2020年胃癌新增病例超過100萬，病死率居全球第4位，目前認為其發生可能與遺傳、環境等多方面因素相關[1]。迄今為止，胃癌根治性切除術仍是被證實唯一行之有效的治療方式和最重要的治療相關預后因素[2]。由于近年來胃癌的早期診斷及規范化治療，患者的生存時間較以往顯著延長[3]。然而仍有約50%的胃癌患者在根治性手術后出現復發，肝臟、骨骼和腹膜是其轉移擴散常見部位[4]。胃癌肝轉移是胃癌患者死亡的主要原因之一，其生存時間顯著縮短，平均中位生存時間僅為11個月[5]。Markar等[6]研究發現，胃癌肝轉移的發生率為9%～20%，其中約14%的患者為同時性肝轉移，而異時性肝轉移患者則占據了大多數。對于接受胃癌根治性手術治療的患者，早期檢測和表征肝轉移對術后治療和預后至關重要。目前，尚無標準方法用于胃癌患者早期肝轉移的檢測和表征。因此，確定胃癌患者異時性肝轉移的危險因素可以幫助制定有效的早期檢測和治療策略。本研究旨在利用現有的病例數據，采用logistic回歸分析建立預測模型，以探討胃癌患者異時性肝轉移的危險因素，并建立預測模型，以識別高風險患者，幫助臨床醫生制定最佳的治療策略，改善肝轉移患者的預后。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
回顧性收集2015年1月1日至2018年1月1日期間于蘭州大學第一醫院（簡稱“我院”）行胃癌根治性切除術并符合研究目的患者的臨床病理資料。納入標準：① 患者臨床資料完整；② 均在我院行胃癌根治性切除術且術后病理證實為胃癌的患者；③ 術后定時復查均在我院進行。排除標準：① 除胃癌外，有其他部位惡性腫瘤者；② 主要臨床病理資料缺失的患者；③ 術前影像學或其他檢查方法證實已有肝轉移者或術后有其他器官轉移者。隨訪時間截止到2020年1月1日。本研究患者及其家屬均知情同意，且經我院倫理委員會批準。
1.2 研究方法
收集符合納入和排除標準患者的人口學資料，包括性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）；既往史，如吸煙史、飲酒史；合并癥如高血壓、糖尿病等；術前腫瘤標志物指標如甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等；手術及治療相關資料，包括手術切除范圍（近端胃、遠端胃、全胃），手術時間，術中失血量，淋巴結清掃；術后輔助化學藥物治療（簡稱“化療”）包括無或有（鉑類+氟尿嘧啶類）及輔助化療周期（無/≤3個/＞3個）；術后病理資料，包括腫瘤部位，腫瘤直徑（指腫瘤最大直徑），組織學類型、分化程度、Borrmann 分型、臨床病理分期、淋巴血管侵犯等。其中，術前腫瘤標志物指標CEA、AFP、CA19-9的正常范圍臨界值分別為5 μg/L、25 μg/L和3.7 kU/L[7]，腫瘤直徑根據以往的研究[8]以5 cm為分界點。腫瘤的組織學類型根據世界衛生組織的腫瘤分型（腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、其他類型）。臨床病理分期依據國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合會發布的第8版TNM分期系統[9]進行分期。
1.3 異時性肝轉移的定義與診斷流程
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0和R4.1.2軟件對數據進行統計分析。首先對連續性變量進行正態分布檢驗，符合正態分布的連續性變量資料以均數±標準差（x±s）描述，采用獨立樣本比較的t檢驗；偏態分布的連續性變量則以中位數（median，M）和四分位間距（interquartile range，IQR）描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。檢驗水準α=0.05。采用二元logistic回歸分析胃癌異時性肝轉移發生的風險因素。根據多因素logistic回歸分析結果采用R4.1.2軟件中的“rms”包構建列線圖預測模型，使用“pROC”包繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算ROC曲線下面積（area under the ROC curve，AUC），以評價模型對胃癌根治性切除術后是否發生肝轉移的區分度，同時使用Bootstrap法重抽樣500次進行模型內部驗證，結果以一致性指數描述；繪制校準曲線并進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗以評估模型的準確性。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本次研究按照納入和排除標準共納入203例行胃癌根治性切除術患者，其中男161例，女43例；年齡（58.4±9.8）歲。其中41例患者在術后6～24個月定期隨訪中出現了肝轉移，轉移率為20.4%。
2.2 胃癌異時性肝轉移的影響因素分析結果
單因素分析結果（表1）顯示，發生轉移和未發生轉移患者在BMI、腫瘤分化程度、淋巴血管侵犯、腫瘤直徑、T分期、N分期、TNM分期、術中失血量、術后輔助化療、CEA及AFP方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），而腫瘤部位、組織學類型等資料在二者間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步將單因素分析得出有意義的影響因素及臨床專業上認為有意義的因素納入進行多因素二元logistic回歸分析（由于同時納入T、N、TNM分析會導致信息重復，故只納入TNM分期指標），結果顯示，CEA≥5 μg/L、術中失血量增加、腫瘤直徑≥5 cm、有淋巴血管侵犯這4個因素增加胃癌根治性切除術后發生異時性肝轉移的風險（P＜0.05），見表2。
表1
胃癌異時性肝轉移影響因素的單因素分析結果
表2
胃癌異時性肝轉移影響因素的多因素logistic回歸分析結果
2.3 列線圖的構建與驗證
基于多因素logistic回歸分析的結果，將CEA、術中失血量、腫瘤直徑、淋巴管侵犯4個因素采用R軟件構建的胃癌根治性切除術后發生異時性肝轉移列線圖預測模型見圖1a。采用ROC曲線（圖1b）評估列線圖區分胃癌異時性肝轉移發生的AUC（95%CI）為0.850（0.793，0.908），列線圖的最佳截斷值為0.231，它對應的靈敏度為0.802、特異度為0.810；使用Bootstrap法重復抽樣500次進行內部驗證，得出一致性指數（95%CI）為0.812（0.763，0.859）。隨后繪制的校準曲線（圖1c）評估列線圖預測胃癌異時性肝轉移發生風險與實際胃癌異時性肝轉移發生風險曲線接近45° 理想曲線，使用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，列線圖預測的胃癌異時性肝轉移發生風險與實際胃癌異時性肝轉移發生的風險吻合程度較好（χ2=2.116，P=0.347）。
圖1
示胃癌異時性肝轉移發生風險的列線圖預測模型（a）及它預測胃癌異時性肝轉移發生風險的ROC曲線（b）和校準曲線（c）
注：列線圖預測模型中每個危險因素對應于1個評分，各個危險因素評分相加獲得總評分，根據總評分可以得到列線圖預測胃癌異時性肝轉移發生風險的概率
3 討論
胃癌根治性切除術后肝臟是最常見的遠處轉移器官，發生遠處轉移的胃癌患者預后不佳，其5年生存率不到30%，其中發生肝轉移是影響胃癌患者預后的重要因素[12]。在一項大型隊列研究[13]中，胃癌根治性切除術后肝轉移患者的5年生存率僅為16.3%，中位生存期為11個月。因此，對于行胃癌根治性切除術的患者，提前識別肝轉移的高風險患者并及時進行干預顯得尤為重要。
本研究采用多因素logistic回歸分析結果顯示，CEA≥5 μg/L是胃癌根治性切除術后肝轉移的危險因素，與文獻[14]報道的研究結果基本一致。CEA蛋白家族屬于免疫球蛋白家族，其成員在細胞黏附、癌細胞侵襲和轉移中起著至關重要的作用[15]。細胞表面糖蛋白家族CEACAM6為CEA家族細胞黏附蛋白，近年來對該基因與腫瘤發生及發展關系的研究有較多報道。Zang等[16]報道，CEACAM6通過激活胃癌中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路誘導上皮-間質轉化，因而加強了胃癌侵襲與轉移。也有研究者[17]認為，CEACAM6通過誘導類固醇受體共激活因子磷酸化，在不影響它在胃癌細胞中的總蛋白水平的情況下，促進了胃癌轉移。因此，CEA水平升高可能是胃癌根治性切除術后肝轉移的一個潛在生物學機制。
術中失血已被證實與許多惡性腫瘤的預后相關[18]，本研究結果也證實了這一觀點。目前，關于術中失血對胃癌根治性切除術后患者預后影響的具體作用機制仍存在爭議。不少研究者[18-21]報道，術中失血對胃癌根治性切除術后不良影響的主要原因是，通過血漿成分的損失進行抗腫瘤免疫抑制，導致腫瘤免疫抑制相關的血源性復發率在術中失血過多患者中更高。在Bruns等[21]報道，胃腸道手術期間術中失血超過700 mL與自然殺傷細胞活性顯著降低有關，導致患者不良預后，如肝轉移、腹膜轉移等。術中失血對胃癌根治性切除術后肝轉移的具體機制仍需要進一步的研究和論證。一些研究[22]認為，術中失血可能會導致術后肝臟微環境的改變，從而影響肝轉移的發生；另外，術中失血可能還會影響腫瘤細胞的轉移能力和免疫逃逸能力，從而增加肝轉移的風險。因此，未來的研究需要更加深入地探究術中失血對胃癌根治性切除術后肝轉移的具體影響機制，以提高患者的手術安全性和治療效果。
本研究發現，淋巴血管侵犯是胃癌根治性切除術后肝轉移發生的風險因素。有研究者提出了將淋巴管和血管分開研究的觀點，本研究采用Kooby等[23]的研究方法，將淋巴管侵犯和血管侵犯合并研究，因為小淋巴管和毛細血管之間的區別以紅細胞有無為標志，可能不太準確；另外，因通過對腫瘤組織的隨機采樣檢查而測定，采樣誤差也會造成測量不準確。Kumagai等[24]研究認為，腫瘤細胞栓子誘導的淋巴阻塞和停滯，進而導致的淋巴管-靜脈交通和淋巴回流，使得腫瘤細胞轉運至外周淋巴管和血管外液體通路，通過淋巴途徑引起肝轉移和腹膜轉移。血行轉移是胃癌根治性切除術后肝轉移最常見的原因之一，血管中的胃癌細胞通過門靜脈播散到各個器官，肝臟因此成為癌細胞的第一過濾器。Moriguch等[25]對切除標本的臨床病理學分析證實了靜脈侵犯與肝轉移之間存在關系；Zhong等[26]研究發現，腫瘤細胞通過周圍的細胞外基質從原發部位逃逸并滲入血管腔，形成易位系統，定植于轉移器官；王闖等[27]研究結果表明，少數循環腫瘤細胞在循環中存活，并停滯在轉移器官中，隨后，腫瘤細胞存活于遠處器官的微環境中，從而產生了微轉移及器官定植，對胃癌根治性切除術后患者的預后不良。
本研究發現，腫瘤直徑是影響胃癌根治性切除術后肝轉移的重要因素之一，腫瘤直徑越大，術后發生肝轉移的風險越高，與Liu等[5]研究結果相似。在Liu等[5]的研究中發現，胃癌主要通過血行播散、淋巴播散和腫瘤組織的漿膜浸潤擴散至肝臟，而腫瘤直徑較大時，腫瘤組織更易壓迫周圍組織，引起血管、淋巴系統的侵犯，從而增加術后肝轉移的風險。
臨床上，除了本研究中發現的4個因素如術前CEA水平、術中失血量、腫瘤直徑、淋巴血管侵犯外，胃癌的分化程度、TNM分期等因素也被廣泛認為是影響胃癌根治性切除術后預后的重要指標，并且與肝轉移的發生有一定的關系。然而在本研究中，經過多因素logistic回歸分析并剔除混雜因素后，并未發現這些因素與胃癌異時性肝轉移有關，在Marrelli等[28]的研究中得到的結論也與本研究中的結論基本一致，其原因需進一步探討。
從本研究結果看，術中失血量多、CEA≥5 μg/L、有淋巴血管侵犯及腫瘤直徑增大是胃癌異時性肝轉移的風險因素；本研究基于這些風險因素建立的預測模型對胃癌根治性切除術后發生肝轉移具有良好的辨別力和校準能力，有助于臨床醫生更直觀地識別術后易發生肝轉移的高危患者，采取有針對性的檢查措施和制定個體化的醫療解決方案，從而改善胃癌根治性切除術后患者的預后。但也需要注意，本研究存在一定的不足：僅選取了固定時間段在我院行胃癌根治性切除術患者的數據，可能存在選擇偏倚；由于本研究是回顧性研究，存在回顧偏倚的可能性；資料來源于單中心，其普適性也有局限；本研究僅采用Bootstrap法對胃癌異時性肝轉移風險預測模型進行了內部驗證，未使用其他驗證方法來進一步評估模型的效能，因此，未來需要大樣本、多中心的數據來進行外部驗證，以評估該模型的泛化能力和推廣性，并進一步驗證和完善該模型。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：巨家華負責查閱文獻、設計選題及撰寫文章；王朝様、林浩和張海寶負責整理數據和文獻；俞永江主要指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院倫理委員會的審批。
2020年胃癌新增病例超過100萬，病死率居全球第4位，目前認為其發生可能與遺傳、環境等多方面因素相關[1]。迄今為止，胃癌根治性切除術仍是被證實唯一行之有效的治療方式和最重要的治療相關預后因素[2]。由于近年來胃癌的早期診斷及規范化治療，患者的生存時間較以往顯著延長[3]。然而仍有約50%的胃癌患者在根治性手術后出現復發，肝臟、骨骼和腹膜是其轉移擴散常見部位[4]。胃癌肝轉移是胃癌患者死亡的主要原因之一，其生存時間顯著縮短，平均中位生存時間僅為11個月[5]。Markar等[6]研究發現，胃癌肝轉移的發生率為9%～20%，其中約14%的患者為同時性肝轉移，而異時性肝轉移患者則占據了大多數。對于接受胃癌根治性手術治療的患者，早期檢測和表征肝轉移對術后治療和預后至關重要。目前，尚無標準方法用于胃癌患者早期肝轉移的檢測和表征。因此，確定胃癌患者異時性肝轉移的危險因素可以幫助制定有效的早期檢測和治療策略。本研究旨在利用現有的病例數據，采用logistic回歸分析建立預測模型，以探討胃癌患者異時性肝轉移的危險因素，并建立預測模型，以識別高風險患者，幫助臨床醫生制定最佳的治療策略，改善肝轉移患者的預后。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
回顧性收集2015年1月1日至2018年1月1日期間于蘭州大學第一醫院（簡稱“我院”）行胃癌根治性切除術并符合研究目的患者的臨床病理資料。納入標準：① 患者臨床資料完整；② 均在我院行胃癌根治性切除術且術后病理證實為胃癌的患者；③ 術后定時復查均在我院進行。排除標準：① 除胃癌外，有其他部位惡性腫瘤者；② 主要臨床病理資料缺失的患者；③ 術前影像學或其他檢查方法證實已有肝轉移者或術后有其他器官轉移者。隨訪時間截止到2020年1月1日。本研究患者及其家屬均知情同意，且經我院倫理委員會批準。
1.2 研究方法
收集符合納入和排除標準患者的人口學資料，包括性別、年齡、身體質量指數（body mass index，BMI）；既往史，如吸煙史、飲酒史；合并癥如高血壓、糖尿病等；術前腫瘤標志物指標如甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）等；手術及治療相關資料，包括手術切除范圍（近端胃、遠端胃、全胃），手術時間，術中失血量，淋巴結清掃；術后輔助化學藥物治療（簡稱“化療”）包括無或有（鉑類+氟尿嘧啶類）及輔助化療周期（無/≤3個/＞3個）；術后病理資料，包括腫瘤部位，腫瘤直徑（指腫瘤最大直徑），組織學類型、分化程度、Borrmann 分型、臨床病理分期、淋巴血管侵犯等。其中，術前腫瘤標志物指標CEA、AFP、CA19-9的正常范圍臨界值分別為5 μg/L、25 μg/L和3.7 kU/L[7]，腫瘤直徑根據以往的研究[8]以5 cm為分界點。腫瘤的組織學類型根據世界衛生組織的腫瘤分型（腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌、其他類型）。臨床病理分期依據國際抗癌聯盟和美國癌癥聯合會發布的第8版TNM分期系統[9]進行分期。
1.3 異時性肝轉移的定義與診斷流程
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0和R4.1.2軟件對數據進行統計分析。首先對連續性變量進行正態分布檢驗，符合正態分布的連續性變量資料以均數±標準差（x±s）描述，采用獨立樣本比較的t檢驗；偏態分布的連續性變量則以中位數（median，M）和四分位間距（interquartile range，IQR）描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料采用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。檢驗水準α=0.05。采用二元logistic回歸分析胃癌異時性肝轉移發生的風險因素。根據多因素logistic回歸分析結果采用R4.1.2軟件中的“rms”包構建列線圖預測模型，使用“pROC”包繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算ROC曲線下面積（area under the ROC curve，AUC），以評價模型對胃癌根治性切除術后是否發生肝轉移的區分度，同時使用Bootstrap法重抽樣500次進行模型內部驗證，結果以一致性指數描述；繪制校準曲線并進行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗以評估模型的準確性。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本次研究按照納入和排除標準共納入203例行胃癌根治性切除術患者，其中男161例，女43例；年齡（58.4±9.8）歲。其中41例患者在術后6～24個月定期隨訪中出現了肝轉移，轉移率為20.4%。
2.2 胃癌異時性肝轉移的影響因素分析結果
單因素分析結果（表1）顯示，發生轉移和未發生轉移患者在BMI、腫瘤分化程度、淋巴血管侵犯、腫瘤直徑、T分期、N分期、TNM分期、術中失血量、術后輔助化療、CEA及AFP方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），而腫瘤部位、組織學類型等資料在二者間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。進一步將單因素分析得出有意義的影響因素及臨床專業上認為有意義的因素納入進行多因素二元logistic回歸分析（由于同時納入T、N、TNM分析會導致信息重復，故只納入TNM分期指標），結果顯示，CEA≥5 μg/L、術中失血量增加、腫瘤直徑≥5 cm、有淋巴血管侵犯這4個因素增加胃癌根治性切除術后發生異時性肝轉移的風險（P＜0.05），見表2。
表1
胃癌異時性肝轉移影響因素的單因素分析結果
表2
胃癌異時性肝轉移影響因素的多因素logistic回歸分析結果
2.3 列線圖的構建與驗證
基于多因素logistic回歸分析的結果，將CEA、術中失血量、腫瘤直徑、淋巴管侵犯4個因素采用R軟件構建的胃癌根治性切除術后發生異時性肝轉移列線圖預測模型見圖1a。采用ROC曲線（圖1b）評估列線圖區分胃癌異時性肝轉移發生的AUC（95%CI）為0.850（0.793，0.908），列線圖的最佳截斷值為0.231，它對應的靈敏度為0.802、特異度為0.810；使用Bootstrap法重復抽樣500次進行內部驗證，得出一致性指數（95%CI）為0.812（0.763，0.859）。隨后繪制的校準曲線（圖1c）評估列線圖預測胃癌異時性肝轉移發生風險與實際胃癌異時性肝轉移發生風險曲線接近45° 理想曲線，使用Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗，列線圖預測的胃癌異時性肝轉移發生風險與實際胃癌異時性肝轉移發生的風險吻合程度較好（χ2=2.116，P=0.347）。
圖1
示胃癌異時性肝轉移發生風險的列線圖預測模型（a）及它預測胃癌異時性肝轉移發生風險的ROC曲線（b）和校準曲線（c）
注：列線圖預測模型中每個危險因素對應于1個評分，各個危險因素評分相加獲得總評分，根據總評分可以得到列線圖預測胃癌異時性肝轉移發生風險的概率
3 討論
胃癌根治性切除術后肝臟是最常見的遠處轉移器官，發生遠處轉移的胃癌患者預后不佳，其5年生存率不到30%，其中發生肝轉移是影響胃癌患者預后的重要因素[12]。在一項大型隊列研究[13]中，胃癌根治性切除術后肝轉移患者的5年生存率僅為16.3%，中位生存期為11個月。因此，對于行胃癌根治性切除術的患者，提前識別肝轉移的高風險患者并及時進行干預顯得尤為重要。
本研究采用多因素logistic回歸分析結果顯示，CEA≥5 μg/L是胃癌根治性切除術后肝轉移的危險因素，與文獻[14]報道的研究結果基本一致。CEA蛋白家族屬于免疫球蛋白家族，其成員在細胞黏附、癌細胞侵襲和轉移中起著至關重要的作用[15]。細胞表面糖蛋白家族CEACAM6為CEA家族細胞黏附蛋白，近年來對該基因與腫瘤發生及發展關系的研究有較多報道。Zang等[16]報道，CEACAM6通過激活胃癌中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路誘導上皮-間質轉化，因而加強了胃癌侵襲與轉移。也有研究者[17]認為，CEACAM6通過誘導類固醇受體共激活因子磷酸化，在不影響它在胃癌細胞中的總蛋白水平的情況下，促進了胃癌轉移。因此，CEA水平升高可能是胃癌根治性切除術后肝轉移的一個潛在生物學機制。
術中失血已被證實與許多惡性腫瘤的預后相關[18]，本研究結果也證實了這一觀點。目前，關于術中失血對胃癌根治性切除術后患者預后影響的具體作用機制仍存在爭議。不少研究者[18-21]報道，術中失血對胃癌根治性切除術后不良影響的主要原因是，通過血漿成分的損失進行抗腫瘤免疫抑制，導致腫瘤免疫抑制相關的血源性復發率在術中失血過多患者中更高。在Bruns等[21]報道，胃腸道手術期間術中失血超過700 mL與自然殺傷細胞活性顯著降低有關，導致患者不良預后，如肝轉移、腹膜轉移等。術中失血對胃癌根治性切除術后肝轉移的具體機制仍需要進一步的研究和論證。一些研究[22]認為，術中失血可能會導致術后肝臟微環境的改變，從而影響肝轉移的發生；另外，術中失血可能還會影響腫瘤細胞的轉移能力和免疫逃逸能力，從而增加肝轉移的風險。因此，未來的研究需要更加深入地探究術中失血對胃癌根治性切除術后肝轉移的具體影響機制，以提高患者的手術安全性和治療效果。
本研究發現，淋巴血管侵犯是胃癌根治性切除術后肝轉移發生的風險因素。有研究者提出了將淋巴管和血管分開研究的觀點，本研究采用Kooby等[23]的研究方法，將淋巴管侵犯和血管侵犯合并研究，因為小淋巴管和毛細血管之間的區別以紅細胞有無為標志，可能不太準確；另外，因通過對腫瘤組織的隨機采樣檢查而測定，采樣誤差也會造成測量不準確。Kumagai等[24]研究認為，腫瘤細胞栓子誘導的淋巴阻塞和停滯，進而導致的淋巴管-靜脈交通和淋巴回流，使得腫瘤細胞轉運至外周淋巴管和血管外液體通路，通過淋巴途徑引起肝轉移和腹膜轉移。血行轉移是胃癌根治性切除術后肝轉移最常見的原因之一，血管中的胃癌細胞通過門靜脈播散到各個器官，肝臟因此成為癌細胞的第一過濾器。Moriguch等[25]對切除標本的臨床病理學分析證實了靜脈侵犯與肝轉移之間存在關系；Zhong等[26]研究發現，腫瘤細胞通過周圍的細胞外基質從原發部位逃逸并滲入血管腔，形成易位系統，定植于轉移器官；王闖等[27]研究結果表明，少數循環腫瘤細胞在循環中存活，并停滯在轉移器官中，隨后，腫瘤細胞存活于遠處器官的微環境中，從而產生了微轉移及器官定植，對胃癌根治性切除術后患者的預后不良。
本研究發現，腫瘤直徑是影響胃癌根治性切除術后肝轉移的重要因素之一，腫瘤直徑越大，術后發生肝轉移的風險越高，與Liu等[5]研究結果相似。在Liu等[5]的研究中發現，胃癌主要通過血行播散、淋巴播散和腫瘤組織的漿膜浸潤擴散至肝臟，而腫瘤直徑較大時，腫瘤組織更易壓迫周圍組織，引起血管、淋巴系統的侵犯，從而增加術后肝轉移的風險。
臨床上，除了本研究中發現的4個因素如術前CEA水平、術中失血量、腫瘤直徑、淋巴血管侵犯外，胃癌的分化程度、TNM分期等因素也被廣泛認為是影響胃癌根治性切除術后預后的重要指標，并且與肝轉移的發生有一定的關系。然而在本研究中，經過多因素logistic回歸分析并剔除混雜因素后，并未發現這些因素與胃癌異時性肝轉移有關，在Marrelli等[28]的研究中得到的結論也與本研究中的結論基本一致，其原因需進一步探討。
從本研究結果看，術中失血量多、CEA≥5 μg/L、有淋巴血管侵犯及腫瘤直徑增大是胃癌異時性肝轉移的風險因素；本研究基于這些風險因素建立的預測模型對胃癌根治性切除術后發生肝轉移具有良好的辨別力和校準能力，有助于臨床醫生更直觀地識別術后易發生肝轉移的高危患者，采取有針對性的檢查措施和制定個體化的醫療解決方案，從而改善胃癌根治性切除術后患者的預后。但也需要注意，本研究存在一定的不足：僅選取了固定時間段在我院行胃癌根治性切除術患者的數據，可能存在選擇偏倚；由于本研究是回顧性研究，存在回顧偏倚的可能性；資料來源于單中心，其普適性也有局限；本研究僅采用Bootstrap法對胃癌異時性肝轉移風險預測模型進行了內部驗證，未使用其他驗證方法來進一步評估模型的效能，因此，未來需要大樣本、多中心的數據來進行外部驗證，以評估該模型的泛化能力和推廣性，并進一步驗證和完善該模型。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：巨家華負責查閱文獻、設計選題及撰寫文章；王朝様、林浩和張海寶負責整理數據和文獻；俞永江主要指導文稿撰寫、審閱并提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院倫理委員會的審批。
