮質激素的反應能力，且這種抑制作用可持續10~14 d[12]。HYPOLYTE研究[13]對接受氫化可的松治療的患者在治療前及治療7 d后進行促腎上腺皮質激素刺激試驗，與安慰劑組相比，接受氫化可的松治療的CIRCI患者的刺激試驗有著明顯的鈍化。這些研究強力證明短期使用糖皮質激素可抑制HPA軸，而突然、過早停用可能會引起不適當的激素活性以及癥狀反跳[1]。基于此，以往“認為如果使用3 d無效就應停藥”的觀點與現在的研究結果并不相符，而且具有潛在危害性。
ARDS需要長療程糖皮質激素治療得到了相關動物實驗及臨床研究的支持。
1．動物實驗：動物模型研究顯示，在損傷同時或損傷之前給予糖皮質激素可以減少急性肺損傷(ALI)發生率和病死率。對動物呼吸道用腸道病毒進行感染，感染5 d后每日給予甲基潑尼松龍(10 mg/kg)直到病程結束，并不能減輕炎性細胞浸潤、細胞因子/趨化因子表達以及肺纖維化病變的發生[14]。
長期使用糖皮質激素能減輕實驗性ALI的肺水腫以及肺膠原蛋白的形成[15]，而過早地驟停則不會產生這種作用。如果僅在ALI發生后最初6 d內使用激素，則在停用激素后反可增加膠原聚集，而繼續使用到第12 d則可減輕膠原聚集[16]。不過也有與之相反的結果，Silva等[17]報道，早期、短程、低劑量甲基潑尼松龍在誘導ALI肺實質修復方面的作用與長期療法的效果相同。出現這些互相矛盾的結果可能與實驗性ALI模型、肺損傷強度、使用類固醇的類型及方法有關。引起ALI/ARDS的原因很多，由于最初損傷以及基本狀況的差異，這兩者可能激活不同的炎癥反應機制。
2．臨床研究：一些前瞻性、病例對照研究評價了早期應用糖皮質激素對有ARDS風險患者全身炎癥反應的作用。在肺切除手術時，如果在剛要結扎肺動脈之前靜脈給予250 mg甲基潑尼松龍，可減少術后ARDS的發生率，縮短住院時間[18]。早期應用氫化可的松來治療重癥CAP，可阻止其進展為膿毒性休克及ARDS[19]。對早期ARDS患者，長療程甲基潑尼松龍治療可阻止病情進展為需要機械通氣的呼吸衰竭以及難于控制的ARDS[10]。這些結果與以往所報道的短療程(24~48 h)、大劑量糖皮質激素試驗的結果完全相反。 5項隨機對照性研究及3項隊列研究評價了長療程糖皮質激素對早期(14 d前)ALI/ARDS以及晚期ARDS的治療效果[3, 10]，并有2項Meta分析對此進行了評價[8, 20]。這些研究均一致性認為激素治療可減輕全身炎癥反應，顯著改善PaO2/FiO2，降低多器官功能障礙評分，縮短機械通氣時間以及入住ICU時間。這些一致性、可重復的結果提示，長療程激素治療所帶來的益處明顯超過不良反應，并為長療程治療的持續性抗炎作用能加速ARDS消退、縮短機械通氣時間提供了有力證據。
4項隨機對照性研究提供了機械通氣的Kaplan-Meier曲線，均顯示在激素治療后5~7 d內拔管的幾率超過對照組2倍以上[3, 9-10, 19]。ARDS Network研究[9]發現，治療組機械通氣時間減少了9.5 d，且更多的患者在脫機后即可出院。隨機對照研究結果顯示，不需要機械通氣的時間以及不需入住ICU的時間顯著增加，且這一數值是有關低潮氣量通氣策略研究或保守性液體管理研究中的3倍[21]。
在ARDS第14 d前使用糖皮質激素可顯著減少死亡風險。有關的專家共識[22]推薦對于重癥ARDS(PEEP為10 cm H2O時PaO2/FiO2＜200 mm Hg)(1 cm H2O=0.098 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa)應早期開始長療程糖皮質激素治療，對于不易控制且生存利益評分為差(2B級)的ARDS患者應在第14 d之前開始治療。ARDS Network研究[9]發現，如果在ARDS 14 d以后再開始使用激素，可增加患者的病死率。
三 長療程使用糖皮質激素的潛在并發癥及預防措施
糖皮質激素的不良反應與治療療程有著密切關系。在ARDS治療中，優化糖皮質激素治療受三方面因素的影響[1]：(1)疾病過程中全身性炎癥反應和CIRCI的實際持續時間；(2)HPA軸的恢復時間；(3)治療的累積風險及預防措施的實施。
以往認為使用糖皮質激素治療后可增加感染發生的幾率，并導致肌萎縮，因而對激素的使用持慎重態度，尤其是長療程激素治療。大量研究表明這些并發癥也與ARDS全身炎癥反應有關，而激素治療可下調全身炎癥反應，從理論上講激素治療可阻止或部分抵消糖皮質激素治療所帶來的并發癥[1]。有趣的問題是，長療程糖皮質激素治療后并發癥的發生情況如何？
1．是否增加感染的風險：與早年的短程(24~48 h)、大劑量糖皮質激素(甲基潑尼松龍，最高劑量達120 mg·kg-1·d-1)的研究結論相反，近年有關“應激劑量(stress-dose)”糖皮質激素的研究[23]結果發現并不增加院內感染發生率。糖皮質激素對免疫功能的抑制具有明顯的劑量依賴性。來自器官移植的經驗已證明大劑量糖皮質激素可有效抑制T細胞介導的免疫反應，并能預防和治療移植排斥反應。雖然應激劑量糖皮質激素可通過減少促炎介質的轉錄而下調(但不抑制)全身炎癥反應，但仍保持固有的以及Th1免疫應答反應，并阻止過度的代償性抗炎反應[24]。
多項研究表明長療程使用中、小劑量糖皮質激素可下調威脅生命的全身炎癥反應，提高機體固有的免疫功能[24]，而不利于細菌在細胞內、外生長。在應激劑量下，糖皮質激素可提高中性粒細胞活性[24]，增加樹突狀細胞的聚集，這與激素能保持單核細胞的功能、維持IL-12作用以及減輕過度炎性反應有關。ARDS Network研究[9]顯示，糖皮質激素治療可減少院內肺炎的發生。HYPOLYTE研究[13]也有著相同結果，在該項研究中，多發性創傷患者被隨機分為氫化可的松組和安慰劑組，結果發現氫化可的松組醫院獲得性肺炎的發生率明顯下降。
2．是否增加肌萎縮的風險：研究表明接受或不接受長療程糖皮質激素治療的患者肌萎縮的發生率相近[20]。另有兩項研究顯示，電生理學或臨床證實的神經肌肉功能障礙與糖皮質激素治療之間沒有相關性[25-26]。考慮到神經肌肉功能障礙是延遲脫機的獨立性指標，而有關ARDS的隨機對照性研究[3, 9-10, 19]一致認為長療程激素治療可縮短機械通氣時間(見前文)，所以認為糖皮質激素本身或糖皮質激素所致高血糖可導致神經肌肉功能障礙的理由并不充分。當然，值得注意的是，與單獨使用時相比，糖皮質激素與神經肌肉阻滯劑聯合使用可明顯增加發生神經肌肉功能障礙的風險[27]。
誠然，長療程使用糖皮質激素有著潛在的并發癥風險，需要做好相應的預防措施，盡管中、小劑量長療程糖皮質激素治療并不明顯增加感染及肌萎縮的風險。
1．加強對感染的監測：在使用糖皮質激素治療的過程中，如果對患者所繼發的院內感染不能做出及時的診斷，將嚴重影響預后。由于激素可以抑制發熱反應，因此對合并感染的診斷存在一定困難。對感染的監測措施[1]：對已進行氣管插管的患者，每5~7 d通過纖維支氣管鏡進行1次雙側支氣管肺泡灌洗(BAL)；對未插管的患者需嚴密觀察癥狀、體征，并進行相關的實驗室檢查，即使患者不發熱，但如果有相應的癥狀、體征及實驗室證據時，仍可對感染做出及時的診斷。與以往觀點相反，應激劑量(stress-dose)的糖皮質激素實際上可以減少院內感染的發生[28]。
2．避免與神經肌肉阻滯劑聯合使用，以減少肌萎縮風險：與單獨使用時相比，糖皮質激素與神經肌肉阻滯劑聯合使用能明顯增加肌萎縮的風險[28]。因此，對正在使用糖皮質激素治療的患者，特別是存在其他危險因素如膿毒癥、使用氨基糖苷類抗生素時，強烈建議不要同時使用神經肌肉阻滯劑。
3．糖皮質激素治療能影響血糖控制：血糖水平的變化是評估危重癥患者預后的一個獨立性指標。持續輸注糖皮質激素能更好地控制血糖，減少血糖濃度的波動。與持續高血糖相比，血糖水平不斷波動引起的氧化性損害更嚴重[29]。因此，在最初的快速靜推之后，最好進行持續靜脈輸注。不過，持續輸注糖皮質激素對HPA軸的抑制作用更強，需要更慢的減量速度。
4．盡力避免炎癥復發：減量過快或過早停用糖皮質激素可引起炎癥反彈、細胞因子對內毒素的過度應答以及病情惡化[1]。將肺泡巨噬細胞或動物短期暴露于地塞米松，炎性細胞因子對內毒素的反應明顯增強[30-31]。同樣，用氫化可的松預處理的正常機體在內毒素刺激后，TNF-α及IL-6的水平更高[32]。因此，在使用激素過程中應當緩慢減量(＞9~12 d)；并在減量過程中及減量后，嚴密監測C反應蛋白(CRP)及臨床指標。如果患者病情惡化，應將劑量增加至起始劑量或重新開始治療。
5．減少對皮質醇合成的抑制：由于糖皮質激素可以抑制內源性皮質醇合成，因此應當避免與全身麻醉劑依托咪酯同時使用，因為后者可以進一步抑制皮質醇的合成。
四 糖皮質激素治療ARDS的推薦方案
早期重癥ARDS以及難于控制的ARDS使用糖皮質激素的推薦方案見表 1[1]。對于早期重癥ARDS，專家共識[22]以及隨機對照性研究[10]均認為，在進行了預防干預的情況下，靜脈滴注甲基潑尼松龍(1 mg·kg-1·d-1)并逐漸減量(超過4周)利大于弊。對于難于控制的ARDS，在ARDS第14 d前使用糖皮質激素治療(甲基潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1)并持續到拔管后至少2周，對患者的治療是有益的[3, 9]；如果在ARDS第14 d后才開始使用激素，到底是利還是弊尚無證據[8]。
表1
甲基潑尼松龍對早期ARDS以及難于控制ARDS的治療方案
在治療過程中，應每日監測肺損傷評分、多器官功能障礙評分以及CRP水平，以評估治療效果。藥物劑量以理想體重加以調整，并按最接近的10 mg向上舍入(如77 mg舍入80 mg)，將每日使用劑量加入到240 mL生理鹽水中靜脈滴注。在患者能夠口服藥物的5 d后，口服等劑量甲基潑尼松龍1次/d。拔管之后可用潑尼松替代甲基潑尼松龍。如果在第1~14 d拔管，則可直接進入第15 d藥物療法并按計劃逐漸減量。當患者離開ICU但至少5 d內仍無法口服藥物時，則按相應劑量分2次給藥，每12 h靜注1次，直至患者能口服時為止。
七 小結
綜上所述，基于分子學機制以及生理學資料，可以認為炎癥失調與ARDS進展之間有著強烈相關性。長療程使用外源性糖皮質激素可以下調炎癥反應，改善器官生理功能，加速ARDS消退。已有的有關長療程糖皮質激素療法的臨床研究顯示，該方法對臨床預后包括脫機天數、入住ICU時間以及病死率方面都有積極作用。在使用糖皮質激素治療時，要注意以下幾個問題：(1)做好二級預防，以盡可能減少并發癥；(2)對入住ICU的患者，應當持續靜脈滴注糖皮質激素以最大程度地減少血糖的變化[33-34]；(3)避免與神經肌肉阻斷劑[27](可增加肌萎縮的風險)及麻醉藥依托咪酯[35](可抑制皮質醇合成)同時使用；(4)加強對感染的監測，以盡早診斷和治療可能合并的院內感染，因糖皮質激素治療可掩蓋發熱反應；(5)應有計劃緩慢地(9~12 d內)減少糖皮質激素的劑量，以恢復GC-GR數量以及HPA軸功能，減少炎癥復發的風險；(6)嚴密監測PaO2/FiO2及炎癥標志物水平(血清CRP、PCT)，以評價糖皮質激素治療后的效果。
