引用本文： 吳桂儀, 賀子妍, 唐盈, 汪曉東, 李立. 結直腸癌患者居住地與新輔助依從性、方案決策和療效的關系：基于DACCA的真實世界數據研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(8): 911-918. doi: 10.7507/1007-9424.202305010 復制
源于真實世界場景的華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer, DACCA）為結直腸癌數據的結構化應用提供了基礎。筆者團隊已對于數據庫的構建方式和數據庫呈現的基本數據狀態完成了第1板塊（數據構建）和第2板塊（數據研究）的闡述（見本刊2019–2021年連載）。后續筆者團隊將于第3板塊（數據庫解讀）和第4板塊（數據庫決策）逐步利用DACCA數據回答在CRC全生命周期流程中的諸多臨床問題。在數據庫解讀第1章（人群特征）的第1部分（體質量指數系列研究）、第2部分（年齡相關系列研究）、第3部分（婚姻狀況的系列研究）后，本研究團隊將對第4部分（居住地相關系列研究）進行解讀。
隨著經濟的快速發展，人民的健康意識不斷提高，對優質醫療資源的需求也與日俱增。由于我國各地區資源分配不均衡，加上中國流動人口規模逐步擴大，異地就醫住院患者比例呈現逐年遞增趨勢[1]。其中，尤其是術前需要進行化學藥物治療（簡稱“化療”）即新輔助化療患者的比例持續增高[2]，在CRC領域亦是如此，關于CRC患者的居住地與新輔助治療的依從性、方案決策和療效是否有關值得研究。因此，筆者選取DACCA中的相關數據，分析在真實世界場景下，居住地對患者新輔助治療的依從性、方案決策和療效的影響。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本次數據分析選取的DACCA數據庫版本為2022年6月29日更新版。
1.2 DACCA篩選方案
根據本次研究目的，筆者團隊以“手術日期”作為排序條件，按照以下條件依次進行篩選：① 去除重復數據；② 以“住院號”為條件，刪除數據空白的數據；③ 以“地址”為條件，刪除數據空白的數據；④ 剔除其他可疑或無效數據。具體篩選流程見圖1。
圖1
示本研究數據篩選過程及結果
1.3 本研究中分析參數的選擇及定義
本研究分析參數包括：居住地地址、對新輔助治療的依從性、新輔助治療的方案決策以及新輔助治療的效果參數。
1.3.1 居住地地址
結合本次研究分析的目的，將“居住地地址”信息按照四川省內和四川省外（簡稱“省內和省外”）以及四川省內的成都市內和成都市外（后文簡稱“市內和市外”）進行分類，詳細內容見《數據庫建設第一部分：個人數據的標簽與結構化》[3]中的詳細描述。分析省內患者的地理分布時，將“地址”數據進行市（州）級分類。其中縣級市暫歸于地級市，在本次研究進行了定義，如將“都江堰市”“彭州市”“邛崍市”“崇州市”暫歸于“成都市”，將“廣漢市”“什邡市”“綿竹市”暫歸于“德陽市”，將“峨眉山市”暫歸于“樂山市”，將“閬中市”暫歸于“南充市”，將“萬源市”暫歸于“達州市”，將“江油市”暫歸于“綿陽市”，將“華鎣市”暫歸于“廣安市”，將“簡陽市”暫歸于“資陽市”，將“西昌市”暫歸于“涼山彝族自治州”。
1.3.2 對新輔助治療的依從性
在DACCA中，對新輔助治療的依從性指CRC患者對于新輔助治療方案的接受狀態和所表現出的態度，根據本次研究的目的，將對新輔助治療的依從性分為“依從”和“不依從”兩類進行分析，其中“依從”包括“積極”“積極自主”“較好自主”“很配合”“過度”，“不依從”包括“消極自主”“不配合”“差”“較差”“扯皮”“逃避”，詳細內容見《數據庫建設第九部分：結直腸癌新輔助治療的標簽和結構化》[4]中描述。
1.3.3 新輔助治療的方案決策
結合本次研究需要，將DACCA數據庫中“新策”按照新輔助化療過程中是否加靶向治療以及化療過程中是否加放射治療（簡稱“放療”）作進一步分類分析，同時根據數據庫中“新輔目標”及“新輔類型強度”的已有信息，結合臨床將新輔助化療強度分為短程、中程及長程化療。
1.3.4 新輔助治療后的效果評價
本研究分析的效果評價采用癌標志物、癥狀變化及影像變化3個指標，3個指標的詳細描述或定義見《數據庫建設第九部分：結直腸癌新輔助治療的標簽和結構化》[4]中描述。① 癌標志物分析癌胚抗原的變化，分為正常、降低、小降、反升、無變。② 癥狀變化，指新輔助治療前后患者主觀描述的癥狀變化，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展4個等級進行分析，進一步將“完全緩解”和“部分緩解”歸類為“緩解”及將“穩定”和“進展”歸類為“未緩解”進行二分類分析。③ 影像變化，指新輔助治療前后利用影像技術評估的CRC的形態變化，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展4個等級進行分析，同樣進一步將“完全緩解”和“部分緩解”歸類為“緩解”及將“穩定”和“進展”歸類為“未緩解”進行二分類分析。
1.4 統計學方法
本次DACCA數據的篩選和分析工具為Excel（Office 365，Microsoft，Redmond，WA，USA）和SPSS 26.0軟件。計數資料采用“條（%）”描述，非等級資料以皮爾遜卡方（χ2）檢驗統計推斷構成比差異，對于卡方檢驗受限的數據采用Fisher確切概率法檢驗。等級資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗分析占比差異。檢驗水準α=0.05。
2 結果
根據2022年6月29日更新后的DACCA，共篩選出符合本研究條件的數據3 574條，其中省內3 142條（87.91%），省外432條（12.09%）；市內1 340條（42.65%），市外1 802條（57.35%）。具體篩選結果見圖1。
2.1 不同居住地患者的基本特征差異比較結果
無論是省內和省外以及市內和市外居住的患者，在性別、ABO血型、體質量指數及婚姻狀況方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但居住地不同的CRC患者在年齡方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。
表1
居住地在省內與省外以及在市內與市外患者間的基本特征比較結果（條）
2.2 患者居住地與新輔助治療依從性和方案決策的關系
2.2.1 新輔助治療依從性
該指標有效數據3 166條，其中依從2 495條（78.81%），不依從671條（21.19%）。省內和省外患者以及市內和市外患者新輔助治療的依從性比較差異均無統計學意義（χ2=0.299，P=0.585；χ2=3.109，P=0.078），具體分布見表2。將居住地在四川省內的患者按照市（州）級分類進行分析，具體分布情況見表3。從表3可見，“依從”患者比例最高的是遂寧市（85.5%），“依從”患者比例最低的是綿陽市（69.2%），總體而言，四川省內的東北方向地級市和綿陽市患者的“依從”比例較其他地區相比偏低。
表2
不同居住地CRC患者對新輔助治療的依從性情況［條（%） ］
表3
四川省內的各市（州）依從與不依從患者的分布情況［條（%） ］
2.2.2 新輔助化療方案中是否加靶向治療
該指標有效數據1 719條，其中加靶向治療38條（2.21%），未加靶向治療1 681條（97.79%）。市內和市外患者占比比較差異無統計學意義（χ2=0.091，P=0.762），而省內和省外患者比較差異有統計學意義（χ2=5.047，P=0.025），具體分布見表4。
表4
不同居住地CRC患者接受新輔助治療的治療策略情況 ［條（%） ］
2.2.3 新輔助化療方案中是否加放療
該指標有效數據1 719條，其中加放療958條（55.73%），未加放療761條（44.27%）。省內和省外患者比較以及市內和市外患者新輔助化療方案中是否加放療患者占比比較差異均無統計學意義（χ2=2.215，P=0.137；χ2=2.964，P=0.085）。具體分布見表4。
2.2.4 新輔助化療方案強度比較
該指標有效數據836條，其中短程化療167條，中程化療449條，長程化療220條。市內和市外患者構成比比較差異無統計學意義（χ2=2.488，P=0.288），而省內和省外患者構成比比較差異有統計學意義（χ2=12.472，P=0.002），具體分布見表5。
表5
不同居住地患者的新輔助化療方案強度的分布情況 ［條（%） ］
2.3 患者居住地與新輔助治療效果的關系
2.3.1 癌胚抗原變化
該指標有效數據869條，其中正常353條（40.62%），降低317條（36.48%），小降12條（1.38%），反升134條（15.42%），無變53條（6.10%）。省內和省外患者以及市內和市外患者新輔助治療后癌胚抗原標志物變化比較差異均無統計學意義（H=1.762，P=0.184；H=3.531，P=0.060），具體分布見表6。
表6
不同居住地患者新輔助治療后的癌胚抗原標志物變化的分布特征 ［條（%） ］
2.3.2 癥狀變化
該指標有效數據699條，其中完全緩解146條（20.89%），部分緩解472條（67.53%），穩定51條（7.30%），進展30條（4.29%）。省內和省外患者以及市內和市外患者新輔助治療后患者癥狀變化比較差異均無統計學意義（H=2.536，P=0.111；H=0.202，P=0.653）。而在進行二分類分析時發現，省內和省外患者癥狀變化比較差異有統計學意義（χ2=3.901，P=0.048），體現在省內的患者癥狀緩解人數占比較高，但在市內和市外患者新輔助治療后癥狀變化比較差異無統計學意義（χ2=0.016，P=0.900）。具體分布見表7。
表7
不同居住地患者新輔助治療后的癥狀變化的分布特征［條（%） ］
2.3.3 影像變化
該指標有效數據655條，其中完全緩解44條（6.72%），部分緩解423條（64.58%），穩定162條（24.73%），進展26條（3.97%）。省內和省外患者新輔助治療后影像變化比較差異無統計學意義（H=0.362，P=0.547），而市內和市外患者新輔助治療后影像變化比較差異有統計學意義（H=5.225，P=0.022），體現在市外患者中部分緩解者占比相較于市內患者更低。在進行二分類分析時發現的結果與等級資料分析時基本一致，即仍未發現省內和省外患者影像變化比較差異有統計學意義（χ2=0.063，P=0.802），在市內和市外患者新輔助治療后影像變化比較差異具有統計學意義（χ2=7.975，P=0.005）。具體分布見表8。
表8
不同居住地患者新輔助治療后的影像變化的分布特征 ［條（%） ］
3 討論
3.1 患者居住地與新輔助治療依從性的關系
有研究[8]結果顯示，相比輔助化療，新輔助化療直腸癌患者的依從性更高。進一步設想，患者的居住地即與就醫醫院的距離是否會對接受新輔助治療有影響。通過本研究DACCA中的數據分析未發現不同居住地患者在接受新輔助治療依從性方面差異有統計學意義（P>0.05）。分析其可能的原因，影響CRC患者依從性的因素主要包括經濟負擔、治療不良反應、家庭支持、對疾病和治療的認知、心理問題等[9]。常理推理，異地就醫患者在時間、金錢等方面耗費可能更多，在一定程度上加重經濟負擔，增添心理壓力，會影響患者對新輔助治療的依從性[10]；而實際情況是，異地就醫患者為了避免跨省治療帶來的時間、金錢負擔，且為方便接受治療，多數異地就醫患者會選擇在醫院附近租住房屋暫住[11]，住地到醫院的距離較近，有利于患者定期就診，有助于提高患者的依從性[9]。
此外，本研究重點對省內患者進行了分析，四川省內CRC患者新輔助治療依從性整體較高，但居住地在四川東北地區的患者相對較低。研究團隊成員對依從性的相對差異進行了分析，可能與不同地區經濟水平有一定的關系[12-13]。對于到中心城市成都就醫的患者來說，川東北地區的跨區域就醫相對不便，異地就醫的過程中可能會認為進行新輔助治療無法直接手術會帶來治療上的麻煩，更傾向接受和選擇直接手術治療；此外，是否與患者的疾病嚴重程度有關系是值得重點關注的一個方面，本次未對此問題展開研究，后續可進行進一步分析。另外，本研究還發現，綿陽市的患者到中心城市就診的依從性也相對較低，這種現象的原因暫時未找到更多文獻資料來估證。
簡言之，本研究得出的結論是基于市內的四川大學華西醫院單中心的數據，面對的CRC患者群體并不全面；同時數據中判斷患者依從性的過程仍較為主觀。因此，針對患者居住地與依從性關系的研究還需后續進一步完善并驗證。
3.2 患者居住地與新輔助治療的方案決策的關系
《中國結直腸癌診療規范（2023版）》[14] 中，對CRC患者新輔助治療的方案決策主要取決于癌癥分期和轉移情況，該診療規范中未將患者居住地作為考慮因素。但臨床實際工作中，患者和醫生在選擇新輔助治療的方案時，需要考慮患者居住地對就診時間、治療時長、家人支持和治療費用的影響。因此，本研究對不同居住地的CRC患者的新輔助治療策略選擇進行分析，目的是為臨床上面對不同居住地的患者制定治療方案提供參考。
從本研究結果發現，省內和省外患者的新輔助治療方案決策呈現出一定的差異，如在新輔助化療過程中是否選擇聯合靶向治療及新輔助化療的強度選擇方面。
省外的患者選擇聯合靶向治療占比高于省內患者（4.5%比1.9%），且差異有統計學意義（P=0.025）。分析其原因，往期有研究[5]報道，年齡對患者新輔助治療是否聯合靶向治療具有一定影響，年齡在45歲以下的患者更傾向于接受靶向治療；根據本研究中的基線資料分析結果，省外患者的年齡明顯低于省內患者，且省外45歲以下的患者占比較省內患者高，這可能是其中的原因之一；此外，雖然術前靶向藥物治療可精準識別并殺傷惡性腫瘤細胞，減少損傷正常細胞，但靶向治療的不良反應發生率不低[15]，可能是導致省內的患者不愿意接受靶向治療的原因之一。
省外患者選擇長程化療占比低于省內患者（15.0%比28.3%），且差異有統計學意義（P=0.002）。根據相關研究[16]結果，住院時間長、化療或放療的次數多，CRC患者的治療費用相對必然更高；對省外患者而言，除治療費用外，跨省治療會帶來往返路費用、租房費用等額外開支，較長的新輔助治療會加重患者的經濟負擔。
本研究結果也發現，不同居住地患者，在是否聯合放療選擇時比較差異無統計學意義，這樣的結果多數還是來自醫療中心對于患者新輔助治療方案選擇的真實情況，在CRC診療規范的基礎上，醫生和患者探討新輔助治療方式時，患者不一定會選擇標準的治療方式，可能出現非放療方式的選擇。但本研究發現選擇聯合放療患者占比較高（均超過50%），分析其原因可能是，新輔助治療過程中，是否加入放療對化療的療程長短影響較小，同時放療效果的有效性在較多文獻中已有報道，放化療聯合使用后有更高的腫瘤降期率，更低的癌轉移率，可顯著提高病理完全緩解率[17]；并且部分短程化療聯合放療患者，在放療1周后可進行手術，縮短患者術前等待時間[14]。
3.3 患者居住地與新輔助治療后療效的關系
3.3.1 癌標志物變化
在DACCA中，癌標志物變化定義為新輔助治療期間癌胚抗原的變化特點，該標志物作為CRC治療中應用最廣泛的腫瘤標志物，具有診斷及判斷預后的價值，也可用于預測病情發展和治療預后[18]。有研究[19]報道，當癌胚抗原變化≥70%時可判斷CRC肝轉移患者無病生存情況；另有研究[20]報道，癌胚抗原水平下降≥50%時病理完全緩解幾率更大。本研究中，不同居住地患者新輔助治療后癌胚抗原標志物變化結局比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但將其變化水平中“正常”“降低”“小降”3種變化者合并在一起時的占比（＞75%）高于“升高”“無變”合并在一起的占比，提示大部分CRC患者經過新輔助治療后病情有所好轉，與患者的居住地無關。目前關于居住地與CRC患者癌標志物癌胚抗原變化的研究較少，暫無法從循證醫學證角度準確判斷其明確的相關性。
3.3.2 癥狀變化
在DACCA中，癥狀變化定義為新輔助治療前后患者對于癥狀變化的主觀描述，包括可能出現的便血、肛門墜脹、疼痛或里急后重等癥狀。目前有研究[21]發現，約32%的結腸癌患者存在情緒困擾和心理問題；而且患者處在陌生環境中，對抗癌治療更容易加重負面情緒，增添心理困擾[22]。本研究結果發現，居住在省內的患者癥狀變化為“緩解”者占比（89.4%）較省外患者（82.7%）高，且差異有統計學意義（P=0.002）。結合上述分析推測，可能與異地就醫給家庭帶來負擔、加重患者負面情緒而導致主觀感受評價結果不同有關，但此結論仍需進一步研究驗證。
3.3.3 影像變化
在DACCA中，影像變化定義為新輔助治療前后在盆腔、直腸增強磁共振檢查等影像評估中CRC的形態變化，相比于癥狀變化的主觀性，對新輔助治療效果的評價更加客觀。DACCA中影像變化的等級資料分析及二分類分析結果均顯示，居住在省內和省外的患者，新輔助治療后的影像變化比較差異無統計學意義，結果顯示的分布情況由高至低依次為部分緩解、穩定、完全緩解、進展，此結果提示，大部分患者通過新輔助治療后癌灶能得到一定的控制；本研究還發現，居住地在市內和市外的CRC患者在新輔助治療后影像變化從等級資料及二分類進行分析時均見差異有統計學意義（P=0.022，P=0.005），市內患者經新輔助治療后影像評估癥狀為“緩解”者占比（78.2%）高于市外患者（67.2%）。分析其原因，對于同一省份的患者來說，成都市內的CRC患者就醫相對更方便，對新輔助治療的過程管理可能會更積極有效，對于治療的具體執行也更好把握，因而患者能獲得更好的治療效果，而對于成都市外的CRC患者是否因此導致“緩解”效果略低的原因還有待進一步探討。但本研究可以發現，就醫距離帶來的差異可能會使治療過程受到一定的限制，這也是實際治療中難以回避的問題。因此，由中心城市向區域地方進行醫療協同及完善區域醫療，都是進一步改善治療效果的重要方向。
總之，在本次研究結果中未發現患者居住地與新輔助治療的依從性有關。針對新輔助治療的方案決策研究發現，省內和省外的患者對新輔助化療方案中是否加靶向治療和化療強度的選擇不同，其年齡因素可能是影響原因之一。從新輔助治療后患者的療效變化指標看，未發現患者居住地與癌標志物變化有關，但通過數據分析發現，新輔助治療后癥狀變化是否緩解在居住地在省內和省外患者間比較差異有統計學意義，體現在省內較省外患者癥狀緩解者占比更高；影像學變化結果顯示，在居住地在市內和市外患者間的差異有統計學意義，市外患者較市內患者的治療效果相對較差，體現在市外患者相較于市內患者的“部分緩解”者占比更低，“進展”者占比更高。本研究的初步結論仍需進一步研究驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳桂儀主要負責數據分析、文章撰寫及文章修改；賀子妍和唐盈主要負責數據描述及文章撰寫；汪曉東主要負責文章數據源提供及文章修改；李立主要負責文章指導。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 ［批文編號：2019年審（140號）］ 。
源于真實世界場景的華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer, DACCA）為結直腸癌數據的結構化應用提供了基礎。筆者團隊已對于數據庫的構建方式和數據庫呈現的基本數據狀態完成了第1板塊（數據構建）和第2板塊（數據研究）的闡述（見本刊2019–2021年連載）。后續筆者團隊將于第3板塊（數據庫解讀）和第4板塊（數據庫決策）逐步利用DACCA數據回答在CRC全生命周期流程中的諸多臨床問題。在數據庫解讀第1章（人群特征）的第1部分（體質量指數系列研究）、第2部分（年齡相關系列研究）、第3部分（婚姻狀況的系列研究）后，本研究團隊將對第4部分（居住地相關系列研究）進行解讀。
隨著經濟的快速發展，人民的健康意識不斷提高，對優質醫療資源的需求也與日俱增。由于我國各地區資源分配不均衡，加上中國流動人口規模逐步擴大，異地就醫住院患者比例呈現逐年遞增趨勢[1]。其中，尤其是術前需要進行化學藥物治療（簡稱“化療”）即新輔助化療患者的比例持續增高[2]，在CRC領域亦是如此，關于CRC患者的居住地與新輔助治療的依從性、方案決策和療效是否有關值得研究。因此，筆者選取DACCA中的相關數據，分析在真實世界場景下，居住地對患者新輔助治療的依從性、方案決策和療效的影響。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本次數據分析選取的DACCA數據庫版本為2022年6月29日更新版。
1.2 DACCA篩選方案
根據本次研究目的，筆者團隊以“手術日期”作為排序條件，按照以下條件依次進行篩選：① 去除重復數據；② 以“住院號”為條件，刪除數據空白的數據；③ 以“地址”為條件，刪除數據空白的數據；④ 剔除其他可疑或無效數據。具體篩選流程見圖1。
圖1
示本研究數據篩選過程及結果
1.3 本研究中分析參數的選擇及定義
本研究分析參數包括：居住地地址、對新輔助治療的依從性、新輔助治療的方案決策以及新輔助治療的效果參數。
1.3.1 居住地地址
結合本次研究分析的目的，將“居住地地址”信息按照四川省內和四川省外（簡稱“省內和省外”）以及四川省內的成都市內和成都市外（后文簡稱“市內和市外”）進行分類，詳細內容見《數據庫建設第一部分：個人數據的標簽與結構化》[3]中的詳細描述。分析省內患者的地理分布時，將“地址”數據進行市（州）級分類。其中縣級市暫歸于地級市，在本次研究進行了定義，如將“都江堰市”“彭州市”“邛崍市”“崇州市”暫歸于“成都市”，將“廣漢市”“什邡市”“綿竹市”暫歸于“德陽市”，將“峨眉山市”暫歸于“樂山市”，將“閬中市”暫歸于“南充市”，將“萬源市”暫歸于“達州市”，將“江油市”暫歸于“綿陽市”，將“華鎣市”暫歸于“廣安市”，將“簡陽市”暫歸于“資陽市”，將“西昌市”暫歸于“涼山彝族自治州”。
1.3.2 對新輔助治療的依從性
在DACCA中，對新輔助治療的依從性指CRC患者對于新輔助治療方案的接受狀態和所表現出的態度，根據本次研究的目的，將對新輔助治療的依從性分為“依從”和“不依從”兩類進行分析，其中“依從”包括“積極”“積極自主”“較好自主”“很配合”“過度”，“不依從”包括“消極自主”“不配合”“差”“較差”“扯皮”“逃避”，詳細內容見《數據庫建設第九部分：結直腸癌新輔助治療的標簽和結構化》[4]中描述。
1.3.3 新輔助治療的方案決策
結合本次研究需要，將DACCA數據庫中“新策”按照新輔助化療過程中是否加靶向治療以及化療過程中是否加放射治療（簡稱“放療”）作進一步分類分析，同時根據數據庫中“新輔目標”及“新輔類型強度”的已有信息，結合臨床將新輔助化療強度分為短程、中程及長程化療。
1.3.4 新輔助治療后的效果評價
本研究分析的效果評價采用癌標志物、癥狀變化及影像變化3個指標，3個指標的詳細描述或定義見《數據庫建設第九部分：結直腸癌新輔助治療的標簽和結構化》[4]中描述。① 癌標志物分析癌胚抗原的變化，分為正常、降低、小降、反升、無變。② 癥狀變化，指新輔助治療前后患者主觀描述的癥狀變化，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展4個等級進行分析，進一步將“完全緩解”和“部分緩解”歸類為“緩解”及將“穩定”和“進展”歸類為“未緩解”進行二分類分析。③ 影像變化，指新輔助治療前后利用影像技術評估的CRC的形態變化，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展4個等級進行分析，同樣進一步將“完全緩解”和“部分緩解”歸類為“緩解”及將“穩定”和“進展”歸類為“未緩解”進行二分類分析。
1.4 統計學方法
本次DACCA數據的篩選和分析工具為Excel（Office 365，Microsoft，Redmond，WA，USA）和SPSS 26.0軟件。計數資料采用“條（%）”描述，非等級資料以皮爾遜卡方（χ2）檢驗統計推斷構成比差異，對于卡方檢驗受限的數據采用Fisher確切概率法檢驗。等級資料采用Kruskal-Wallis秩和檢驗分析占比差異。檢驗水準α=0.05。
2 結果
根據2022年6月29日更新后的DACCA，共篩選出符合本研究條件的數據3 574條，其中省內3 142條（87.91%），省外432條（12.09%）；市內1 340條（42.65%），市外1 802條（57.35%）。具體篩選結果見圖1。
2.1 不同居住地患者的基本特征差異比較結果
無論是省內和省外以及市內和市外居住的患者，在性別、ABO血型、體質量指數及婚姻狀況方面比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但居住地不同的CRC患者在年齡方面比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。
表1
居住地在省內與省外以及在市內與市外患者間的基本特征比較結果（條）
2.2 患者居住地與新輔助治療依從性和方案決策的關系
2.2.1 新輔助治療依從性
該指標有效數據3 166條，其中依從2 495條（78.81%），不依從671條（21.19%）。省內和省外患者以及市內和市外患者新輔助治療的依從性比較差異均無統計學意義（χ2=0.299，P=0.585；χ2=3.109，P=0.078），具體分布見表2。將居住地在四川省內的患者按照市（州）級分類進行分析，具體分布情況見表3。從表3可見，“依從”患者比例最高的是遂寧市（85.5%），“依從”患者比例最低的是綿陽市（69.2%），總體而言，四川省內的東北方向地級市和綿陽市患者的“依從”比例較其他地區相比偏低。
表2
不同居住地CRC患者對新輔助治療的依從性情況［條（%） ］
表3
四川省內的各市（州）依從與不依從患者的分布情況［條（%） ］
2.2.2 新輔助化療方案中是否加靶向治療
該指標有效數據1 719條，其中加靶向治療38條（2.21%），未加靶向治療1 681條（97.79%）。市內和市外患者占比比較差異無統計學意義（χ2=0.091，P=0.762），而省內和省外患者比較差異有統計學意義（χ2=5.047，P=0.025），具體分布見表4。
表4
不同居住地CRC患者接受新輔助治療的治療策略情況 ［條（%） ］
2.2.3 新輔助化療方案中是否加放療
該指標有效數據1 719條，其中加放療958條（55.73%），未加放療761條（44.27%）。省內和省外患者比較以及市內和市外患者新輔助化療方案中是否加放療患者占比比較差異均無統計學意義（χ2=2.215，P=0.137；χ2=2.964，P=0.085）。具體分布見表4。
2.2.4 新輔助化療方案強度比較
該指標有效數據836條，其中短程化療167條，中程化療449條，長程化療220條。市內和市外患者構成比比較差異無統計學意義（χ2=2.488，P=0.288），而省內和省外患者構成比比較差異有統計學意義（χ2=12.472，P=0.002），具體分布見表5。
表5
不同居住地患者的新輔助化療方案強度的分布情況 ［條（%） ］
2.3 患者居住地與新輔助治療效果的關系
2.3.1 癌胚抗原變化
該指標有效數據869條，其中正常353條（40.62%），降低317條（36.48%），小降12條（1.38%），反升134條（15.42%），無變53條（6.10%）。省內和省外患者以及市內和市外患者新輔助治療后癌胚抗原標志物變化比較差異均無統計學意義（H=1.762，P=0.184；H=3.531，P=0.060），具體分布見表6。
表6
不同居住地患者新輔助治療后的癌胚抗原標志物變化的分布特征 ［條（%） ］
2.3.2 癥狀變化
該指標有效數據699條，其中完全緩解146條（20.89%），部分緩解472條（67.53%），穩定51條（7.30%），進展30條（4.29%）。省內和省外患者以及市內和市外患者新輔助治療后患者癥狀變化比較差異均無統計學意義（H=2.536，P=0.111；H=0.202，P=0.653）。而在進行二分類分析時發現，省內和省外患者癥狀變化比較差異有統計學意義（χ2=3.901，P=0.048），體現在省內的患者癥狀緩解人數占比較高，但在市內和市外患者新輔助治療后癥狀變化比較差異無統計學意義（χ2=0.016，P=0.900）。具體分布見表7。
表7
不同居住地患者新輔助治療后的癥狀變化的分布特征［條（%） ］
2.3.3 影像變化
該指標有效數據655條，其中完全緩解44條（6.72%），部分緩解423條（64.58%），穩定162條（24.73%），進展26條（3.97%）。省內和省外患者新輔助治療后影像變化比較差異無統計學意義（H=0.362，P=0.547），而市內和市外患者新輔助治療后影像變化比較差異有統計學意義（H=5.225，P=0.022），體現在市外患者中部分緩解者占比相較于市內患者更低。在進行二分類分析時發現的結果與等級資料分析時基本一致，即仍未發現省內和省外患者影像變化比較差異有統計學意義（χ2=0.063，P=0.802），在市內和市外患者新輔助治療后影像變化比較差異具有統計學意義（χ2=7.975，P=0.005）。具體分布見表8。
表8
不同居住地患者新輔助治療后的影像變化的分布特征 ［條（%） ］
3 討論
3.1 患者居住地與新輔助治療依從性的關系
有研究[8]結果顯示，相比輔助化療，新輔助化療直腸癌患者的依從性更高。進一步設想，患者的居住地即與就醫醫院的距離是否會對接受新輔助治療有影響。通過本研究DACCA中的數據分析未發現不同居住地患者在接受新輔助治療依從性方面差異有統計學意義（P>0.05）。分析其可能的原因，影響CRC患者依從性的因素主要包括經濟負擔、治療不良反應、家庭支持、對疾病和治療的認知、心理問題等[9]。常理推理，異地就醫患者在時間、金錢等方面耗費可能更多，在一定程度上加重經濟負擔，增添心理壓力，會影響患者對新輔助治療的依從性[10]；而實際情況是，異地就醫患者為了避免跨省治療帶來的時間、金錢負擔，且為方便接受治療，多數異地就醫患者會選擇在醫院附近租住房屋暫住[11]，住地到醫院的距離較近，有利于患者定期就診，有助于提高患者的依從性[9]。
此外，本研究重點對省內患者進行了分析，四川省內CRC患者新輔助治療依從性整體較高，但居住地在四川東北地區的患者相對較低。研究團隊成員對依從性的相對差異進行了分析，可能與不同地區經濟水平有一定的關系[12-13]。對于到中心城市成都就醫的患者來說，川東北地區的跨區域就醫相對不便，異地就醫的過程中可能會認為進行新輔助治療無法直接手術會帶來治療上的麻煩，更傾向接受和選擇直接手術治療；此外，是否與患者的疾病嚴重程度有關系是值得重點關注的一個方面，本次未對此問題展開研究，后續可進行進一步分析。另外，本研究還發現，綿陽市的患者到中心城市就診的依從性也相對較低，這種現象的原因暫時未找到更多文獻資料來估證。
簡言之，本研究得出的結論是基于市內的四川大學華西醫院單中心的數據，面對的CRC患者群體并不全面；同時數據中判斷患者依從性的過程仍較為主觀。因此，針對患者居住地與依從性關系的研究還需后續進一步完善并驗證。
3.2 患者居住地與新輔助治療的方案決策的關系
《中國結直腸癌診療規范（2023版）》[14] 中，對CRC患者新輔助治療的方案決策主要取決于癌癥分期和轉移情況，該診療規范中未將患者居住地作為考慮因素。但臨床實際工作中，患者和醫生在選擇新輔助治療的方案時，需要考慮患者居住地對就診時間、治療時長、家人支持和治療費用的影響。因此，本研究對不同居住地的CRC患者的新輔助治療策略選擇進行分析，目的是為臨床上面對不同居住地的患者制定治療方案提供參考。
從本研究結果發現，省內和省外患者的新輔助治療方案決策呈現出一定的差異，如在新輔助化療過程中是否選擇聯合靶向治療及新輔助化療的強度選擇方面。
省外的患者選擇聯合靶向治療占比高于省內患者（4.5%比1.9%），且差異有統計學意義（P=0.025）。分析其原因，往期有研究[5]報道，年齡對患者新輔助治療是否聯合靶向治療具有一定影響，年齡在45歲以下的患者更傾向于接受靶向治療；根據本研究中的基線資料分析結果，省外患者的年齡明顯低于省內患者，且省外45歲以下的患者占比較省內患者高，這可能是其中的原因之一；此外，雖然術前靶向藥物治療可精準識別并殺傷惡性腫瘤細胞，減少損傷正常細胞，但靶向治療的不良反應發生率不低[15]，可能是導致省內的患者不愿意接受靶向治療的原因之一。
省外患者選擇長程化療占比低于省內患者（15.0%比28.3%），且差異有統計學意義（P=0.002）。根據相關研究[16]結果，住院時間長、化療或放療的次數多，CRC患者的治療費用相對必然更高；對省外患者而言，除治療費用外，跨省治療會帶來往返路費用、租房費用等額外開支，較長的新輔助治療會加重患者的經濟負擔。
本研究結果也發現，不同居住地患者，在是否聯合放療選擇時比較差異無統計學意義，這樣的結果多數還是來自醫療中心對于患者新輔助治療方案選擇的真實情況，在CRC診療規范的基礎上，醫生和患者探討新輔助治療方式時，患者不一定會選擇標準的治療方式，可能出現非放療方式的選擇。但本研究發現選擇聯合放療患者占比較高（均超過50%），分析其原因可能是，新輔助治療過程中，是否加入放療對化療的療程長短影響較小，同時放療效果的有效性在較多文獻中已有報道，放化療聯合使用后有更高的腫瘤降期率，更低的癌轉移率，可顯著提高病理完全緩解率[17]；并且部分短程化療聯合放療患者，在放療1周后可進行手術，縮短患者術前等待時間[14]。
3.3 患者居住地與新輔助治療后療效的關系
3.3.1 癌標志物變化
在DACCA中，癌標志物變化定義為新輔助治療期間癌胚抗原的變化特點，該標志物作為CRC治療中應用最廣泛的腫瘤標志物，具有診斷及判斷預后的價值，也可用于預測病情發展和治療預后[18]。有研究[19]報道，當癌胚抗原變化≥70%時可判斷CRC肝轉移患者無病生存情況；另有研究[20]報道，癌胚抗原水平下降≥50%時病理完全緩解幾率更大。本研究中，不同居住地患者新輔助治療后癌胚抗原標志物變化結局比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但將其變化水平中“正常”“降低”“小降”3種變化者合并在一起時的占比（＞75%）高于“升高”“無變”合并在一起的占比，提示大部分CRC患者經過新輔助治療后病情有所好轉，與患者的居住地無關。目前關于居住地與CRC患者癌標志物癌胚抗原變化的研究較少，暫無法從循證醫學證角度準確判斷其明確的相關性。
3.3.2 癥狀變化
在DACCA中，癥狀變化定義為新輔助治療前后患者對于癥狀變化的主觀描述，包括可能出現的便血、肛門墜脹、疼痛或里急后重等癥狀。目前有研究[21]發現，約32%的結腸癌患者存在情緒困擾和心理問題；而且患者處在陌生環境中，對抗癌治療更容易加重負面情緒，增添心理困擾[22]。本研究結果發現，居住在省內的患者癥狀變化為“緩解”者占比（89.4%）較省外患者（82.7%）高，且差異有統計學意義（P=0.002）。結合上述分析推測，可能與異地就醫給家庭帶來負擔、加重患者負面情緒而導致主觀感受評價結果不同有關，但此結論仍需進一步研究驗證。
3.3.3 影像變化
在DACCA中，影像變化定義為新輔助治療前后在盆腔、直腸增強磁共振檢查等影像評估中CRC的形態變化，相比于癥狀變化的主觀性，對新輔助治療效果的評價更加客觀。DACCA中影像變化的等級資料分析及二分類分析結果均顯示，居住在省內和省外的患者，新輔助治療后的影像變化比較差異無統計學意義，結果顯示的分布情況由高至低依次為部分緩解、穩定、完全緩解、進展，此結果提示，大部分患者通過新輔助治療后癌灶能得到一定的控制；本研究還發現，居住地在市內和市外的CRC患者在新輔助治療后影像變化從等級資料及二分類進行分析時均見差異有統計學意義（P=0.022，P=0.005），市內患者經新輔助治療后影像評估癥狀為“緩解”者占比（78.2%）高于市外患者（67.2%）。分析其原因，對于同一省份的患者來說，成都市內的CRC患者就醫相對更方便，對新輔助治療的過程管理可能會更積極有效，對于治療的具體執行也更好把握，因而患者能獲得更好的治療效果，而對于成都市外的CRC患者是否因此導致“緩解”效果略低的原因還有待進一步探討。但本研究可以發現，就醫距離帶來的差異可能會使治療過程受到一定的限制，這也是實際治療中難以回避的問題。因此，由中心城市向區域地方進行醫療協同及完善區域醫療，都是進一步改善治療效果的重要方向。
總之，在本次研究結果中未發現患者居住地與新輔助治療的依從性有關。針對新輔助治療的方案決策研究發現，省內和省外的患者對新輔助化療方案中是否加靶向治療和化療強度的選擇不同，其年齡因素可能是影響原因之一。從新輔助治療后患者的療效變化指標看，未發現患者居住地與癌標志物變化有關，但通過數據分析發現，新輔助治療后癥狀變化是否緩解在居住地在省內和省外患者間比較差異有統計學意義，體現在省內較省外患者癥狀緩解者占比更高；影像學變化結果顯示，在居住地在市內和市外患者間的差異有統計學意義，市外患者較市內患者的治療效果相對較差，體現在市外患者相較于市內患者的“部分緩解”者占比更低，“進展”者占比更高。本研究的初步結論仍需進一步研究驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳桂儀主要負責數據分析、文章撰寫及文章修改；賀子妍和唐盈主要負責數據描述及文章撰寫；汪曉東主要負責文章數據源提供及文章修改；李立主要負責文章指導。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 ［批文編號：2019年審（140號）］ 。
