《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2023版）》已于2023年7月發布。2023版指南在 2022版的基礎上對肺癌篩查、病理、外科手術標準、新輔助治療、靶向治療、晚期肺癌治療等均進行了部分更新。本文將圍繞上述幾個更新部分進行介紹。
引用本文： 董懂, 黃意恒, 張亞杰, 李鶴成. 《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2023 版）》解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2023, 30(11): 1533-1538. doi: 10.7507/1007-4848.202309018 復制
《中華醫學會肺癌臨床診療指南》[1]自2018年至今，已更新至2023年第5版[2]。中華醫學會組織胸外科、呼吸內科、腫瘤科、放射科、病理科和放療科專家，結合國際指南推薦意見、國內外研究前沿和中國臨床實踐現狀，整合近年來肺癌發病、病理、影像、分子檢測和治療手段等方面的最新循證醫學證據。本解讀旨在為各位胸外科同道介紹新版指南中更新的內容及相關研究進展，為國內肺癌篩查、診斷、治療和隨訪等規范化診療的有序開展提供參考。
1 肺癌篩查的手段及管理
目前已有多項臨床研究證實，采用低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）進行篩查可以降低肺癌相關死亡率[3-4]，在增加早期檢出率的同時減少進展到晚期的患者數量[5]。所以目前國內外指南中均推薦采用LDCT來進行肺癌篩查，新版指南中也繼續延用這一點。近幾年，LDCT已在我國獲得廣泛的推廣與應用，但是對于部分可疑結節的判斷存在一定的挑戰，需要結合更多相關檢查來進一步確定病灶性質。因此，新版指南中針對篩查出的可疑結節補充了一些可行的檢測方法和技術手段。
根據法國一項多中心隨機對照研究[6]，在LDCT的基線篩查中增加熒光支氣管鏡檢查，有助于對低至中度的鱗狀上皮不典型增生的患者進行風險分層。基于此項研究，指南推薦重度吸煙的人群可以進行熒光支氣管鏡檢查，但是同時該研究[6]結果表明，密集的支氣管鏡隨訪并不會改善患者的預后，其臨床價值主要體現在基線篩查時的風險分層。因此針對已經發現肺結節并定期隨訪觀察的患者，熒光支氣管鏡可不作為常規檢查。
此外，飛速發展的人工智能也為醫療診斷和決策提供了幫助，帶來了一定的社會經濟效益[7]。人工智能主要包括機器學習和深度學習，在整個肺癌篩查工作流程中都可以發揮作用，包括降低輻射劑量、肺結節檢測、肺結節特征分析以及個體化隨訪時間的確定[8-12]。基于深度學習的圖像重建技術可以降低成像噪聲，從而在降低輻射劑量的同時保證影像質量[10, 13]。將深度學習圖像重建技術應用于超低劑量CT（0.07 mSv或0.14 mSv）可以提高結節檢測率和測量精度，使得超低劑量CT有望成為LDCT可行的替代方案[13]。在檢測效能上，人工智能算法在肺結節檢測方面已經展示出較高的敏感性（83%～97%）和準確性（82%～98%）[14]，特別是對微小結節的檢測，在一定程度上甚至超越了放射科醫生[15]。此外，人工智能工具可能有助于區分良惡性結節，從而減少對良性結節的不必要檢查，縮短惡性結節的診斷時間，以及減少讀片者之間的差異，來優化結節管理[9, 16-18]。總之，新版指南首次將人工智能納入推薦，一定程度上預示著未來肺癌篩查管理模式的發展方向與趨勢。
另外，新版指南對生物學標志物輔助肺癌篩查持續關注，除了追蹤了最近一項通過細胞外囊泡長RNA來預測早期肺癌的研究[19]，同時還追溯了兩項大型隨機對照研究，分別從血漿微小RNA（miRNA）[20]和外周血腫瘤特異性抗體[21]出發，為生物學標志物在肺癌篩查中的應用提供更有力的證據。
關于肺癌篩查的管理，新版指南對醫務工作者及患者都給出了相應的建議。結合2021 版世界衛生組織 （WHO） 肺腫瘤組織學分型，原位腺癌和肺不典型腺瘤樣增生均已歸入腺樣前體病變[22]，因此要求醫務工作者對篩查出的結節處理更加謹慎。而對于每例患者，尤其是對于高危人群，其參與度及依從性是保證肺癌篩查的重要因素。因此，加強肺癌科普，加強社區宣傳[23-25]以及對吸煙的高危人群開設戒煙門診，都是對篩查參與度及依從性的有力保障。
總而言之，新版指南建議LDCT仍然是肺癌篩查的首選方法，而其他輔助檢查及新技術旨在對肺癌患者進行個體化的篩查和管理，有助于提高診斷率，對患者進行更好的分層。同時，結合我國國情，動員社區力量，大力發展醫學科普，對我國基于大人口的肺癌篩查工作將提供極大的助力與保障。
2 肺癌的病理學評估
新版指南在組織標本診斷原則中新增了4種神經內分泌腫瘤的組織類型，分別是典型類癌、不典型類癌、大細胞神經內分泌癌、小細胞肺癌。這4類神經內分泌腫瘤在核分裂數、壞死、神經內分泌形態、細胞增殖指數（Ki-67）、甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、P40表達及合并非小細胞成分這些指標都有著各自的特點，新版指南基于這些指標總結了這4類腫瘤的診斷標準，為神經內分泌腫瘤的鑒別診斷提供了幫助。而對形態學懷疑神經內分泌腫瘤的病理，指南新增了可以幫助診斷的神經內分泌標志物。除了經典的突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、 CD56 和胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）神經內分泌標志物抗體，轉錄因子神經母細胞特異性轉錄因子（ASCL1）、神經源性分化蛋白（NEUROD1） 和 POU2F3 可以在經典標志物陰性的情況下輔助診斷[26]。此外，本版指南對胸部SMARCA4 缺失未分化腫瘤也作了進一步的補充。多項研究[27-28]表明部分經典非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）以及TTF‐1陰性的神經內分泌癌存在SMARCA4表達缺失，但是其臨床意義有待進一步研究。本次指南對肺癌病理組織類型的完善，為肺癌的精準治療提供了參考依據，相關病理學指標與臨床意義仍需要更多病例的探索和研究。
3 肺癌的新輔助及手術治療
對于可手術治療的NSCLC患者，完整徹底切除一直是指南強調的原則，從而保證手術根治、分期準確、加強局部控制和長期生存。對于部分可切除的NSCLC患者，可能需要通過術前治療降期以達到更好的治療效果。因此，新輔助化療及新輔助免疫聯合化療在肺癌治療中的應用一直備受關注。此前，一項納入15個隨機對照試驗（RCT）的系統評價結果顯示，術前化療顯著改善了ⅠB～ⅢA期患者的總體生存率（overall survival，OS）及無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）[29]。此后，隨著全球首個肺癌新輔助免疫治療Ⅲ期臨床研究—checkmate816的結果問世，2023年第1版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南也將納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療方案正式納入，用于ⅠB～ⅢA期可手術患者（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）的新輔助治療[30]。同期的一項單臂Ⅱ期NADIM研究基于3年OS證實了新輔助納武利尤單抗聯合化療對可切除的ⅢA期NSCLC患者有效，且治療后ctDNA水平與OS顯著相關[31]。近期，該研究的縱向課題NADIM Ⅱ研究的結果也發表，并將治療的范圍擴展到了ⅢB期患者。結果表明，對于可切除的ⅢA期或ⅢB期患者，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療的圍術期治療（新輔助治療加術后輔助）能獲得更好的病理完全緩解率及生存獲益[32]。此外，二線治療數據表明，一些致癌驅動因素，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）外顯子 19 缺失或外顯子21 L858R、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等與 PD-1/PD-L1 抑制劑較少的獲益有關[33-37]。另外，一項Ⅱ期臨床試驗對78例可切除的ⅡA～ⅢB期的NSCLC采用卡瑞麗珠（抗PD-1）聯合阿帕替尼（抗血管生成）新輔助治療，術后觀察到主要病理緩解率（major pathological response， MPR）為47%［ 95%CI （36%，59%）］，病理完全緩解率為19%［95%CI （11%，30%）］，其中有4例（5%）發生了3級新輔助治療相關不良事件（treatment related adverse events，TRAEs），未發生4級或5級TRAEs，提示該方案為新輔助治療的潛在選擇[38]。基于以上研究，本次指南在手術方式部分對治療原則進行了補充，新增驅動基因陰性可切除的NSCLC可使用化療或納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療進行新輔助治療（腫瘤≥4 cm 或淋巴結陽性），且為1類推薦證據。
近年來，新輔助靶向治療的研究也不斷涌入視野。目前正在進行的臨床研究大多數是靶向EGFR突變的治療，如NeoADAURA、NEOAFA、NEOCE01、Neolpower、FORESEE等[39]，這些研究的主要終點大部分是病理緩解，雖然病理緩解是否可以作為生存結局的可替代觀察指標尚存在爭議，但是這些結果仍然備受期待。另外，也有部分靶向ALK突變的相關研究。SAKULA 是一項多中心單臂Ⅱ期研究[40]，旨在評估在ALK陽性可切除局部晚期NSCLC患者中塞瑞替尼新輔助治療聯合手術的安全性及療效。結果顯示，7例接受治療的患者中，4例達到MPR，2例達到病理完全緩解，但由于樣本較小，結果存在一定局限性。另一項正在開展的ALNEO單臂Ⅱ期臨床研究[41]旨在評估阿來替尼新輔助治療的安全行及有效性，仍需要更多較大樣本的前瞻性臨床試驗進一步證實靶向ALK的新輔助治療的可行性。
關于術式，指南對JCOG0802及之后的國際相關研究進一步總結。首先關于解剖性肺段切除，美國的CALGB140503研究探討了亞肺葉切除與肺葉切除在外周ⅠA期NSCLC（腫瘤≤2 cm）中的療效差異，如肺門和縱隔淋巴結陰性，則兩者在5年OS及5年無病生存率（disease-free survival，DFS）上無顯著差異，且亞肺葉組半年后肺功能保留情況較肺葉切除組有優勢[42]。而由日本臨床腫瘤研究組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG） 主導的系列研究JCOG0802的結果表明，對于≤2 cm、薄層掃描CT上實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR） >0.5 的早期肺癌，肺段切除較肺葉切除有更多的肺功能保留（但未到研究設定的10%以上差異），且肺段切除組有更好的OS獲益，但是術后局部復發率比肺葉切除高，而兩者的RFS并沒有顯著差異[43]。此外，JCOG1211作為一項前瞻性、單臂、Ⅱ期臨床研究，對≤3 cm的磨玻璃影（ground‐glass opacity，GGO）成分為主的ⅠA期NSCLC采用肺段切除術，結果顯示術后5年OS及RFS均為98%，且術后半年及1年的肺功能保留較JCOG0802研究的肺葉切除組更優[44]。綜上，3項前瞻性臨床研究為解剖性肺段切除手術方式的適應證提供了較高級別的證據，指南也由此更新了意向性肺段切除術的適應范圍，即肺段切除應為病灶位于肺外周 1/2、長徑≤2 cm、含 GGO 成分早期肺癌可以接受的手術方式。其中，由于JCOG1211是單臂研究，仍需要更多大樣本的RCT研究。而基于CALGB140503研究（楔形切除手術約占60%），指南將意向性肺楔形切除的病灶定位更新為位于肺外周 1/3。而結合JCOG0804研究結果，對于≤2 cm的GGO 為主（CTR≤0.25）的早期NSCLC，非浸潤性肺癌占97.7%[45]。故實性成分較多的病灶需先行縱隔和肺門淋巴結分期。
總之，無論是術前新輔助治療的正式納入，還是亞肺葉切除的適應范圍進一步明確，都體現了胸外科綜合治療越來越精準，越來越微創。對于每位胸外科醫生來說，更要善于從管理的患者中總結經驗，從而為臨床行為提供更高級別的證據，為患者帶來更好的預后和生活質量。
4 肺癌的輔助治療
除傳統的放化療外，術后靶向輔助治療也是NSCLC的一種重要治療手段。隨著術后輔助奧希替尼對比安慰劑治療的Ⅲ期臨床研究ADAURA長期生存結果的發表，ⅠB～ⅢA期EGFR突變患者術后奧希替尼靶向輔助治療的生存獲益得以明確[46]。但對于ⅠB期EGFR突變陽性NSCLC患者是否需要聯合化療仍然存在爭議，2023版指南與舊版指南一致，仍然推薦對該類人群進行多學科討論，對低分化腫瘤、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯、氣腔播散（spread through air space，STAS）、姑息性切除的情況建議輔助化療[47- 48]，病理亞型以實體型或微乳頭為主者也可考慮行輔助化療[49]。
目前鮮有以ALK重排為靶向的輔助治療研究。羅氏（Roche）近期于網站公布了其多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗ALINA的中期分析結果，該試驗對比了阿來替尼和鉑類化療輔助治療的療效。中期結果顯示，阿來替尼術后輔助治療的DFS有統計學意義及臨床意義的改善。這將是全球首個證明阿來替尼可改善早期ALK陽性NSCLC患者復發或死亡的Ⅲ期臨床試驗，相關結果的發表將為肺癌治療的靶點選擇提供更多的參考。
而當缺乏上述敏感突變時，免疫治療則成了NSCLC治療的另一種重要手段。已有大量研究[50-51]表明，術后輔助免疫治療相比于傳統的放化療在療效和耐受性等方面都有提升。在PEARLS/KEYNOTE-091研究中，帕博利珠單抗作為ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者的手術后輔助療法，相比安慰劑，無論PD-L1表達水平如何，均顯著改善DFS[52]。
5 晚期肺癌的治療
手術切除、化療和放療是肺癌傳統的治療方式，但是由于化療和放療的非特異性，在抗腫瘤的同時會引起骨髓抑制、胃腸道反應等副作用。對于不可切除的Ⅲ期NSCLC，指南仍推薦根治性同步放化療、序貫放化療以及誘導和鞏固治療。其中在誘導和鞏固治療中提到在同步放化療后推薦加用舒格利珠單抗進行鞏固治療（1類推薦證據）。一項名為GEMSTONE-301的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究[53]收集了381例局部進展期、不可切除的Ⅲ期NSCLC的患者。舒格利珠單抗組的中位無進展生存期為9.0個月［95%CI （8.1，14.1） ］，顯著長于安慰劑組的5.8個月 ［95%CI （4.2，6.6）］。另外一項KEYNOTE-024的臨床試驗顯示，在PD-L1表達陽性（表達率＞50%）的NSCLC患者中，帕博利珠單抗相比鉑類化療藥可以顯著延長患者的PFS和OS[54]。
近年來，隨著分子生物學的發展，針對晚期NSCLC靶向治療的藥物在逐年增加。現有的NSCLC的驅動基因主要有EGFR、ALK、C-ros原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor kinase，ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）等。
新版指南中新增了轉導重排基因（rearranged during transfection，RET）。RET融合發生于1%～2% 的 NSCLC，在腺癌中檢出率更高。RET基因融合可能是 EGFR、ALK及ROS1均未出現突變的肺癌患者的主要發病途徑。指南推薦使用賽普替尼（selpercatinib， LOXO-292）（2A類推薦證據）來治療RET融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。一項名為LIBRETTO-001的臨床研究[55]評估了塞普替尼治療晚期 RET突變的實體瘤患者，結果表明賽普替尼對于RET融合基因陽性的NSCLC患者有較好的抗腫瘤療效且患者耐受度良好。而在中國也開展了LIBRETTO-321的臨床研究[56]，基于以上兩項臨床研究，在去年10月我國批準了賽普替尼上市，用于治療 RET 基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
另外，EGFR突變的一線治療新增了伏美替尼[56]；ALK的一線治療新增洛拉替尼[57]，同時將布格替尼從2A類推薦證據變為1類推薦證據；ROS1融合基因陽性的一線治療新增了恩曲替尼[58]；MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療新增了谷美替尼（2A類推薦證據）。對于鱗狀細胞癌驅動基因陽性，新增BRAFV600 和 MET14 外顯子跳躍檢測。隨著未來越來越多的驅動基因被發現，靶向治療將獲得更多的發展。
隨著靶向藥物的快速進展，其被越來越多地應用于驅動基因陽性的NSCLC患者的治療中，但是同時也面臨著安全性與耐藥性的問題[59]。相關研究表明，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥可能是由于獲得性耐藥或選擇性耐藥。獲得性耐藥主要是在使用EGFR-TKI后，誘發免疫旁路激活。而選擇性耐藥常見于在未經治療的腫瘤中已有少量耐藥細胞，用藥后敏感細胞減少，而耐藥細胞占比增加。研究[60-61]顯示免疫檢查點抑制劑有助于緩解靶向藥耐藥，可能與其重塑腫瘤免疫微環境相關[61]。近年來，隨著越來越多新型治療方法出現，各種聯合用藥方案處于研究當中，如免疫治療與放化療聯合，免疫治療與靶向治療聯合。而如何制定用藥方案，對于目標人群的篩選以及療效的判定，都將成為未來晚期肺癌患者治療研究的重點。
利益沖突：無。
作者貢獻：董懂、黃意恒負責文章撰寫和修改；張亞杰負責文章修改及內容調整；李鶴成負責文章質量監督和總體設計。
《中華醫學會肺癌臨床診療指南》[1]自2018年至今，已更新至2023年第5版[2]。中華醫學會組織胸外科、呼吸內科、腫瘤科、放射科、病理科和放療科專家，結合國際指南推薦意見、國內外研究前沿和中國臨床實踐現狀，整合近年來肺癌發病、病理、影像、分子檢測和治療手段等方面的最新循證醫學證據。本解讀旨在為各位胸外科同道介紹新版指南中更新的內容及相關研究進展，為國內肺癌篩查、診斷、治療和隨訪等規范化診療的有序開展提供參考。
1 肺癌篩查的手段及管理
目前已有多項臨床研究證實，采用低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）進行篩查可以降低肺癌相關死亡率[3-4]，在增加早期檢出率的同時減少進展到晚期的患者數量[5]。所以目前國內外指南中均推薦采用LDCT來進行肺癌篩查，新版指南中也繼續延用這一點。近幾年，LDCT已在我國獲得廣泛的推廣與應用，但是對于部分可疑結節的判斷存在一定的挑戰，需要結合更多相關檢查來進一步確定病灶性質。因此，新版指南中針對篩查出的可疑結節補充了一些可行的檢測方法和技術手段。
根據法國一項多中心隨機對照研究[6]，在LDCT的基線篩查中增加熒光支氣管鏡檢查，有助于對低至中度的鱗狀上皮不典型增生的患者進行風險分層。基于此項研究，指南推薦重度吸煙的人群可以進行熒光支氣管鏡檢查，但是同時該研究[6]結果表明，密集的支氣管鏡隨訪并不會改善患者的預后，其臨床價值主要體現在基線篩查時的風險分層。因此針對已經發現肺結節并定期隨訪觀察的患者，熒光支氣管鏡可不作為常規檢查。
此外，飛速發展的人工智能也為醫療診斷和決策提供了幫助，帶來了一定的社會經濟效益[7]。人工智能主要包括機器學習和深度學習，在整個肺癌篩查工作流程中都可以發揮作用，包括降低輻射劑量、肺結節檢測、肺結節特征分析以及個體化隨訪時間的確定[8-12]。基于深度學習的圖像重建技術可以降低成像噪聲，從而在降低輻射劑量的同時保證影像質量[10, 13]。將深度學習圖像重建技術應用于超低劑量CT（0.07 mSv或0.14 mSv）可以提高結節檢測率和測量精度，使得超低劑量CT有望成為LDCT可行的替代方案[13]。在檢測效能上，人工智能算法在肺結節檢測方面已經展示出較高的敏感性（83%～97%）和準確性（82%～98%）[14]，特別是對微小結節的檢測，在一定程度上甚至超越了放射科醫生[15]。此外，人工智能工具可能有助于區分良惡性結節，從而減少對良性結節的不必要檢查，縮短惡性結節的診斷時間，以及減少讀片者之間的差異，來優化結節管理[9, 16-18]。總之，新版指南首次將人工智能納入推薦，一定程度上預示著未來肺癌篩查管理模式的發展方向與趨勢。
另外，新版指南對生物學標志物輔助肺癌篩查持續關注，除了追蹤了最近一項通過細胞外囊泡長RNA來預測早期肺癌的研究[19]，同時還追溯了兩項大型隨機對照研究，分別從血漿微小RNA（miRNA）[20]和外周血腫瘤特異性抗體[21]出發，為生物學標志物在肺癌篩查中的應用提供更有力的證據。
關于肺癌篩查的管理，新版指南對醫務工作者及患者都給出了相應的建議。結合2021 版世界衛生組織 （WHO） 肺腫瘤組織學分型，原位腺癌和肺不典型腺瘤樣增生均已歸入腺樣前體病變[22]，因此要求醫務工作者對篩查出的結節處理更加謹慎。而對于每例患者，尤其是對于高危人群，其參與度及依從性是保證肺癌篩查的重要因素。因此，加強肺癌科普，加強社區宣傳[23-25]以及對吸煙的高危人群開設戒煙門診，都是對篩查參與度及依從性的有力保障。
總而言之，新版指南建議LDCT仍然是肺癌篩查的首選方法，而其他輔助檢查及新技術旨在對肺癌患者進行個體化的篩查和管理，有助于提高診斷率，對患者進行更好的分層。同時，結合我國國情，動員社區力量，大力發展醫學科普，對我國基于大人口的肺癌篩查工作將提供極大的助力與保障。
2 肺癌的病理學評估
新版指南在組織標本診斷原則中新增了4種神經內分泌腫瘤的組織類型，分別是典型類癌、不典型類癌、大細胞神經內分泌癌、小細胞肺癌。這4類神經內分泌腫瘤在核分裂數、壞死、神經內分泌形態、細胞增殖指數（Ki-67）、甲狀腺轉錄因子-1（TTF-1）、P40表達及合并非小細胞成分這些指標都有著各自的特點，新版指南基于這些指標總結了這4類腫瘤的診斷標準，為神經內分泌腫瘤的鑒別診斷提供了幫助。而對形態學懷疑神經內分泌腫瘤的病理，指南新增了可以幫助診斷的神經內分泌標志物。除了經典的突觸素（Syn）、嗜鉻粒蛋白A（CgA）、 CD56 和胰島素瘤相關蛋白1（INSM1）神經內分泌標志物抗體，轉錄因子神經母細胞特異性轉錄因子（ASCL1）、神經源性分化蛋白（NEUROD1） 和 POU2F3 可以在經典標志物陰性的情況下輔助診斷[26]。此外，本版指南對胸部SMARCA4 缺失未分化腫瘤也作了進一步的補充。多項研究[27-28]表明部分經典非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）以及TTF‐1陰性的神經內分泌癌存在SMARCA4表達缺失，但是其臨床意義有待進一步研究。本次指南對肺癌病理組織類型的完善，為肺癌的精準治療提供了參考依據，相關病理學指標與臨床意義仍需要更多病例的探索和研究。
3 肺癌的新輔助及手術治療
對于可手術治療的NSCLC患者，完整徹底切除一直是指南強調的原則，從而保證手術根治、分期準確、加強局部控制和長期生存。對于部分可切除的NSCLC患者，可能需要通過術前治療降期以達到更好的治療效果。因此，新輔助化療及新輔助免疫聯合化療在肺癌治療中的應用一直備受關注。此前，一項納入15個隨機對照試驗（RCT）的系統評價結果顯示，術前化療顯著改善了ⅠB～ⅢA期患者的總體生存率（overall survival，OS）及無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）[29]。此后，隨著全球首個肺癌新輔助免疫治療Ⅲ期臨床研究—checkmate816的結果問世，2023年第1版美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南也將納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療方案正式納入，用于ⅠB～ⅢA期可手術患者（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）的新輔助治療[30]。同期的一項單臂Ⅱ期NADIM研究基于3年OS證實了新輔助納武利尤單抗聯合化療對可切除的ⅢA期NSCLC患者有效，且治療后ctDNA水平與OS顯著相關[31]。近期，該研究的縱向課題NADIM Ⅱ研究的結果也發表，并將治療的范圍擴展到了ⅢB期患者。結果表明，對于可切除的ⅢA期或ⅢB期患者，與單獨化療相比，納武利尤單抗聯合化療的圍術期治療（新輔助治療加術后輔助）能獲得更好的病理完全緩解率及生存獲益[32]。此外，二線治療數據表明，一些致癌驅動因素，如表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）外顯子 19 缺失或外顯子21 L858R、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等與 PD-1/PD-L1 抑制劑較少的獲益有關[33-37]。另外，一項Ⅱ期臨床試驗對78例可切除的ⅡA～ⅢB期的NSCLC采用卡瑞麗珠（抗PD-1）聯合阿帕替尼（抗血管生成）新輔助治療，術后觀察到主要病理緩解率（major pathological response， MPR）為47%［ 95%CI （36%，59%）］，病理完全緩解率為19%［95%CI （11%，30%）］，其中有4例（5%）發生了3級新輔助治療相關不良事件（treatment related adverse events，TRAEs），未發生4級或5級TRAEs，提示該方案為新輔助治療的潛在選擇[38]。基于以上研究，本次指南在手術方式部分對治療原則進行了補充，新增驅動基因陰性可切除的NSCLC可使用化療或納武利尤單抗聯合含鉑雙藥化療進行新輔助治療（腫瘤≥4 cm 或淋巴結陽性），且為1類推薦證據。
近年來，新輔助靶向治療的研究也不斷涌入視野。目前正在進行的臨床研究大多數是靶向EGFR突變的治療，如NeoADAURA、NEOAFA、NEOCE01、Neolpower、FORESEE等[39]，這些研究的主要終點大部分是病理緩解，雖然病理緩解是否可以作為生存結局的可替代觀察指標尚存在爭議，但是這些結果仍然備受期待。另外，也有部分靶向ALK突變的相關研究。SAKULA 是一項多中心單臂Ⅱ期研究[40]，旨在評估在ALK陽性可切除局部晚期NSCLC患者中塞瑞替尼新輔助治療聯合手術的安全性及療效。結果顯示，7例接受治療的患者中，4例達到MPR，2例達到病理完全緩解，但由于樣本較小，結果存在一定局限性。另一項正在開展的ALNEO單臂Ⅱ期臨床研究[41]旨在評估阿來替尼新輔助治療的安全行及有效性，仍需要更多較大樣本的前瞻性臨床試驗進一步證實靶向ALK的新輔助治療的可行性。
關于術式，指南對JCOG0802及之后的國際相關研究進一步總結。首先關于解剖性肺段切除，美國的CALGB140503研究探討了亞肺葉切除與肺葉切除在外周ⅠA期NSCLC（腫瘤≤2 cm）中的療效差異，如肺門和縱隔淋巴結陰性，則兩者在5年OS及5年無病生存率（disease-free survival，DFS）上無顯著差異，且亞肺葉組半年后肺功能保留情況較肺葉切除組有優勢[42]。而由日本臨床腫瘤研究組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG） 主導的系列研究JCOG0802的結果表明，對于≤2 cm、薄層掃描CT上實性成分占比（consolidation tumor ratio，CTR） >0.5 的早期肺癌，肺段切除較肺葉切除有更多的肺功能保留（但未到研究設定的10%以上差異），且肺段切除組有更好的OS獲益，但是術后局部復發率比肺葉切除高，而兩者的RFS并沒有顯著差異[43]。此外，JCOG1211作為一項前瞻性、單臂、Ⅱ期臨床研究，對≤3 cm的磨玻璃影（ground‐glass opacity，GGO）成分為主的ⅠA期NSCLC采用肺段切除術，結果顯示術后5年OS及RFS均為98%，且術后半年及1年的肺功能保留較JCOG0802研究的肺葉切除組更優[44]。綜上，3項前瞻性臨床研究為解剖性肺段切除手術方式的適應證提供了較高級別的證據，指南也由此更新了意向性肺段切除術的適應范圍，即肺段切除應為病灶位于肺外周 1/2、長徑≤2 cm、含 GGO 成分早期肺癌可以接受的手術方式。其中，由于JCOG1211是單臂研究，仍需要更多大樣本的RCT研究。而基于CALGB140503研究（楔形切除手術約占60%），指南將意向性肺楔形切除的病灶定位更新為位于肺外周 1/3。而結合JCOG0804研究結果，對于≤2 cm的GGO 為主（CTR≤0.25）的早期NSCLC，非浸潤性肺癌占97.7%[45]。故實性成分較多的病灶需先行縱隔和肺門淋巴結分期。
總之，無論是術前新輔助治療的正式納入，還是亞肺葉切除的適應范圍進一步明確，都體現了胸外科綜合治療越來越精準，越來越微創。對于每位胸外科醫生來說，更要善于從管理的患者中總結經驗，從而為臨床行為提供更高級別的證據，為患者帶來更好的預后和生活質量。
4 肺癌的輔助治療
除傳統的放化療外，術后靶向輔助治療也是NSCLC的一種重要治療手段。隨著術后輔助奧希替尼對比安慰劑治療的Ⅲ期臨床研究ADAURA長期生存結果的發表，ⅠB～ⅢA期EGFR突變患者術后奧希替尼靶向輔助治療的生存獲益得以明確[46]。但對于ⅠB期EGFR突變陽性NSCLC患者是否需要聯合化療仍然存在爭議，2023版指南與舊版指南一致，仍然推薦對該類人群進行多學科討論，對低分化腫瘤、脈管侵犯、臟層胸膜侵犯、氣腔播散（spread through air space，STAS）、姑息性切除的情況建議輔助化療[47- 48]，病理亞型以實體型或微乳頭為主者也可考慮行輔助化療[49]。
目前鮮有以ALK重排為靶向的輔助治療研究。羅氏（Roche）近期于網站公布了其多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗ALINA的中期分析結果，該試驗對比了阿來替尼和鉑類化療輔助治療的療效。中期結果顯示，阿來替尼術后輔助治療的DFS有統計學意義及臨床意義的改善。這將是全球首個證明阿來替尼可改善早期ALK陽性NSCLC患者復發或死亡的Ⅲ期臨床試驗，相關結果的發表將為肺癌治療的靶點選擇提供更多的參考。
而當缺乏上述敏感突變時，免疫治療則成了NSCLC治療的另一種重要手段。已有大量研究[50-51]表明，術后輔助免疫治療相比于傳統的放化療在療效和耐受性等方面都有提升。在PEARLS/KEYNOTE-091研究中，帕博利珠單抗作為ⅠB～ⅢA 期NSCLC患者的手術后輔助療法，相比安慰劑，無論PD-L1表達水平如何，均顯著改善DFS[52]。
5 晚期肺癌的治療
手術切除、化療和放療是肺癌傳統的治療方式，但是由于化療和放療的非特異性，在抗腫瘤的同時會引起骨髓抑制、胃腸道反應等副作用。對于不可切除的Ⅲ期NSCLC，指南仍推薦根治性同步放化療、序貫放化療以及誘導和鞏固治療。其中在誘導和鞏固治療中提到在同步放化療后推薦加用舒格利珠單抗進行鞏固治療（1類推薦證據）。一項名為GEMSTONE-301的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床研究[53]收集了381例局部進展期、不可切除的Ⅲ期NSCLC的患者。舒格利珠單抗組的中位無進展生存期為9.0個月［95%CI （8.1，14.1） ］，顯著長于安慰劑組的5.8個月 ［95%CI （4.2，6.6）］。另外一項KEYNOTE-024的臨床試驗顯示，在PD-L1表達陽性（表達率＞50%）的NSCLC患者中，帕博利珠單抗相比鉑類化療藥可以顯著延長患者的PFS和OS[54]。
近年來，隨著分子生物學的發展，針對晚期NSCLC靶向治療的藥物在逐年增加。現有的NSCLC的驅動基因主要有EGFR、ALK、C-ros原癌基因1酪氨酸激酶（C-ros oncogene 1 receptor kinase，ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）等。
新版指南中新增了轉導重排基因（rearranged during transfection，RET）。RET融合發生于1%～2% 的 NSCLC，在腺癌中檢出率更高。RET基因融合可能是 EGFR、ALK及ROS1均未出現突變的肺癌患者的主要發病途徑。指南推薦使用賽普替尼（selpercatinib， LOXO-292）（2A類推薦證據）來治療RET融合基因陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。一項名為LIBRETTO-001的臨床研究[55]評估了塞普替尼治療晚期 RET突變的實體瘤患者，結果表明賽普替尼對于RET融合基因陽性的NSCLC患者有較好的抗腫瘤療效且患者耐受度良好。而在中國也開展了LIBRETTO-321的臨床研究[56]，基于以上兩項臨床研究，在去年10月我國批準了賽普替尼上市，用于治療 RET 基因融合陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。
另外，EGFR突變的一線治療新增了伏美替尼[56]；ALK的一線治療新增洛拉替尼[57]，同時將布格替尼從2A類推薦證據變為1類推薦證據；ROS1融合基因陽性的一線治療新增了恩曲替尼[58]；MET14外顯子跳躍突變的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療新增了谷美替尼（2A類推薦證據）。對于鱗狀細胞癌驅動基因陽性，新增BRAFV600 和 MET14 外顯子跳躍檢測。隨著未來越來越多的驅動基因被發現，靶向治療將獲得更多的發展。
隨著靶向藥物的快速進展，其被越來越多地應用于驅動基因陽性的NSCLC患者的治療中，但是同時也面臨著安全性與耐藥性的問題[59]。相關研究表明，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐藥可能是由于獲得性耐藥或選擇性耐藥。獲得性耐藥主要是在使用EGFR-TKI后，誘發免疫旁路激活。而選擇性耐藥常見于在未經治療的腫瘤中已有少量耐藥細胞，用藥后敏感細胞減少，而耐藥細胞占比增加。研究[60-61]顯示免疫檢查點抑制劑有助于緩解靶向藥耐藥，可能與其重塑腫瘤免疫微環境相關[61]。近年來，隨著越來越多新型治療方法出現，各種聯合用藥方案處于研究當中，如免疫治療與放化療聯合，免疫治療與靶向治療聯合。而如何制定用藥方案，對于目標人群的篩選以及療效的判定，都將成為未來晚期肺癌患者治療研究的重點。
利益沖突：無。
作者貢獻：董懂、黃意恒負責文章撰寫和修改；張亞杰負責文章修改及內容調整；李鶴成負責文章質量監督和總體設計。