引用本文： 黃盛, 劉曉芳, 廖熹薇, 鄧琳, 張再重. 繼發性甲狀旁腺功能亢進癥患者術后發生骨饑餓綜合征的影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(8): 926-930. doi: 10.7507/1007-9424.202305007 復制
吸收骨基質的破骨細胞和合成骨基質的成骨細胞在骨骼代謝過程中發揮著重要的作用，這兩種細胞的代謝過程維持著骨骼動態平衡[1-2]。甲狀旁腺功能亢進時，破骨細胞的數量和活性隨著甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高而升高，骨吸收作用加強，導致過量的鈣、磷等礦物質、Ⅰ型膠原蛋白分解產物等釋放入血，若無法通過腎臟及時排出，則表現為血鈣和血清骨轉換指標升高[3]。術前血清骨轉換指標升高的患者，行甲狀旁腺切除術后可能出現持續性低鈣血癥，部分可能伴有低血磷或低血鎂，此時可考慮為骨饑餓綜合征（hungry bone syndrome，HBS）。有研究[4]表明，繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）術后發生HBS患者較未發生HBS患者在中位住院時間及術后30 d內再入院率方面更高。因此，本研究通過總結SHPT患者術后HBS的發生情況并分析HBS的危險因素，從而更好地指導術后補鈣管理，以縮短患者的住院時間及降低再入院率。
1 資料與方法
1.1 研究對象的納入與排除標準
本研究為回顧性研究。收集2016年1月至2021年5月期間于中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院普通外科因SHPT行甲狀旁腺切除手術的患者。患者納入標準：① ≥18周歲；② 因SHPT行雙側甲狀旁腺全切除+自體甲狀旁腺前臂肌間移植術治療且切除甲狀旁腺數量≥4枚；③ 術后24 h復測外周血全段PTH＜60 ng/L。排除標準：① 術前外周血鈣＜2.0 mmol/L者；② 既往因任何原因行甲狀腺或甲狀旁腺切除手術者；③ 合并有消化系統疾病者；④ 惡性腫瘤（包括甲狀腺癌）伴骨轉移患者；⑤ 臨床資料不全者。
1.2 治療方法
本研究中的患者根據《慢性腎功能衰竭繼發甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識》[5-6]，對伴有骨痛、病理性骨折、皮膚瘙癢等臨床癥狀，PTH水平＞800 ng/L，高鈣血癥，影像學檢查提示甲狀旁腺增生以及對藥物治療無效的患者進行手術治療。手術方式均為雙側甲狀旁腺全切除+自體甲狀旁腺前臂肌間移植。除腎移植成功患者外，所有患者術前1 d給予無肝素血透，術后3 d內再給予1次無肝素血透。所有患者術前均行全身骨顯像檢查提示存在骨骼受累的影像征象，這些患者術前存在骨轉換增高的情況。本研究的補鈣策略：患者術后當天即給予靜脈補充葡萄糖酸鈣2 g；術后第1天開始根據當天復查血鈣情況，血鈣＞2 mmol/L時給予口服碳酸鈣1 g，血鈣≤2 mmol/L但＞1.8 mmol/L時給予靜脈補充葡萄糖酸鈣2 g及口服碳酸鈣2 g，血鈣＜1.8 mmol/L時給予靜脈補充葡萄糖酸鈣4 g及口服碳酸鈣2 g。所有患者給予骨化三醇0.5 μg/d。
1.3 HBS診斷標準
目前暫無相關指南或共識明確HBS的診斷，本研究結合相關參考文獻[7-9]將SHPT手術后血鈣＜2.0 mmol/L且至少持續4 d者定義為HBS。
1.4 指標收集
根據本研究目的，收集指標包括患者性別、年齡、體質量，術前血紅蛋白、白蛋白、血鈣、血磷、血鉀、PTH及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），以及術后血鈣。
1.5 統計學方法
運用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
）描述且方差齊性時2組間比較用獨立樣本比較的t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述且2組間比較用非參數Mann-Whitney U檢驗；二分類變量采用卡方（χ2）檢驗。采用二分類logistic回歸分析方法分析SHPT患者術后發生HBS的影響因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析影響HBS發生的危險因素，并計算風險因素預測術后HBS發生的最佳臨界值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共納入89例患者，其中男44例，女45例；年齡24～72歲、（47±11）歲。發生HBS患者42例（47.2%），與未發生HBS患者相比，發生HBS患者的年齡更小（P＜0.05），術前PTH、鉀和ALP水平更高（P＜0.05），見表1。
表1
發生和未發生HBS患者術前臨床資料比較結果
2.2 術后發生HBS的危險因素分析及危險因素判斷HBS發生的價值
單因素logistic回歸分析結果表明，年齡以及術前PTH、血鉀和ALP水平與SHPT患者術后發生HBS有關（P<0.05），將這4個變量作為自變量，術后是否發生HBS作為因變量進一步進行多因素logistic回歸分析，結果僅發現術前ALP水平升高是術后發生HBS的危險因素 ［OR（95%CI）=1.014（1.007，1.020），P<0.001］，見表2。通過ROC曲線（圖1）分析術前ALP水平判斷SHPT患者術后發生HBS的ROC曲線下面積（95%CI）為0.957（0.919，0.996），P<0.001。根據ROC曲線得到的最大約登指數（約登指數=靈敏度+特異度–1）為0.820，此時對應的ALP最佳臨界值為278.90 U/L，其靈敏度為90.5%、特異度為91.5%。
表2
HBS發生影響因素的logistic回歸分析結果
圖1
示術前ALP水平判斷SHPT患者術后HBS發生的ROC曲線
3 討論
3.1 HBS發生的背景
SHPT是由于各種原因引起的低鈣血癥長期刺激甲狀旁腺，導致甲狀旁腺增生和PTH水平增高，出現皮膚瘙癢、骨痛、病理性骨折、心肌病、血管和心臟瓣膜鈣化等[10-11]，其中慢性腎功能衰竭是最常見的原因[12]。目前臨床治療SHPT的方法主要包括藥物治療和非藥物治療，對于藥物治療無效的SHPT，相關指南及文獻推薦手術治療[5, 13-15]。甲狀旁腺切除術后通常會出現血鈣下降，大部分患者血鈣下降后骨痛等癥狀明顯緩解，少部分患者血鈣下降過快會出現四肢麻木、抽搐、心律失常等。正常情況下及時補鈣治療后患者血鈣在術后2周左右能恢復至正常水平，但仍有一些患者可能出現持續性低鈣血癥，需要長期補鈣，此種現象被描述為HBS[16]。本研究結果顯示，SHPT患者術后HBS的發生率為47.2%，目前文獻[2, 17-19]報道的HBS發生率為15.3%～87%，HBS發生率差異性較大，這可能與目前SHPT手術適應證及HBS診斷標準不一致以及圍術期補鈣管理不規范等有關。
3.2 HBS的危險因素
關于SHPT患者術后發生HBS的危險因素存在爭議。Tsai等[18]報道，男性患者、年齡較小、術前血全段PTH和ALP水平較高、術前血鈣水平較低等可增加術后嚴重低鈣血癥的風險；趙沙沙等[19]報道，術前血全段PTH、ALP和血磷水平較高、術中切除腺體總質量大是術后發生HBS的獨立危險因素；而本研究僅發現術前ALP水平較高可增加術后發生HBS的風險，除了初步考慮與本研究樣本量較少有關，其具體原因還需要進一步研究。關于年齡對HBS的影響相關文獻存在較大爭議，本研究雖然沒有得出明確的結論，但從臨床觀察中更傾向于年齡越小，HBS發生風險越高，可能是由于青年人破骨細胞和成骨細胞的功能較老年人活躍，骨骼損害更嚴重，骨骼修復能力也更強。單因素和多因素分析結果顯示，術前ALP水平高是術后發生HBS的危險因素。另有研究者[20-24]也報道，患者年齡較小、術前ALP和PTH水平高、術前血紅蛋白水平低、術前血清鈣水平低等是SHPT患者行甲狀旁腺切除術后發生HBS的危險因素。王佳瑩等[22]的研究中更是給出了通過ROC曲線預測各危險因素預測HBS發生的最佳臨界值，如年齡為54.5歲，術前PTH為2 082 ng/L，術前血紅蛋白為103.3 g/L，術前紅細胞為3.185×106。
3.3 本研究的主要發現及不足之處
本研究分析了預測術后發生HBS的ALP最佳臨界值為278.90 U/L。由于SHPT患者血 ALP的升高主要來源于骨特異性ALP的升高，骨特異性 ALP由成骨細胞分泌，術前因成骨細胞?破骨細胞耦聯現象存在，術前血ALP水平可以間接反映破骨細胞活性和骨鈣流失的嚴重程度，本研究中也發現了術前血 ALP水平為術后HBS發生的危險因素。但不足的是，本研究未常規進行術后ALP監測，查閱相關文獻亦未發現術前ALP與術后ALP對比的相關報道；此外，本研究未對關于25羥維生素D等影響骨轉換的指標與HBS的關系進行研究分析；而且本研究為回顧性研究，樣本量較小，未進行多中心研究等，臨床適用普遍性還需在后續研究中進一步驗證。
3.4 本研究的意義
SHPT患者成功進行甲狀旁腺切除術后可迅速、有效地糾正鈣磷代謝紊亂，減少相關并發癥的發生率[19]。 但SHPT術后導致的HBS仍不能忽視[25]。已有研究者[26-29]就如何處理甲狀旁腺切除術后的HBS報道了各自的解決方案。然而，這些方案通常都是根據術后頻繁的血鈣檢測進行持續的靜脈注射或口服補鈣。Wong等[30]的研究中報道了一種稍微不同的方法，即根據患者的術前ALP水平評估患者低鈣血癥的風險和嚴重程度后預防性地開始靜脈補鈣替代，而不必等待低鈣血癥發生后才開始補鈣治療，使用該方案進行積極的靜脈補鈣替代治療時患者高鈣血癥發生率可能較高，但會縮短患者的平均住院時間。目前還缺乏關于HBS治療的標準化方案。因此，經過本研究中總結我院既往SHPT患者術后的補鈣經驗，對于術前低于ALP臨界值的患者術后每天監測血鈣直至正常，術前ALP高于臨界值的患者予術后前2 d每8 h監測血鈣以便及時發現低鈣血癥，后2 d開始每天監測血鈣直至血鈣正常。根據當天監測血鈣情況，血鈣高于正常值時則不補鈣，血鈣＞2 mmol/L時給予口服碳酸鈣2 g，血鈣≤2 mmol/L但＞1.8 mmol/L時給予靜脈補葡萄糖酸鈣2 g及口服碳酸鈣2 g，血鈣＜1.8 mmol/L時給予靜脈補葡萄糖酸鈣4 g及口服碳酸鈣2 g。所有患者同時給予骨化三醇0.5 μg/d。
總之，術前ALP水平高的患者，術前處于高骨轉換狀態，成骨細胞活性高，術后骨饑餓狀態更嚴重。對SHPT患者可根據術前ALP水平判斷患者骨轉換狀態，當術前ALP水平較高時建議盡早補鈣且密切監測術后血鈣水平并及時調整補鈣方案。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：張再重指導完成本研究；黃盛撰寫文章及修改；劉曉芳及廖熹薇負責數據收集及分析；鄧琳負責數據整理及校正。
倫理聲明：本研究通過了中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院倫理審查委員會的審批（批文編號：2022-035）。
志謝：感謝趙虎在文章修改完善過程中提出的寶貴意見；感謝李鶴在數據收集過程中提出的寶貴意見；感謝陳小彬在文章統計學方法中的指導。
吸收骨基質的破骨細胞和合成骨基質的成骨細胞在骨骼代謝過程中發揮著重要的作用，這兩種細胞的代謝過程維持著骨骼動態平衡[1-2]。甲狀旁腺功能亢進時，破骨細胞的數量和活性隨著甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高而升高，骨吸收作用加強，導致過量的鈣、磷等礦物質、Ⅰ型膠原蛋白分解產物等釋放入血，若無法通過腎臟及時排出，則表現為血鈣和血清骨轉換指標升高[3]。術前血清骨轉換指標升高的患者，行甲狀旁腺切除術后可能出現持續性低鈣血癥，部分可能伴有低血磷或低血鎂，此時可考慮為骨饑餓綜合征（hungry bone syndrome，HBS）。有研究[4]表明，繼發性甲狀旁腺功能亢進癥（secondary hyperparathyroidism，SHPT）術后發生HBS患者較未發生HBS患者在中位住院時間及術后30 d內再入院率方面更高。因此，本研究通過總結SHPT患者術后HBS的發生情況并分析HBS的危險因素，從而更好地指導術后補鈣管理，以縮短患者的住院時間及降低再入院率。
1 資料與方法
1.1 研究對象的納入與排除標準
本研究為回顧性研究。收集2016年1月至2021年5月期間于中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院普通外科因SHPT行甲狀旁腺切除手術的患者。患者納入標準：① ≥18周歲；② 因SHPT行雙側甲狀旁腺全切除+自體甲狀旁腺前臂肌間移植術治療且切除甲狀旁腺數量≥4枚；③ 術后24 h復測外周血全段PTH＜60 ng/L。排除標準：① 術前外周血鈣＜2.0 mmol/L者；② 既往因任何原因行甲狀腺或甲狀旁腺切除手術者；③ 合并有消化系統疾病者；④ 惡性腫瘤（包括甲狀腺癌）伴骨轉移患者；⑤ 臨床資料不全者。
1.2 治療方法
本研究中的患者根據《慢性腎功能衰竭繼發甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識》[5-6]，對伴有骨痛、病理性骨折、皮膚瘙癢等臨床癥狀，PTH水平＞800 ng/L，高鈣血癥，影像學檢查提示甲狀旁腺增生以及對藥物治療無效的患者進行手術治療。手術方式均為雙側甲狀旁腺全切除+自體甲狀旁腺前臂肌間移植。除腎移植成功患者外，所有患者術前1 d給予無肝素血透，術后3 d內再給予1次無肝素血透。所有患者術前均行全身骨顯像檢查提示存在骨骼受累的影像征象，這些患者術前存在骨轉換增高的情況。本研究的補鈣策略：患者術后當天即給予靜脈補充葡萄糖酸鈣2 g；術后第1天開始根據當天復查血鈣情況，血鈣＞2 mmol/L時給予口服碳酸鈣1 g，血鈣≤2 mmol/L但＞1.8 mmol/L時給予靜脈補充葡萄糖酸鈣2 g及口服碳酸鈣2 g，血鈣＜1.8 mmol/L時給予靜脈補充葡萄糖酸鈣4 g及口服碳酸鈣2 g。所有患者給予骨化三醇0.5 μg/d。
1.3 HBS診斷標準
目前暫無相關指南或共識明確HBS的診斷，本研究結合相關參考文獻[7-9]將SHPT手術后血鈣＜2.0 mmol/L且至少持續4 d者定義為HBS。
1.4 指標收集
根據本研究目的，收集指標包括患者性別、年齡、體質量，術前血紅蛋白、白蛋白、血鈣、血磷、血鉀、PTH及堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），以及術后血鈣。
1.5 統計學方法
運用SPSS 23.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）描述且方差齊性時2組間比較用獨立樣本比較的t檢驗，不符合正態分布的計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述且2組間比較用非參數Mann-Whitney U檢驗；二分類變量采用卡方（χ2）檢驗。采用二分類logistic回歸分析方法分析SHPT患者術后發生HBS的影響因素。采用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析影響HBS發生的危險因素，并計算風險因素預測術后HBS發生的最佳臨界值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共納入89例患者，其中男44例，女45例；年齡24～72歲、（47±11）歲。發生HBS患者42例（47.2%），與未發生HBS患者相比，發生HBS患者的年齡更小（P＜0.05），術前PTH、鉀和ALP水平更高（P＜0.05），見表1。
表1
發生和未發生HBS患者術前臨床資料比較結果
2.2 術后發生HBS的危險因素分析及危險因素判斷HBS發生的價值
單因素logistic回歸分析結果表明，年齡以及術前PTH、血鉀和ALP水平與SHPT患者術后發生HBS有關（P<0.05），將這4個變量作為自變量，術后是否發生HBS作為因變量進一步進行多因素logistic回歸分析，結果僅發現術前ALP水平升高是術后發生HBS的危險因素 ［OR（95%CI）=1.014（1.007，1.020），P<0.001］，見表2。通過ROC曲線（圖1）分析術前ALP水平判斷SHPT患者術后發生HBS的ROC曲線下面積（95%CI）為0.957（0.919，0.996），P<0.001。根據ROC曲線得到的最大約登指數（約登指數=靈敏度+特異度–1）為0.820，此時對應的ALP最佳臨界值為278.90 U/L，其靈敏度為90.5%、特異度為91.5%。
表2
HBS發生影響因素的logistic回歸分析結果
圖1
示術前ALP水平判斷SHPT患者術后HBS發生的ROC曲線
3 討論
3.1 HBS發生的背景
SHPT是由于各種原因引起的低鈣血癥長期刺激甲狀旁腺，導致甲狀旁腺增生和PTH水平增高，出現皮膚瘙癢、骨痛、病理性骨折、心肌病、血管和心臟瓣膜鈣化等[10-11]，其中慢性腎功能衰竭是最常見的原因[12]。目前臨床治療SHPT的方法主要包括藥物治療和非藥物治療，對于藥物治療無效的SHPT，相關指南及文獻推薦手術治療[5, 13-15]。甲狀旁腺切除術后通常會出現血鈣下降，大部分患者血鈣下降后骨痛等癥狀明顯緩解，少部分患者血鈣下降過快會出現四肢麻木、抽搐、心律失常等。正常情況下及時補鈣治療后患者血鈣在術后2周左右能恢復至正常水平，但仍有一些患者可能出現持續性低鈣血癥，需要長期補鈣，此種現象被描述為HBS[16]。本研究結果顯示，SHPT患者術后HBS的發生率為47.2%，目前文獻[2, 17-19]報道的HBS發生率為15.3%～87%，HBS發生率差異性較大，這可能與目前SHPT手術適應證及HBS診斷標準不一致以及圍術期補鈣管理不規范等有關。
3.2 HBS的危險因素
關于SHPT患者術后發生HBS的危險因素存在爭議。Tsai等[18]報道，男性患者、年齡較小、術前血全段PTH和ALP水平較高、術前血鈣水平較低等可增加術后嚴重低鈣血癥的風險；趙沙沙等[19]報道，術前血全段PTH、ALP和血磷水平較高、術中切除腺體總質量大是術后發生HBS的獨立危險因素；而本研究僅發現術前ALP水平較高可增加術后發生HBS的風險，除了初步考慮與本研究樣本量較少有關，其具體原因還需要進一步研究。關于年齡對HBS的影響相關文獻存在較大爭議，本研究雖然沒有得出明確的結論，但從臨床觀察中更傾向于年齡越小，HBS發生風險越高，可能是由于青年人破骨細胞和成骨細胞的功能較老年人活躍，骨骼損害更嚴重，骨骼修復能力也更強。單因素和多因素分析結果顯示，術前ALP水平高是術后發生HBS的危險因素。另有研究者[20-24]也報道，患者年齡較小、術前ALP和PTH水平高、術前血紅蛋白水平低、術前血清鈣水平低等是SHPT患者行甲狀旁腺切除術后發生HBS的危險因素。王佳瑩等[22]的研究中更是給出了通過ROC曲線預測各危險因素預測HBS發生的最佳臨界值，如年齡為54.5歲，術前PTH為2 082 ng/L，術前血紅蛋白為103.3 g/L，術前紅細胞為3.185×106。
3.3 本研究的主要發現及不足之處
本研究分析了預測術后發生HBS的ALP最佳臨界值為278.90 U/L。由于SHPT患者血 ALP的升高主要來源于骨特異性ALP的升高，骨特異性 ALP由成骨細胞分泌，術前因成骨細胞?破骨細胞耦聯現象存在，術前血ALP水平可以間接反映破骨細胞活性和骨鈣流失的嚴重程度，本研究中也發現了術前血 ALP水平為術后HBS發生的危險因素。但不足的是，本研究未常規進行術后ALP監測，查閱相關文獻亦未發現術前ALP與術后ALP對比的相關報道；此外，本研究未對關于25羥維生素D等影響骨轉換的指標與HBS的關系進行研究分析；而且本研究為回顧性研究，樣本量較小，未進行多中心研究等，臨床適用普遍性還需在后續研究中進一步驗證。
3.4 本研究的意義
SHPT患者成功進行甲狀旁腺切除術后可迅速、有效地糾正鈣磷代謝紊亂，減少相關并發癥的發生率[19]。 但SHPT術后導致的HBS仍不能忽視[25]。已有研究者[26-29]就如何處理甲狀旁腺切除術后的HBS報道了各自的解決方案。然而，這些方案通常都是根據術后頻繁的血鈣檢測進行持續的靜脈注射或口服補鈣。Wong等[30]的研究中報道了一種稍微不同的方法，即根據患者的術前ALP水平評估患者低鈣血癥的風險和嚴重程度后預防性地開始靜脈補鈣替代，而不必等待低鈣血癥發生后才開始補鈣治療，使用該方案進行積極的靜脈補鈣替代治療時患者高鈣血癥發生率可能較高，但會縮短患者的平均住院時間。目前還缺乏關于HBS治療的標準化方案。因此，經過本研究中總結我院既往SHPT患者術后的補鈣經驗，對于術前低于ALP臨界值的患者術后每天監測血鈣直至正常，術前ALP高于臨界值的患者予術后前2 d每8 h監測血鈣以便及時發現低鈣血癥，后2 d開始每天監測血鈣直至血鈣正常。根據當天監測血鈣情況，血鈣高于正常值時則不補鈣，血鈣＞2 mmol/L時給予口服碳酸鈣2 g，血鈣≤2 mmol/L但＞1.8 mmol/L時給予靜脈補葡萄糖酸鈣2 g及口服碳酸鈣2 g，血鈣＜1.8 mmol/L時給予靜脈補葡萄糖酸鈣4 g及口服碳酸鈣2 g。所有患者同時給予骨化三醇0.5 μg/d。
總之，術前ALP水平高的患者，術前處于高骨轉換狀態，成骨細胞活性高，術后骨饑餓狀態更嚴重。對SHPT患者可根據術前ALP水平判斷患者骨轉換狀態，當術前ALP水平較高時建議盡早補鈣且密切監測術后血鈣水平并及時調整補鈣方案。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：張再重指導完成本研究；黃盛撰寫文章及修改；劉曉芳及廖熹薇負責數據收集及分析；鄧琳負責數據整理及校正。
倫理聲明：本研究通過了中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院倫理審查委員會的審批（批文編號：2022-035）。
志謝：感謝趙虎在文章修改完善過程中提出的寶貴意見；感謝李鶴在數據收集過程中提出的寶貴意見；感謝陳小彬在文章統計學方法中的指導。
