乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，也是全球女性癌癥致死的第2大原因，每年約有50萬人死于乳腺癌[1]。盡管手術、化學治療（簡稱化療）、免疫治療等治療方法進展迅速，但乳腺癌的死亡率仍然非常高，主要是因為腫瘤遠處轉移所致[2]。初診Ⅳ期乳腺癌約占初診乳腺癌的3%或8%，該類患者預后很差，中位生存時間為18 ~ 30個月[3-4]。新診斷的轉移性乳腺癌是一種不可治愈的疾病，并且在局部治療和系統治療方面一直存在很多爭議[5]。隨著乳腺癌分子生物學研究的深入和診治的進展，新診斷的轉移性乳腺癌患者預后明顯改善。目前，個體化診療方案的制定主要根據患者的分子亞型及轉移特點來進行[6-8]。乳腺癌的分子亞型和轉移部位是影響預后的重要因素，不同分子亞型乳腺癌的生物學行為存在顯著差異。明確新診斷轉移性乳腺癌和不同分子亞型乳腺癌轉移部位與預后的關系，對指導臨床診治具有重要意義。本研究提取了SEER數據庫中2010–2015年期間病理診斷為Ⅳ期浸潤性乳腺癌女性患者的數據，并分析其不同分子亞型和轉移部位與預后的關系。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究納入2010–2015年期間SEER數據庫具有完整隨訪資料的初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌女性患者的數據（美國國立癌癥研究所監測、流行病學和最終結果計劃18注冊研究數據集的未識別數據，該數據集收集了患者的人口統計學數據、腫瘤特征、第1療程和生命狀況隨訪數據）。本研究中的病例列表由SEER*Stat軟件（版本8.3.5）生成。研究病例納入標準：① 女性；② 單側乳腺癌；③ 病理學檢查證實為浸潤性癌；④ 乳腺癌作為第1和唯一的惡性腫瘤診斷；⑤ Ⅳ期和已知的轉移部位。排除標準：① 患者缺少以下任何一個信息：轉移部位、生存狀態和生存時間；② 多發性腫瘤；③ 雙側乳腺癌；④ 多個器官轉移的患者。最終，符合標準的8 407例患者納入分析。
1.2 變量的分類方法
從數據庫中獲得了診斷時患者的年齡、種族、婚姻狀況、組織學分級、病理類型、淋巴結分期、乳腺癌分子亞型、化療、放射療法（簡稱放療）、手術治療、轉移、隨訪狀態和生命狀態。年齡分為 <60歲和 ≥60歲。在SEER數據庫中，將遠處器官轉移定義為首次診斷癌癥時遠處器官的轉移狀態。根據遠處轉移部位將患者分為4個單一器官轉移組，包括骨、腦、肝、肺。腫瘤的病理類型分為3類：浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）以及本研究中的其他類別。組織學分級分為4組：1級（高分化）、2級（中分化）、3級（低分化和未分化）和不可知。根據激素受體（hormone receptors，HR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達狀態，將乳腺癌分為HR+/HER2–、HR+/HER2+、HR–/HER2+ 和HR–/HER2– 亞型。本研究以乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）時間作為主要研究結果，即從確診之日到因乳腺癌死亡之日的生存時間。
1.3 統計學方法
臨床病理特征參數均轉換為分類變量進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；數值變量采用K-S方法檢驗是否符合正態分布，正態分布數據使用均值±標準差（
±s）進行統計描述，非正態分布數據使用中位數（M）及上下四分位數（P25、P75）進行統計描述。 采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線，使用log-rank檢驗進行生存率比較。采用單因素Cox比例風險模型進行患者BCSS預后因素分析，并估算風險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區間（confidence interval，CI），單因素分析中具有統計學意義或具有臨床意義的參數被納入多因素Cox模型進行獨立預后因素分析。檢驗水準α=0.05（雙尾）。所有統計分析和繪圖均使用Windows的Stata軟件（13.0 SE版本）進行。
2 結果
2.1 人口統計學和腫瘤特征的關系
納入8 407例初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者的年齡19～102歲、62（51，72）歲。其中單純骨轉移患者5 619例（66.84%），單純肺轉移患者1 483例（17.64%），單純肝轉移患者1 096例（13.04%），單純腦轉移患者209例（2.49%）。本研究納入分析患者的人口統計學特征和按轉移部位分層的腫瘤特征見表1。由表1可見，在不同轉移部位患者間人口統計學特征的差異均有統計學意義（均P< 0.001）；在各組分層中，均是骨轉移比例最高，腦轉移組轉移率最低。
表1
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者不同轉移部位的人口統計學特征［例（%） ］
2.2 生存分析結果
本研究納入分析患者隨訪時間1～83個月、22（10，39）個月。死亡4 847例（57.65%），其中與乳腺癌相關死亡4 180例（49.72%），患者的BCSS時間為1～79個月、中位BCSS為39個月、95%CI為（38個月，41個月）。初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌的轉移部位與BCSS顯著相關（χ2=151.07，P< 0.001；圖1）。單因素分析結果顯示：轉移部位、年齡、種族、婚姻狀況、組織學分級、淋巴結分期、手術、放療、化療和分子亞型與BCSS顯著相關（表2）。多因素Cox模型分析結果顯示：肝轉移 ［HR=1.34，95%CI為（1.21，1.49），P<0.001］、肺轉移 ［HR=1.09，95%CI為（1.04，1.14），P<0.001］ 和腦轉移 ［HR=1.28， 95%CI為（1.20，1.36）， P<0.001］ 患者的BCSS較骨轉移患者差（表2）。
圖1
示初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同轉移部位患者的BCSS曲線
表2
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者的BCSS影響因素分析結果
2.3 乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的生存分析結果
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS分析結果見圖2和表3。由圖2和表3可見，乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS差異具有統計學意義（P<0.05）：在HR+/HER2– 亞型中，肺轉移與骨轉移患者的BCSS差異無統計學意義（P＞0.05），腦轉移和肝轉移患者的BCSS較骨轉移者差（P＜0.001）；在HR+/HER2+ 亞型中，肝轉移和肺轉移與骨轉移患者間的BCSS差異無統計學意義（P＞0.05），腦轉移患者的BCSS較骨轉移者差（P=0.001）；在HR–/HER2+ 亞型中，肝轉移、肺轉移和腦轉移患者的BCSS均較骨轉移患者差（P＜0.05）；在HR–/HER2– 亞型中，腦轉移和肝轉移患者的BCSS較骨轉移者差（P＜0.05），肺轉移和骨轉移患者的BCSS差異無統計學意義（P＞0.05）。
圖2
示初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS曲線
表3
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS多變量分析結果
3 討論
腫瘤遠處轉移是癌癥患者死亡的主要原因[1]。腫瘤轉移是一個復雜的、多階段的過程，涉及細胞增殖、遷移和其他多種細胞功能。腫瘤向遠處器官的擴散和侵襲有一定的特異性。隨著醫療技術的進步，Ⅳ期乳腺癌患者的生存時間得以延長[9]。分析腫瘤患者不同分子特征及轉移部位，可為Ⅳ期乳腺癌的診斷和治療提供更準確的依據。本研究分析了8 407例初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理資料，本組患者的中位隨訪時間為22個月，有近一半（49.72%）的患者的死亡與乳腺癌相關。目前，有研究數據[10-13]表明，在乳腺癌遠處轉移中單獨骨轉移者的預后較好，且治療配伍性最高，因此本研究將骨轉移患者的預后作為比較的基線值，分析不同轉移部位與BCSS的相關性。結果顯示骨轉移患者的預后優于其他轉移部位，腦轉移患者的預后最差，但肝轉移和肺轉移患者間的預后無差異。提示腫瘤轉移部位與乳腺癌患者的預后密切相關[2]。
本研究通過對多個臨床病理變量的控制，綜合分析了乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位者BCSS之間的相關性。 結果顯示乳腺癌不同轉移部位的BCSS與乳腺癌不同分子亞型相關， 即肝轉移、肺轉移和腦轉移患者的BCSS較骨轉移患者差； HR+/HER2– 亞型的腦轉移和肝轉移患者的預后較骨轉移患者差； HR+/HER2+ 亞型的腦轉移患者預后較骨轉移患者差；HR–/HER2+ 亞型的肝轉移、肺轉移和腦轉移患者的預后劣于骨轉移者；HR–/HER2– 亞型的腦轉移和肝轉移患者的預后劣于骨轉移者。據此可以評估不同轉移部位生存結局的差異。既往研究[14]表明，乳腺癌診斷存在遠處轉移者，HR+/HER2+ 亞型與乳腺癌遠處轉移后最長生存時間相關。乳腺癌的亞型與不同的轉移部位有關，對預后的影響也不同。可以根據不同的分子亞型來識別具有特定部位轉移風險的患者。
本研究對臨床實踐具有重要意義。首先，基于亞型的特定部位轉移的風險評估在個性化醫療時代具有重要作用，如既往研究[15-17]表明，HER2+和三陰性腫瘤的遠處轉移風險顯著增加。其次，乳腺癌亞型有助于確定具有特定轉移部位的高危患者。據報道，三陰性乳腺癌腦轉移率較高[18]。骨是HR+ 乳腺癌最常見的轉移部位[19]，而HER2+ 亞型（HR+/HER2+ 和HR–/ HER2+）與肝、腦和肺轉移顯著相關[20-23]。其肝轉移風險較高，腦、肝、肺轉移發生率顯著高于HR+/HER2– 乳腺癌，而骨轉移發生率顯著低于HR+/HER2– 乳腺癌[24-25]。最后，多變量COX分析結果顯示，骨轉移患者可能具有更好的生存結局，提示這些患者比其他部位轉移的患者更有可能從初次手術中獲益。
本研究也有一定的局限性。首先，由于SEER數據庫中沒有轉移具體細節（部位、腫瘤負荷等）的相關數據，因此隨訪中一些新診斷的Ⅳ期乳腺癌的隨訪轉移細節并不清楚。其次，我們在診斷年齡對Ⅳ期乳腺癌患者的影響分組和討論不夠詳細。最后，本研究無法確定每種轉移的確切位置或數目以及有關的治療信息，因此這些因素對Ⅳ期乳腺癌患者的生存率的影響尚不清楚。
4 結論
不同轉移部位的初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌預后存在差異，不同分子亞型和不同轉移部位乳腺癌的預后也存在差異。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張紅英和張超負責論文選題、數據分析及論文撰寫；陳茂山、蘇小涵、譚巧和錢雙強負責文獻收集及資料與數據的提取和處理；侯令密和謝少利對文章的設計、撰寫和修改及投稿給予指導。
乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，也是全球女性癌癥致死的第2大原因，每年約有50萬人死于乳腺癌[1]。盡管手術、化學治療（簡稱化療）、免疫治療等治療方法進展迅速，但乳腺癌的死亡率仍然非常高，主要是因為腫瘤遠處轉移所致[2]。初診Ⅳ期乳腺癌約占初診乳腺癌的3%或8%，該類患者預后很差，中位生存時間為18 ~ 30個月[3-4]。新診斷的轉移性乳腺癌是一種不可治愈的疾病，并且在局部治療和系統治療方面一直存在很多爭議[5]。隨著乳腺癌分子生物學研究的深入和診治的進展，新診斷的轉移性乳腺癌患者預后明顯改善。目前，個體化診療方案的制定主要根據患者的分子亞型及轉移特點來進行[6-8]。乳腺癌的分子亞型和轉移部位是影響預后的重要因素，不同分子亞型乳腺癌的生物學行為存在顯著差異。明確新診斷轉移性乳腺癌和不同分子亞型乳腺癌轉移部位與預后的關系，對指導臨床診治具有重要意義。本研究提取了SEER數據庫中2010–2015年期間病理診斷為Ⅳ期浸潤性乳腺癌女性患者的數據，并分析其不同分子亞型和轉移部位與預后的關系。
1 資料與方法
1.1 資料來源
本研究納入2010–2015年期間SEER數據庫具有完整隨訪資料的初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌女性患者的數據（美國國立癌癥研究所監測、流行病學和最終結果計劃18注冊研究數據集的未識別數據，該數據集收集了患者的人口統計學數據、腫瘤特征、第1療程和生命狀況隨訪數據）。本研究中的病例列表由SEER*Stat軟件（版本8.3.5）生成。研究病例納入標準：① 女性；② 單側乳腺癌；③ 病理學檢查證實為浸潤性癌；④ 乳腺癌作為第1和唯一的惡性腫瘤診斷；⑤ Ⅳ期和已知的轉移部位。排除標準：① 患者缺少以下任何一個信息：轉移部位、生存狀態和生存時間；② 多發性腫瘤；③ 雙側乳腺癌；④ 多個器官轉移的患者。最終，符合標準的8 407例患者納入分析。
1.2 變量的分類方法
從數據庫中獲得了診斷時患者的年齡、種族、婚姻狀況、組織學分級、病理類型、淋巴結分期、乳腺癌分子亞型、化療、放射療法（簡稱放療）、手術治療、轉移、隨訪狀態和生命狀態。年齡分為 <60歲和 ≥60歲。在SEER數據庫中，將遠處器官轉移定義為首次診斷癌癥時遠處器官的轉移狀態。根據遠處轉移部位將患者分為4個單一器官轉移組，包括骨、腦、肝、肺。腫瘤的病理類型分為3類：浸潤性導管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）、浸潤性小葉癌（invasive lobular carcinoma，ILC）以及本研究中的其他類別。組織學分級分為4組：1級（高分化）、2級（中分化）、3級（低分化和未分化）和不可知。根據激素受體（hormone receptors，HR）和人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達狀態，將乳腺癌分為HR+/HER2–、HR+/HER2+、HR–/HER2+ 和HR–/HER2– 亞型。本研究以乳腺癌特異性生存（breast cancer-specific survival，BCSS）時間作為主要研究結果，即從確診之日到因乳腺癌死亡之日的生存時間。
1.3 統計學方法
臨床病理特征參數均轉換為分類變量進行統計描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；數值變量采用K-S方法檢驗是否符合正態分布，正態分布數據使用均值±標準差（±s）進行統計描述，非正態分布數據使用中位數（M）及上下四分位數（P25、P75）進行統計描述。 采用Kaplan-Meier法進行生存分析并繪制生存曲線，使用log-rank檢驗進行生存率比較。采用單因素Cox比例風險模型進行患者BCSS預后因素分析，并估算風險比（hazard ratio，HR）及其95%置信區間（confidence interval，CI），單因素分析中具有統計學意義或具有臨床意義的參數被納入多因素Cox模型進行獨立預后因素分析。檢驗水準α=0.05（雙尾）。所有統計分析和繪圖均使用Windows的Stata軟件（13.0 SE版本）進行。
2 結果
2.1 人口統計學和腫瘤特征的關系
納入8 407例初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者的年齡19～102歲、62（51，72）歲。其中單純骨轉移患者5 619例（66.84%），單純肺轉移患者1 483例（17.64%），單純肝轉移患者1 096例（13.04%），單純腦轉移患者209例（2.49%）。本研究納入分析患者的人口統計學特征和按轉移部位分層的腫瘤特征見表1。由表1可見，在不同轉移部位患者間人口統計學特征的差異均有統計學意義（均P< 0.001）；在各組分層中，均是骨轉移比例最高，腦轉移組轉移率最低。
表1
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者不同轉移部位的人口統計學特征［例（%） ］
2.2 生存分析結果
本研究納入分析患者隨訪時間1～83個月、22（10，39）個月。死亡4 847例（57.65%），其中與乳腺癌相關死亡4 180例（49.72%），患者的BCSS時間為1～79個月、中位BCSS為39個月、95%CI為（38個月，41個月）。初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌的轉移部位與BCSS顯著相關（χ2=151.07，P< 0.001；圖1）。單因素分析結果顯示：轉移部位、年齡、種族、婚姻狀況、組織學分級、淋巴結分期、手術、放療、化療和分子亞型與BCSS顯著相關（表2）。多因素Cox模型分析結果顯示：肝轉移 ［HR=1.34，95%CI為（1.21，1.49），P<0.001］、肺轉移 ［HR=1.09，95%CI為（1.04，1.14），P<0.001］ 和腦轉移 ［HR=1.28， 95%CI為（1.20，1.36）， P<0.001］ 患者的BCSS較骨轉移患者差（表2）。
圖1
示初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同轉移部位患者的BCSS曲線
表2
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者的BCSS影響因素分析結果
2.3 乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的生存分析結果
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS分析結果見圖2和表3。由圖2和表3可見，乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS差異具有統計學意義（P<0.05）：在HR+/HER2– 亞型中，肺轉移與骨轉移患者的BCSS差異無統計學意義（P＞0.05），腦轉移和肝轉移患者的BCSS較骨轉移者差（P＜0.001）；在HR+/HER2+ 亞型中，肝轉移和肺轉移與骨轉移患者間的BCSS差異無統計學意義（P＞0.05），腦轉移患者的BCSS較骨轉移者差（P=0.001）；在HR–/HER2+ 亞型中，肝轉移、肺轉移和腦轉移患者的BCSS均較骨轉移患者差（P＜0.05）；在HR–/HER2– 亞型中，腦轉移和肝轉移患者的BCSS較骨轉移者差（P＜0.05），肺轉移和骨轉移患者的BCSS差異無統計學意義（P＞0.05）。
圖2
示初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS曲線
表3
初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位患者的BCSS多變量分析結果
3 討論
腫瘤遠處轉移是癌癥患者死亡的主要原因[1]。腫瘤轉移是一個復雜的、多階段的過程，涉及細胞增殖、遷移和其他多種細胞功能。腫瘤向遠處器官的擴散和侵襲有一定的特異性。隨著醫療技術的進步，Ⅳ期乳腺癌患者的生存時間得以延長[9]。分析腫瘤患者不同分子特征及轉移部位，可為Ⅳ期乳腺癌的診斷和治療提供更準確的依據。本研究分析了8 407例初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理資料，本組患者的中位隨訪時間為22個月，有近一半（49.72%）的患者的死亡與乳腺癌相關。目前，有研究數據[10-13]表明，在乳腺癌遠處轉移中單獨骨轉移者的預后較好，且治療配伍性最高，因此本研究將骨轉移患者的預后作為比較的基線值，分析不同轉移部位與BCSS的相關性。結果顯示骨轉移患者的預后優于其他轉移部位，腦轉移患者的預后最差，但肝轉移和肺轉移患者間的預后無差異。提示腫瘤轉移部位與乳腺癌患者的預后密切相關[2]。
本研究通過對多個臨床病理變量的控制，綜合分析了乳腺癌不同分子亞型與不同轉移部位者BCSS之間的相關性。 結果顯示乳腺癌不同轉移部位的BCSS與乳腺癌不同分子亞型相關， 即肝轉移、肺轉移和腦轉移患者的BCSS較骨轉移患者差； HR+/HER2– 亞型的腦轉移和肝轉移患者的預后較骨轉移患者差； HR+/HER2+ 亞型的腦轉移患者預后較骨轉移患者差；HR–/HER2+ 亞型的肝轉移、肺轉移和腦轉移患者的預后劣于骨轉移者；HR–/HER2– 亞型的腦轉移和肝轉移患者的預后劣于骨轉移者。據此可以評估不同轉移部位生存結局的差異。既往研究[14]表明，乳腺癌診斷存在遠處轉移者，HR+/HER2+ 亞型與乳腺癌遠處轉移后最長生存時間相關。乳腺癌的亞型與不同的轉移部位有關，對預后的影響也不同。可以根據不同的分子亞型來識別具有特定部位轉移風險的患者。
本研究對臨床實踐具有重要意義。首先，基于亞型的特定部位轉移的風險評估在個性化醫療時代具有重要作用，如既往研究[15-17]表明，HER2+和三陰性腫瘤的遠處轉移風險顯著增加。其次，乳腺癌亞型有助于確定具有特定轉移部位的高危患者。據報道，三陰性乳腺癌腦轉移率較高[18]。骨是HR+ 乳腺癌最常見的轉移部位[19]，而HER2+ 亞型（HR+/HER2+ 和HR–/ HER2+）與肝、腦和肺轉移顯著相關[20-23]。其肝轉移風險較高，腦、肝、肺轉移發生率顯著高于HR+/HER2– 乳腺癌，而骨轉移發生率顯著低于HR+/HER2– 乳腺癌[24-25]。最后，多變量COX分析結果顯示，骨轉移患者可能具有更好的生存結局，提示這些患者比其他部位轉移的患者更有可能從初次手術中獲益。
本研究也有一定的局限性。首先，由于SEER數據庫中沒有轉移具體細節（部位、腫瘤負荷等）的相關數據，因此隨訪中一些新診斷的Ⅳ期乳腺癌的隨訪轉移細節并不清楚。其次，我們在診斷年齡對Ⅳ期乳腺癌患者的影響分組和討論不夠詳細。最后，本研究無法確定每種轉移的確切位置或數目以及有關的治療信息，因此這些因素對Ⅳ期乳腺癌患者的生存率的影響尚不清楚。
4 結論
不同轉移部位的初診Ⅳ期浸潤性乳腺癌預后存在差異，不同分子亞型和不同轉移部位乳腺癌的預后也存在差異。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張紅英和張超負責論文選題、數據分析及論文撰寫；陳茂山、蘇小涵、譚巧和錢雙強負責文獻收集及資料與數據的提取和處理；侯令密和謝少利對文章的設計、撰寫和修改及投稿給予指導。
