引用本文： 范傳磊, 何楊, 達明緒. RTK/RAS信號通路相關胃癌分子機制及靶向治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(11): 1402-1408. doi: 10.7507/1007-9424.202306035 復制
胃癌作為發病率位居前列的癌癥，其每年死亡率也居高不下。2020年全世界胃癌新發病例約108.9萬例，居惡性腫瘤發病人數的第5位。因胃癌死亡病例約76.9萬例，居惡性腫瘤死亡人數的第4位[1]。中國國家癌癥中心的數據顯示，在消化道腫瘤中，胃癌發病率高居第2位，是男性中最常見的惡性腫瘤，也是女性死亡的主要原因[2-3]。手術仍是早期胃癌治療的主要方式，然而，胃癌早期癥狀不明顯，容易遭到忽視，患者就醫時往往已經發展到晚期，失去手術機會。放化療作為除手術之外的首選，其毒副作用也不容小覷。近年來，人們對胃癌發病機制有了更深層次的了解，各種分子靶向治療藥物不斷涌現，靶向藥物也不拘泥于晚期胃癌的治療，在術前新輔助治療以及早期胃癌治療中也得到了應用[4-5]。
隨著精準醫療的發展，對胃癌分型要求也更加嚴格。胃癌經典分型包括Lauren分型和WHO分型。傳統分型已經不能滿足現有的治療要求，2014年癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）在Nature上發表了基于胃癌分子特征的分類，將胃癌分為4型：愛潑斯坦-巴爾病毒陽性型、微衛星不穩定型、基因穩定型和染色體不穩定型[6]。Deng等[7]的一項研究結果顯示，37%的胃癌患者在受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）/大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，RAS）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信號通路的基因上表現出頻繁的擴增，由此，可以將RTK/RAS信號通路相關胃癌分為5個亞組：人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）、細胞-間充質上皮轉換因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，C-MET）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源（Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，KRAS）。筆者主要從以上5個亞型進行綜述，旨在闡釋最新分子機制以及靶向治療研究進展，為今后的研究提供依據。
1 HER-2
1.1 HER-2陽性胃癌分子機制
HER-2是人類17號染色體上的HER2/neu基因編碼的蛋白，其分子量大小為185×103。該蛋白為跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性。過度表達HER-2會激活蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路和核因子-кB（nuclear factor kappa B，NF-кB），而持續激活的AKT和NF-кB可導致抗凋亡級聯反應，使癌細胞對腫瘤壞死因子α產生抗性，降低宿主對腫瘤的免疫防御能力，并破壞細胞代謝過程的動態平衡，從而引發腫瘤不受控制的生長[8]。目前有各種針對HER-2的靶向藥物，比如曲妥珠單抗，其主要作用是通過競爭性拮抗HER-2，阻止人表皮生長因子與HER-2的結合，從而阻礙腫瘤的生長和侵襲[9]。
1.2 HER-2分子靶向治療藥物
對于HER-2陽性胃癌的發病機制，人們早期就有了相對深入的了解，目前也有較為成熟的治療方法。HER-2陽性胃癌患者占胃癌患者的10%～20% [10]。一線治療方式為曲妥珠單抗+順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU） [9]，同時更多的治療方式正在涌現。
ToGA試驗[9]確立了以曲妥珠單抗+順鉑+5-FU為主的一線治療方案，研究對象為胃癌或胃食管交界處癌患者，其免疫組織化學（簡稱免疫組化）或熒光原位雜交實驗（fluorescence in situ hybridization，FISH）顯示HER-2 蛋白過表達，該研究結果表明，在化學治療（以下簡稱化療）基礎上加用曲妥珠單抗能夠提高患者的生存率，并且耐受性良好。一項基于ToGA的Ⅱ期臨床試驗，證實了奧沙利鉑/卡培他濱加用曲妥珠單抗的聯合治療方案具有良好的耐受性和顯著療效[11]。同時該方案療效在一項回顧性研究[12]中也得到了證實。日本的Kurokawa等[13]和Kagawa等[14]分別進行了曲妥珠單抗+順鉑+替吉奧聯合化療的Ⅱ期臨床試驗，結果都是可喜的，兩試驗結果都顯示了可控的毒性作用以及抗腫瘤活性。Mondaca 等[15]進行了多西他賽、順鉑和5-FU （mDCF方案）聯合曲妥珠單抗的有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗（NCT00515411），對既往未經治療的HER-2陽性轉移性胃癌/胃食管交界處癌患者每2周給予mDCF方案和曲妥珠單抗治療，結果顯示mDCF方案聯合曲妥珠單抗治療HER-2 陽性轉移性胃癌或胃食管交界處癌是有效且安全的，可作為擇期患者的一種選擇。 除了曲妥珠單抗外，帕妥珠單抗的研究也在進行。 JACOB試驗（NCT01774786） [16]評估了帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗對HER-2陽性轉移性胃癌/胃食管交界處癌的療效和安全性，結果顯示在中國HER-2陽性胃癌/胃食管交界處癌患者中，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗作為一線治療方案后，總生存期和無進展生存期均有延長，且該方案的安全性可接受。在Janjigian 等[17]的臨床試驗中，在曲妥珠單抗和鉑類-卡培他濱化療的基礎上添加帕博利珠單抗，總體有效率為74.4%，顯著高于接受安慰劑和標準治療的患者。
酪氨酸激酶抑制劑同樣可以作為HER-2陽性胃癌的候選藥物。圖卡替尼是一種針對HER-2陽性腫瘤的高選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑，其已被證明對HER-2陽性乳腺癌和結直腸癌有效[18-19]， 一項Ⅲ期臨床試驗[20]正在評估圖卡替尼聯合其他藥物在治療HER-2陽性胃癌中的作用。
然而，靶向治療的耐藥性一直是急需解決的難題，一般靶向治療1年左右會產生耐藥性。耐藥性機制與HER-2突變、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/AKT 通路突變、腫瘤干細胞自我更新及相關信號通路活化和宿主免疫均有關聯[21]。曲妥珠單抗耐藥后可選擇的替代藥物仍在研究中。在亞洲國家中，紫杉醇是晚期胃癌的二線治療用藥。此外，抗HER-2藥物拉帕替尼在人群中的作用尚不清楚。一項Ⅲ期臨床試驗[22]驗證了拉帕替尼+紫杉醇的治療效果，與單用紫杉醇組相比，拉帕替尼聯合紫杉醇在免疫組化3+ 患者中療效更好，在中國患者中療效優于日本患者；但是雙藥聯用患者的總生存期并沒有明顯的改善。除了二線靶向治療以外，抗體-藥物偶聯物也成為腫瘤治療中一個強有力的武器。德喜曲妥珠單抗（DS-8201）是一種HER-2靶向抗體偶聯藥物。該藥物用于接受過兩種或以上藥物（包括曲妥珠單抗）治療的HER-2陽性患者，以及不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌患者。 由日本發起的Ⅰ期臨床試驗結果[23-24]顯示，在經過大量預處理的研究人群中，即使是在低表達HER-2的腫瘤中，德喜曲妥珠單抗也顯示出抗腫瘤活性。隨后的Ⅱ期臨床試驗結果[25]顯示，在使用曲妥珠單抗治療方案后發生進展的79例西方患者隊列中，德喜曲妥珠單抗的總體有效率為38%。在HER-2陰性胃癌中，其同樣顯示出較好的緩解效果[26]。國內由Xu等[27]研究的抗體偶聯藥物緯迪西妥單抗（RC48）已獲得美國食品藥物監督管理局審批，獲準在美國直接進行Ⅱ期臨床試驗，其Ⅰ期臨床試驗（NCT02881190）結果顯示，緯迪西妥單抗在HER-2陽性實體瘤（包括HER-2 免疫組化2+/FISH– 狀態的胃癌）中具有良好的耐受性和良好的抗腫瘤活性。
2 EGFR
2.1 EGFR胃癌分子機制
EGFR是上皮生長因子細胞增殖和信號傳導的受體。上皮生長因子受體/配體系統參與胃黏膜增殖和胃癌的發展。EGFR相關蛋白在胃癌發展過程中發生表達下調。EGFR酪氨酸激酶磷酸化可導致胃癌細胞黏附和表型差異[28-29]。Espinoza 等[30]描述了胃腺癌的生長可能依賴于轉化生長因子α-EGFR自分泌環，并且在p53基因異常表達的情況下表現出更強的侵襲性。Sullivan等[31]研究發現，E-鈣粘連蛋白對EGFR的激活有重要影響，E-鈣粘連蛋白基因錯義突變定位于細胞外域和膜旁域，兩者都影響細胞外域的完整性，導致細胞運動性增強，同時EGFR活性增加，最終影響腫瘤細胞的侵襲和轉移。在Moghbeli等[32]的研究中，首次評估了EGFR和受體酪氨酸蛋白激酶erbB-3（receptor tyrosine-protein kinase erbB-3，ERBB3）共同過表達與胃癌預后的相關性：EGFR/ERBB3共同過表達與腫瘤大小、腫瘤分化程度、腫瘤分期及復發均有顯著相關性；EGFR/ERBB3共同過表達可預測患者的生存狀態，有效用于胃癌患者的靶向治療；同時提示單一靶點治療可能并不能有效延長胃癌患者的總體生存時間，多點藥物聯用是我們需要研究的重點。
2.2 EGFR分子靶向治療藥物
雖然EGFR相關基礎研究進行得如火如荼，但針對EGFR的靶向治療藥物的研發一直是個難點。EGFR靶點藥物在非小細胞肺癌中取得較好的效果。非小細胞肺癌中EGFR基因存在體細胞突變，而對酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的易感性是由該基因激酶結構域的突變決定的。Mimori等[33]研究了吉非替尼在胃癌中的作用，結果發現在整個胃癌細胞株和病例中，EGFR的激酶結構域高度保守，因此，對這種惡性腫瘤不推薦使用吉非替尼治療。
瑪汀-迪妥昔珠單抗是靶向EGFR的抗體-藥物偶聯物，能夠特異性識別具有高水平野生型EGFR的癌細胞，從而通過抑制EGFR/細胞外調節蛋白激酶途徑發揮抗腫瘤作用。目前相關Ⅱ期臨床試驗正在進行中，在入組NCT04868344試驗的39例患者中，部分緩解率和疾病穩定率分別為21%和31%，這證明了該藥物的抗腫瘤活性[34-35]。
3 FGFR2
3.1 FGFR2分子機制研究
FGFR2基因最初是從胃癌細胞株中通過凝膠電泳分離得到的擴增基因。FGFR2編碼一種帶有酪氨酸激酶的膜受體，在低分化型胃癌中常被擴增。胃癌細胞中生長因子/受體的自分泌循環在癌細胞的進展和轉移中發揮著關鍵作用[36]。Yoshida等[37]的研究結果表明：在31.9%的胃癌中存在FGFR2基因的過表達，且FGFR2基因過表達的患者預后較差；多因素分析顯示，FGFR2基因的過表達是影響胃癌預后、淋巴結轉移及腫瘤浸潤深度的重要因素。
3.2 FGFR2分子靶向治療藥物
早期研究的是非選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑，因為它不僅能抑制FGFR，同時抑制血管內皮細胞生長因子受體。瑞格菲尼是經典的非選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑，一項關于瑞格菲尼的Ⅱ期臨床試驗結果[38]顯示，瑞格菲尼顯著延長了胃癌無進展生存期。近年，一系列的選擇性FGFR抑制劑也在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出較好的效果：培米替尼、厄達替尼、英菲格拉替尼、羅加替尼等在實體瘤中均有效控制了腫瘤的增殖，特別是對于膽管癌的治療[39]。在胃癌中的療效還有待于進一步的研究。此外，在幾個病例報告中顯示，帕佐帕尼和福巴替尼在長期控制FGFR2擴增的胃癌中有較好的療效[40-41]。
近期，美國食品藥物監督管理局已授予貝瑪妥珠單抗突破性藥物資格，聯合改良版FOLFOX6化療方案（mFOLFOX6：氟嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑），一線治療過度表達FGFR2b、HER-2陰性、轉移性或局部晚期胃癌或胃食管交界處腺癌患者。來自Ⅱ期FIGHT試驗[42]的數據顯示，在這一患者群體中，與安慰劑+mFOLFOX6相比，貝瑪妥珠單抗+mFOLFOX6的一線治療顯著延長了無進展生存期和總生存期；該研究表明，貝瑪妥珠單抗顯著減緩了腫瘤的生長，同時降低了 FGFR2-Ⅲ b 和生長因子受體底物2（factor receptor substrate 2，FRS2）的磷酸化水平。另外一項Ⅰ b期臨床試驗（NCT04071184）[43]發現，接受FGFR2抑制劑阿洛法尼治療的患者中，中位無進展生存期和總生存期分別為3.63個月和7個月，疾病控制率為68%；在轉移性胃癌的晚期治療中，阿洛法尼顯示出可接受的耐受性。
4 C-MET
4.1 C-MET分子機制
間質-上皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）是一種跨膜受體，肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor receptor，HGF）是其唯一已知的配體。MET主要在上皮來源的細胞中表達，下游通過Ras-絲裂原活化蛋白激酶（Ras-mitogen activated protein kinases，Ras-MAPK）和 PI3K-AKT通路發出信號，導致一系列級聯反應，包括促進細胞運動、存活、增殖、形態發生和血管生成[44-45]。異常激活的MET信號在多種腫瘤中表現，尤其在胃癌中。MET 激活后的轉移能力與胃癌上皮-間充質轉化和凋亡能力有關[46]。此外，HGF與癌細胞上的C-MET受體結合，為癌細胞提供了肥沃的“土壤” ，促進癌細胞的增殖和轉移[47]。癌癥相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤間質的重要組成部分，在腫瘤進展中發揮關鍵作用。CAFs通過各種細胞因子與腫瘤細胞相互作用。研究[48]發現，CAFs分泌的HGF通過激活HGF/C-MET/STAT3/twist1通路促進MET未擴增胃癌的增殖、遷移和侵襲。以上一系列研究為MET靶向治療提供了理論依據。
4.2 MET分子靶向治療藥物
利妥珠單抗是一種實驗性單克隆抗體，可抑制MET介導的信號傳導。在一項Ⅱ期臨床試驗[49]中，接受利妥珠單抗治療的胃或食管胃交界處癌患者表現出生存率提高的趨勢，在MET陽性患者中，與安慰劑組和低劑量組相比，高劑量組的利妥珠單抗與總生存期和無進展生存期改善相關，而沒有增加毒性。依瑪妥珠單抗是一種二價抗MET抗體，而梅沙替尼是一種Ⅱ型MET激酶抑制劑。Yan等[50]的研究發現，依瑪妥珠單抗治療（10 mg/kg、1次/周）顯示了短暫的腫瘤消退（37.7%），但在治療間期腫瘤再次生長；同時聯合使用梅沙替尼（6 mg/kg、1次/d）可使85%的腫瘤消退。一項關于MET抑制劑奧那妥組單抗加標準一線化療治療HER-2陰性、MET陽性晚期胃食管交界處腺癌的Ⅲ期臨床試驗[51]發現，與mFOLFOX6加安慰劑相比，奧那妥組單抗的安全性符合預期，然而奧那妥組單抗與mFOLFOX6 聯合治療并沒有延長生存期。
有關小分子酪氨酸激酶受體抑制劑的近期研究結果并不如預期。Ma等[52]發現，C-MET基因的下調促進胃癌細胞凋亡，并抑制下游的p-PI3K和p-AKT，但胃癌MKN-45細胞系對吉非替尼的敏感性并沒有增加。Yang等[53]對克唑替尼的體內外反應也進行了研究：在組織培養藥物反應試驗中，克唑替尼敏感性與MET過表達呈正相關；同時還觀察了1例MET擴增的Ⅳ期胃癌患者在接受克唑替尼作為第4線治療3周后，腫瘤縮小并且臨床獲益。同時期，Kim等[54]發現，替萬替尼除抑制C-MET信號通路外，還抑制胃癌細胞中血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）和髓細胞組織增生致癌基因信號通路的表達；替萬替尼不僅對過表達C-MET的胃癌細胞有抗癌作用，而且通過抑制VEGF信號通路，對非C-MET胃癌細胞也有抗癌作用。D6808是一種高選擇性的C-MET抑制劑，有效抑制 C-MET激酶和 MET 擴增的 Hs746T 胃癌細胞，它還強烈抑制攜帶抗性相關突變的Ba/F3-Tpr-Met 細胞，用于胃癌MET基因改變治療，有希望用于進一步的抗癌藥物開發[55]。
5 RAS
5.1 RAS分子機制
約 30%的人類惡性腫瘤存在RAS基因的點突變，最常見的是K-RAS基因點突變。研究者在1986年發現了胃癌中存在K-RAS突變，隨后的研究逐漸增多[56-57]。Yoshida等[58]發現，K-RAS在中分化至高分化胃癌、腸化生和不典型增生中均有表達。于君等[59]研究了胃黏膜由良性向惡性發展過程中RAS活化與p21蛋白過表達及DNA含量的關系，結果表明RAS癌基因的激活和p21的過表達可能參與了胃癌的早期發展；胃癌中c-Ha-ras基因12位點突變激活導致不利的結果。同時， p21蛋白的特異性抑制可以通過將K-RAS特異性區域反義覆蓋到K-RAS異常表達的胃癌細胞上，從而降低其生長速度，抑制其致瘤性[60]。Li等[61]發現，K-RAS在誘導腫瘤細胞環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達中發揮重要作用，并在胃癌的發生發展中發揮協同作用。
5.2 RAS分子靶向治療藥物
雖然RAS分子機制研究較多，但是針對RAS靶點的藥物卻收效甚微，目前主流都是通過抑制RAS下游通路來間接抑制RAS。而最近美國食品藥物監督管理局批準新型抗癌藥索托拉西布上市，這是全球首個獲批上市的治療K-RAS基因突變的靶向藥，用于治療攜帶特定K-RAS基因突變（KRAS-G12C）的晚期非小細胞肺癌患者[62]。在胃癌中有望得到應用。
6 展望
胃癌相關靶點機制以及藥物的研究每年都是熱點，相關文章也是層出不窮。如細胞程序性死亡-配體1、神經營養因子受體酪氨酸激酶、基質金屬蛋白酶9等靶點。目前研究似乎進入一個誤區，大多藥物都是針對單一靶點，而胃癌發生發展過程可能是經過一系列靶點的突變，相關靶點聯系十分緊密，如何將多靶點藥物聯用以獲得更好的治療效果，可能是我們今后藥物研發的一個重點。同時將已有藥物搭配，探究出一個最合理的方案，能夠最大可能節約相關研發成本，加速腫瘤攻克進度，也為患者帶來最大的獲益。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：范傳磊負責選題、整理文獻及撰寫文稿；何楊負責查閱文獻和整理文獻；達明緒負責指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
胃癌作為發病率位居前列的癌癥，其每年死亡率也居高不下。2020年全世界胃癌新發病例約108.9萬例，居惡性腫瘤發病人數的第5位。因胃癌死亡病例約76.9萬例，居惡性腫瘤死亡人數的第4位[1]。中國國家癌癥中心的數據顯示，在消化道腫瘤中，胃癌發病率高居第2位，是男性中最常見的惡性腫瘤，也是女性死亡的主要原因[2-3]。手術仍是早期胃癌治療的主要方式，然而，胃癌早期癥狀不明顯，容易遭到忽視，患者就醫時往往已經發展到晚期，失去手術機會。放化療作為除手術之外的首選，其毒副作用也不容小覷。近年來，人們對胃癌發病機制有了更深層次的了解，各種分子靶向治療藥物不斷涌現，靶向藥物也不拘泥于晚期胃癌的治療，在術前新輔助治療以及早期胃癌治療中也得到了應用[4-5]。
隨著精準醫療的發展，對胃癌分型要求也更加嚴格。胃癌經典分型包括Lauren分型和WHO分型。傳統分型已經不能滿足現有的治療要求，2014年癌癥基因組圖譜（the cancer genome atlas，TCGA）在Nature上發表了基于胃癌分子特征的分類，將胃癌分為4型：愛潑斯坦-巴爾病毒陽性型、微衛星不穩定型、基因穩定型和染色體不穩定型[6]。Deng等[7]的一項研究結果顯示，37%的胃癌患者在受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTK）/大鼠肉瘤蛋白（rat sarcoma，RAS）/絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase， MAPK）信號通路的基因上表現出頻繁的擴增，由此，可以將RTK/RAS信號通路相關胃癌分為5個亞組：人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纖維細胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）、細胞-間充質上皮轉換因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，C-MET）和Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源（Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，KRAS）。筆者主要從以上5個亞型進行綜述，旨在闡釋最新分子機制以及靶向治療研究進展，為今后的研究提供依據。
1 HER-2
1.1 HER-2陽性胃癌分子機制
HER-2是人類17號染色體上的HER2/neu基因編碼的蛋白，其分子量大小為185×103。該蛋白為跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性。過度表達HER-2會激活蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路和核因子-кB（nuclear factor kappa B，NF-кB），而持續激活的AKT和NF-кB可導致抗凋亡級聯反應，使癌細胞對腫瘤壞死因子α產生抗性，降低宿主對腫瘤的免疫防御能力，并破壞細胞代謝過程的動態平衡，從而引發腫瘤不受控制的生長[8]。目前有各種針對HER-2的靶向藥物，比如曲妥珠單抗，其主要作用是通過競爭性拮抗HER-2，阻止人表皮生長因子與HER-2的結合，從而阻礙腫瘤的生長和侵襲[9]。
1.2 HER-2分子靶向治療藥物
對于HER-2陽性胃癌的發病機制，人們早期就有了相對深入的了解，目前也有較為成熟的治療方法。HER-2陽性胃癌患者占胃癌患者的10%～20% [10]。一線治療方式為曲妥珠單抗+順鉑+5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU） [9]，同時更多的治療方式正在涌現。
ToGA試驗[9]確立了以曲妥珠單抗+順鉑+5-FU為主的一線治療方案，研究對象為胃癌或胃食管交界處癌患者，其免疫組織化學（簡稱免疫組化）或熒光原位雜交實驗（fluorescence in situ hybridization，FISH）顯示HER-2 蛋白過表達，該研究結果表明，在化學治療（以下簡稱化療）基礎上加用曲妥珠單抗能夠提高患者的生存率，并且耐受性良好。一項基于ToGA的Ⅱ期臨床試驗，證實了奧沙利鉑/卡培他濱加用曲妥珠單抗的聯合治療方案具有良好的耐受性和顯著療效[11]。同時該方案療效在一項回顧性研究[12]中也得到了證實。日本的Kurokawa等[13]和Kagawa等[14]分別進行了曲妥珠單抗+順鉑+替吉奧聯合化療的Ⅱ期臨床試驗，結果都是可喜的，兩試驗結果都顯示了可控的毒性作用以及抗腫瘤活性。Mondaca 等[15]進行了多西他賽、順鉑和5-FU （mDCF方案）聯合曲妥珠單抗的有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗（NCT00515411），對既往未經治療的HER-2陽性轉移性胃癌/胃食管交界處癌患者每2周給予mDCF方案和曲妥珠單抗治療，結果顯示mDCF方案聯合曲妥珠單抗治療HER-2 陽性轉移性胃癌或胃食管交界處癌是有效且安全的，可作為擇期患者的一種選擇。 除了曲妥珠單抗外，帕妥珠單抗的研究也在進行。 JACOB試驗（NCT01774786） [16]評估了帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗對HER-2陽性轉移性胃癌/胃食管交界處癌的療效和安全性，結果顯示在中國HER-2陽性胃癌/胃食管交界處癌患者中，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗作為一線治療方案后，總生存期和無進展生存期均有延長，且該方案的安全性可接受。在Janjigian 等[17]的臨床試驗中，在曲妥珠單抗和鉑類-卡培他濱化療的基礎上添加帕博利珠單抗，總體有效率為74.4%，顯著高于接受安慰劑和標準治療的患者。
酪氨酸激酶抑制劑同樣可以作為HER-2陽性胃癌的候選藥物。圖卡替尼是一種針對HER-2陽性腫瘤的高選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑，其已被證明對HER-2陽性乳腺癌和結直腸癌有效[18-19]， 一項Ⅲ期臨床試驗[20]正在評估圖卡替尼聯合其他藥物在治療HER-2陽性胃癌中的作用。
然而，靶向治療的耐藥性一直是急需解決的難題，一般靶向治療1年左右會產生耐藥性。耐藥性機制與HER-2突變、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/AKT 通路突變、腫瘤干細胞自我更新及相關信號通路活化和宿主免疫均有關聯[21]。曲妥珠單抗耐藥后可選擇的替代藥物仍在研究中。在亞洲國家中，紫杉醇是晚期胃癌的二線治療用藥。此外，抗HER-2藥物拉帕替尼在人群中的作用尚不清楚。一項Ⅲ期臨床試驗[22]驗證了拉帕替尼+紫杉醇的治療效果，與單用紫杉醇組相比，拉帕替尼聯合紫杉醇在免疫組化3+ 患者中療效更好，在中國患者中療效優于日本患者；但是雙藥聯用患者的總生存期并沒有明顯的改善。除了二線靶向治療以外，抗體-藥物偶聯物也成為腫瘤治療中一個強有力的武器。德喜曲妥珠單抗（DS-8201）是一種HER-2靶向抗體偶聯藥物。該藥物用于接受過兩種或以上藥物（包括曲妥珠單抗）治療的HER-2陽性患者，以及不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌患者。 由日本發起的Ⅰ期臨床試驗結果[23-24]顯示，在經過大量預處理的研究人群中，即使是在低表達HER-2的腫瘤中，德喜曲妥珠單抗也顯示出抗腫瘤活性。隨后的Ⅱ期臨床試驗結果[25]顯示，在使用曲妥珠單抗治療方案后發生進展的79例西方患者隊列中，德喜曲妥珠單抗的總體有效率為38%。在HER-2陰性胃癌中，其同樣顯示出較好的緩解效果[26]。國內由Xu等[27]研究的抗體偶聯藥物緯迪西妥單抗（RC48）已獲得美國食品藥物監督管理局審批，獲準在美國直接進行Ⅱ期臨床試驗，其Ⅰ期臨床試驗（NCT02881190）結果顯示，緯迪西妥單抗在HER-2陽性實體瘤（包括HER-2 免疫組化2+/FISH– 狀態的胃癌）中具有良好的耐受性和良好的抗腫瘤活性。
2 EGFR
2.1 EGFR胃癌分子機制
EGFR是上皮生長因子細胞增殖和信號傳導的受體。上皮生長因子受體/配體系統參與胃黏膜增殖和胃癌的發展。EGFR相關蛋白在胃癌發展過程中發生表達下調。EGFR酪氨酸激酶磷酸化可導致胃癌細胞黏附和表型差異[28-29]。Espinoza 等[30]描述了胃腺癌的生長可能依賴于轉化生長因子α-EGFR自分泌環，并且在p53基因異常表達的情況下表現出更強的侵襲性。Sullivan等[31]研究發現，E-鈣粘連蛋白對EGFR的激活有重要影響，E-鈣粘連蛋白基因錯義突變定位于細胞外域和膜旁域，兩者都影響細胞外域的完整性，導致細胞運動性增強，同時EGFR活性增加，最終影響腫瘤細胞的侵襲和轉移。在Moghbeli等[32]的研究中，首次評估了EGFR和受體酪氨酸蛋白激酶erbB-3（receptor tyrosine-protein kinase erbB-3，ERBB3）共同過表達與胃癌預后的相關性：EGFR/ERBB3共同過表達與腫瘤大小、腫瘤分化程度、腫瘤分期及復發均有顯著相關性；EGFR/ERBB3共同過表達可預測患者的生存狀態，有效用于胃癌患者的靶向治療；同時提示單一靶點治療可能并不能有效延長胃癌患者的總體生存時間，多點藥物聯用是我們需要研究的重點。
2.2 EGFR分子靶向治療藥物
雖然EGFR相關基礎研究進行得如火如荼，但針對EGFR的靶向治療藥物的研發一直是個難點。EGFR靶點藥物在非小細胞肺癌中取得較好的效果。非小細胞肺癌中EGFR基因存在體細胞突變，而對酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼的易感性是由該基因激酶結構域的突變決定的。Mimori等[33]研究了吉非替尼在胃癌中的作用，結果發現在整個胃癌細胞株和病例中，EGFR的激酶結構域高度保守，因此，對這種惡性腫瘤不推薦使用吉非替尼治療。
瑪汀-迪妥昔珠單抗是靶向EGFR的抗體-藥物偶聯物，能夠特異性識別具有高水平野生型EGFR的癌細胞，從而通過抑制EGFR/細胞外調節蛋白激酶途徑發揮抗腫瘤作用。目前相關Ⅱ期臨床試驗正在進行中，在入組NCT04868344試驗的39例患者中，部分緩解率和疾病穩定率分別為21%和31%，這證明了該藥物的抗腫瘤活性[34-35]。
3 FGFR2
3.1 FGFR2分子機制研究
FGFR2基因最初是從胃癌細胞株中通過凝膠電泳分離得到的擴增基因。FGFR2編碼一種帶有酪氨酸激酶的膜受體，在低分化型胃癌中常被擴增。胃癌細胞中生長因子/受體的自分泌循環在癌細胞的進展和轉移中發揮著關鍵作用[36]。Yoshida等[37]的研究結果表明：在31.9%的胃癌中存在FGFR2基因的過表達，且FGFR2基因過表達的患者預后較差；多因素分析顯示，FGFR2基因的過表達是影響胃癌預后、淋巴結轉移及腫瘤浸潤深度的重要因素。
3.2 FGFR2分子靶向治療藥物
早期研究的是非選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑，因為它不僅能抑制FGFR，同時抑制血管內皮細胞生長因子受體。瑞格菲尼是經典的非選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑，一項關于瑞格菲尼的Ⅱ期臨床試驗結果[38]顯示，瑞格菲尼顯著延長了胃癌無進展生存期。近年，一系列的選擇性FGFR抑制劑也在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中顯示出較好的效果：培米替尼、厄達替尼、英菲格拉替尼、羅加替尼等在實體瘤中均有效控制了腫瘤的增殖，特別是對于膽管癌的治療[39]。在胃癌中的療效還有待于進一步的研究。此外，在幾個病例報告中顯示，帕佐帕尼和福巴替尼在長期控制FGFR2擴增的胃癌中有較好的療效[40-41]。
近期，美國食品藥物監督管理局已授予貝瑪妥珠單抗突破性藥物資格，聯合改良版FOLFOX6化療方案（mFOLFOX6：氟嘧啶+亞葉酸+奧沙利鉑），一線治療過度表達FGFR2b、HER-2陰性、轉移性或局部晚期胃癌或胃食管交界處腺癌患者。來自Ⅱ期FIGHT試驗[42]的數據顯示，在這一患者群體中，與安慰劑+mFOLFOX6相比，貝瑪妥珠單抗+mFOLFOX6的一線治療顯著延長了無進展生存期和總生存期；該研究表明，貝瑪妥珠單抗顯著減緩了腫瘤的生長，同時降低了 FGFR2-Ⅲ b 和生長因子受體底物2（factor receptor substrate 2，FRS2）的磷酸化水平。另外一項Ⅰ b期臨床試驗（NCT04071184）[43]發現，接受FGFR2抑制劑阿洛法尼治療的患者中，中位無進展生存期和總生存期分別為3.63個月和7個月，疾病控制率為68%；在轉移性胃癌的晚期治療中，阿洛法尼顯示出可接受的耐受性。
4 C-MET
4.1 C-MET分子機制
間質-上皮轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）是一種跨膜受體，肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor receptor，HGF）是其唯一已知的配體。MET主要在上皮來源的細胞中表達，下游通過Ras-絲裂原活化蛋白激酶（Ras-mitogen activated protein kinases，Ras-MAPK）和 PI3K-AKT通路發出信號，導致一系列級聯反應，包括促進細胞運動、存活、增殖、形態發生和血管生成[44-45]。異常激活的MET信號在多種腫瘤中表現，尤其在胃癌中。MET 激活后的轉移能力與胃癌上皮-間充質轉化和凋亡能力有關[46]。此外，HGF與癌細胞上的C-MET受體結合，為癌細胞提供了肥沃的“土壤” ，促進癌細胞的增殖和轉移[47]。癌癥相關成纖維細胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）是腫瘤間質的重要組成部分，在腫瘤進展中發揮關鍵作用。CAFs通過各種細胞因子與腫瘤細胞相互作用。研究[48]發現，CAFs分泌的HGF通過激活HGF/C-MET/STAT3/twist1通路促進MET未擴增胃癌的增殖、遷移和侵襲。以上一系列研究為MET靶向治療提供了理論依據。
4.2 MET分子靶向治療藥物
利妥珠單抗是一種實驗性單克隆抗體，可抑制MET介導的信號傳導。在一項Ⅱ期臨床試驗[49]中，接受利妥珠單抗治療的胃或食管胃交界處癌患者表現出生存率提高的趨勢，在MET陽性患者中，與安慰劑組和低劑量組相比，高劑量組的利妥珠單抗與總生存期和無進展生存期改善相關，而沒有增加毒性。依瑪妥珠單抗是一種二價抗MET抗體，而梅沙替尼是一種Ⅱ型MET激酶抑制劑。Yan等[50]的研究發現，依瑪妥珠單抗治療（10 mg/kg、1次/周）顯示了短暫的腫瘤消退（37.7%），但在治療間期腫瘤再次生長；同時聯合使用梅沙替尼（6 mg/kg、1次/d）可使85%的腫瘤消退。一項關于MET抑制劑奧那妥組單抗加標準一線化療治療HER-2陰性、MET陽性晚期胃食管交界處腺癌的Ⅲ期臨床試驗[51]發現，與mFOLFOX6加安慰劑相比，奧那妥組單抗的安全性符合預期，然而奧那妥組單抗與mFOLFOX6 聯合治療并沒有延長生存期。
有關小分子酪氨酸激酶受體抑制劑的近期研究結果并不如預期。Ma等[52]發現，C-MET基因的下調促進胃癌細胞凋亡，并抑制下游的p-PI3K和p-AKT，但胃癌MKN-45細胞系對吉非替尼的敏感性并沒有增加。Yang等[53]對克唑替尼的體內外反應也進行了研究：在組織培養藥物反應試驗中，克唑替尼敏感性與MET過表達呈正相關；同時還觀察了1例MET擴增的Ⅳ期胃癌患者在接受克唑替尼作為第4線治療3周后，腫瘤縮小并且臨床獲益。同時期，Kim等[54]發現，替萬替尼除抑制C-MET信號通路外，還抑制胃癌細胞中血管內皮細胞生長因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）和髓細胞組織增生致癌基因信號通路的表達；替萬替尼不僅對過表達C-MET的胃癌細胞有抗癌作用，而且通過抑制VEGF信號通路，對非C-MET胃癌細胞也有抗癌作用。D6808是一種高選擇性的C-MET抑制劑，有效抑制 C-MET激酶和 MET 擴增的 Hs746T 胃癌細胞，它還強烈抑制攜帶抗性相關突變的Ba/F3-Tpr-Met 細胞，用于胃癌MET基因改變治療，有希望用于進一步的抗癌藥物開發[55]。
5 RAS
5.1 RAS分子機制
約 30%的人類惡性腫瘤存在RAS基因的點突變，最常見的是K-RAS基因點突變。研究者在1986年發現了胃癌中存在K-RAS突變，隨后的研究逐漸增多[56-57]。Yoshida等[58]發現，K-RAS在中分化至高分化胃癌、腸化生和不典型增生中均有表達。于君等[59]研究了胃黏膜由良性向惡性發展過程中RAS活化與p21蛋白過表達及DNA含量的關系，結果表明RAS癌基因的激活和p21的過表達可能參與了胃癌的早期發展；胃癌中c-Ha-ras基因12位點突變激活導致不利的結果。同時， p21蛋白的特異性抑制可以通過將K-RAS特異性區域反義覆蓋到K-RAS異常表達的胃癌細胞上，從而降低其生長速度，抑制其致瘤性[60]。Li等[61]發現，K-RAS在誘導腫瘤細胞環氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達中發揮重要作用，并在胃癌的發生發展中發揮協同作用。
5.2 RAS分子靶向治療藥物
雖然RAS分子機制研究較多，但是針對RAS靶點的藥物卻收效甚微，目前主流都是通過抑制RAS下游通路來間接抑制RAS。而最近美國食品藥物監督管理局批準新型抗癌藥索托拉西布上市，這是全球首個獲批上市的治療K-RAS基因突變的靶向藥，用于治療攜帶特定K-RAS基因突變（KRAS-G12C）的晚期非小細胞肺癌患者[62]。在胃癌中有望得到應用。
6 展望
胃癌相關靶點機制以及藥物的研究每年都是熱點，相關文章也是層出不窮。如細胞程序性死亡-配體1、神經營養因子受體酪氨酸激酶、基質金屬蛋白酶9等靶點。目前研究似乎進入一個誤區，大多藥物都是針對單一靶點，而胃癌發生發展過程可能是經過一系列靶點的突變，相關靶點聯系十分緊密，如何將多靶點藥物聯用以獲得更好的治療效果，可能是我們今后藥物研發的一個重點。同時將已有藥物搭配，探究出一個最合理的方案，能夠最大可能節約相關研發成本，加速腫瘤攻克進度，也為患者帶來最大的獲益。
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