引用本文: 黃靖婷, 岑月妍, 祁禹晗, 盧美艷, 汪曉東, 李立. 結直腸癌患者婚姻狀態與術后病理分期的關系:基于DACCA的真實世界數據研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 782-787. doi: 10.7507/1007-9424.202304049 復制
源于真實世界場景的華西腸癌數據庫(Database from Colorectal Cancer,DACCA)為結直腸癌(colorectal cancer,CRC)數據的結構化應用提供了條件。筆者所在團隊已經對于數據庫的構建方式和數據庫呈現的基本數據狀態完成了第1板塊(數據構建)和第2板塊(數據研究)的闡述。后續筆者團隊將在第3板塊(數據庫解讀)和第4板塊(數據庫決策)逐步展示如何利用DACCA數據回答在CRC全生命周期流程中的諸多臨床問題。在數據庫解讀第1章(人群特征)的第1部分(體質量指數的系列研究內容)和第2部分(年齡相關的系列研究內容)后,本研究團隊將對第3部分(婚姻狀態的系列研究內容)進行解讀。
CRC患者在接受手術或新輔助治療聯合手術的綜合治療后會呈現出不同的術后病理學特征[1],術后呈現出的病理特征為患者的預后評估和術后治療提供重要依據。婚姻關系是CRC術后患者的一個有價值的預后指標,有研究[2]報道,非已婚CRC患者的全因死亡率、CRC特征性死亡率、其他原因死亡率顯著高于已婚CRC患者,但具體機制不明。筆者所在團隊在婚姻狀態與患者CRC特征系列研究報道中,基于DACCA分析處于不同婚姻狀態下的CRC患者術后病理分期特征是否有差異,以探索婚姻關系影響預后的可能機制,以及判斷真實世界背景下不同婚姻狀態下CRC治療后對患者可能帶來哪些影響。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本次數據分析選取的DACCA版本為2023年1月23日更新版。
1.2 DACCA篩選方案
根據本次研究的需要,筆者團隊以“手術日期”作為排序條件,按照以下條件依次對DACCA中的數據進行篩選:① 剔除數據條目重復的數據;② 以“住院號”為條件,剔除空白的數據條目;③ 以“婚姻”為條件,剔除空白的數據條目;④ 進一步核實后剔除無效且可疑的數據條目。
1.3 DACCA篩選參數
根據本次研究的目的,筆者團隊選擇分析的參數包括:婚姻狀態、病理學TNM、T、N、M(pathological TNM、T、N、M,pTNM、pT、pN、pM)分期、周圍神經受累、高危因素、腫瘤退縮分級(tumor regression grade,TRG)及癌結節。其中,婚姻狀態參見《數據庫建設第一部分:個人數據的標簽與結構化》[3]中的定義分為3種狀態,由于已婚中包括離婚或喪偶和已婚(指初婚),本研究中將就診時處于離婚和喪偶狀態患者歸為一種狀態即定義為“離婚或喪偶”狀態,將初婚狀態及已婚后再婚狀態患者定義為“已婚”,從未結婚患者定義為“未婚”狀態。病理學分期(pTNM、pT、pN、pM)、高危因素及癌結節均參見《數據庫建設第六部分:結直腸癌分期的標簽與結構化》[4]中的定義,pTNM分期分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,pT分為T0、T1、T2、T3、T4,pN分為N0、N1、N2,pM分為M0、M1a、M1b、M1c;高危因素分為0~5級,癌結節指獨立存在的癌細胞簇形成的癌結節數量。周圍神經受累情況參見《數據庫研究第六部分:結直腸癌的分期策略》[5]中“神經受累情況(臨床)”的定義。TRG參見《數據庫建設第九部分:結直腸癌新輔助治療的標簽與結構化》[6]中的定義,分為0~3級。
1.4 統計學方法
本次DACCA分析的統計描述工具為Excel(Office 365、Microsoft、Redmond、WA、USA),統計學分析軟件為SPSS 26.0。計數資料以“條(%)”描述。本研究中pTNM、pT、pN、pM分期、周圍神經受累程度、TRG及癌結節均為等級資料,采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗比較其占比差異;婚姻狀態為非等級資料,采用皮爾遜卡方(χ2)檢驗分析不同婚姻狀態CRC患者的術后病理分期差異。對于χ2檢驗受限的數據采用Fisher確切概率法檢驗。檢驗水準為α=0.05。
2 結果
按照篩選條件得到符合條件的數據總量6 947條,具體篩選流程及結果見圖1。6 947條CRC患者中未婚113條(1.6%)、已婚6 315條(90.9%)、離異或喪偶519條(7.5%)。

2.1 不同婚姻狀態的CRC患者術后病理分期情況
本研究收集到有pTNM、pT、pN、pM分期數據條目者分別為2 816、6 028、5 195及3 176條。不同婚姻狀態患者的pTNM、pT、pN、pM分期分布情況見表1~3。本研究中還對pTNM、pN、pM進行了單獨各期及對分期進行合并后(即分為分期早和分期晚以及有和無淋巴結轉移和遠處轉移)分析,pTNM分期中Ⅰ+Ⅱ期定義為分期早、Ⅲ+Ⅳ期定義為分期晚,pN和pM分期中將N0或M0定義為無轉移,N1和N2以及M1定義為轉移,從不同角度分析能更全面說明婚姻狀態與CRC患者pTNM、pN和pM分期的關系,進而說明婚姻狀態可能會影響患者的預后;而對pT分期僅進行了各分期比較分析。總體分析結果發現,3種婚姻狀態的CRC患者在pTNM分期(Ⅰ~Ⅳ期總體比較:H=19.030、P<0.001;分期早和分期晚比較:χ2=19.124、P<0.001)和pT分期(H=7.147、P=0.028)方面均呈現出有統計學意義的差異,呈現出的趨勢是,pTNM分期(Ⅰ期)和pT分期(T1期)較早期者占比在3種婚姻狀態的已婚患者中最高,分期最晚者(Ⅳ期、T4期)占比在已婚患者中最低,高危因素分級呈現出同樣的趨勢,而未發現3種婚姻狀態的CRC患者在pN和pM分期方面呈現出有統計學意義的差異(P>0.05)。



2.2 不同婚姻狀態的CRC患者術后其他病理特征情況
本研究中將術后病理特征周圍神經受累、癌結節、高危因素及TRG有別于分期單獨進行分析,結果見表4~6。總體分析結果僅發現3種婚姻狀態的CRC患者在術后高危因素分級方面差異有統計學意義(H=10.246、P=0.006),呈現出與前面pTNM和pT分期方面同樣的趨勢,即高危因素分級較低者(1級)占比在3種婚姻狀態的已婚患者中最高,分級最高者(5級)在已婚患者中占比最低,而未發現3種婚姻狀態的CRC患者在其他病理特征方面呈現出有統計學意義的差異(P>0.05)。



3 討論
3.1 不同婚姻狀態的CRC患者術后病理分期情況
來源于美國的一項研究[7]結果顯示,婚姻狀態與CRC患者的預后狀態密切相關。一項“社會支持與健康”的研究[8]結果為此結論的原因提供了支撐,在該研究中指出,與單身或喪偶/離異的患者相比,已婚患者通常會在更早階段確診且確診后接受手術治療時間可能更早,這是由于婚姻的重要社會支持作用;此研究中提出了配偶健康監測假設,即配偶會對對方進行身體健康監督,因而使得已婚患者對自身健康狀況更加關注;同時配偶在鼓勵患者尋求更積極治療方面的幫助較大,這是因為固定的生活伴侶會讓患者有更多的生活目標,因而對身體健康狀態更加關注。在另一項80歲以上老年CRC患者的研究[9]中發現,喪偶患者(相對于已婚)是CRC患者1年生存率降低的危險因素 [OR(95%CI)為1.4(1.1,1.7),P=0.004];此研究中還發現,AJCC TNM分期晚(Ⅲ期相對于Ⅰ期)是CRC患者的1年生存率降低的危險因素(OR=2.3,P<0.001)。提示早期發現癌對健康至關重要,但癌在早期被發現受影響因素較多,其中一些與婚姻狀況等社會人口學因素有關,比如一篇系統綜述[10]中報道,婚姻對早期診斷各種惡性腫瘤的可能性具有積極影響。從本研究收集到的pTNM分期患者的數據分析發現,與喪偶或離異患者相比,已婚患者中術后pTNM分期較早期(Ⅰ期)患者占比更高,與文獻綜述[10]中報道的結論基本相符合。本研究中還發現了不同婚姻狀態CRC患者pT分期總體比較差異有統計學意義(P=0.028),但目前少有文獻單獨研究CRC患者婚姻狀態與pT分期的關系,本研究得出的此結論或許將給后續研究提供一些依據;本研究從有或無轉移的角度分析未發現不同婚姻狀態與CRC患者淋巴結轉移和遠處轉移有關,但以往有研究者[9-12]對不同婚姻狀態患者不同部位的腫瘤轉移率進行了探索,研究結果均提示,已婚患者在診斷時腫瘤轉移率低于未婚患者。
對本研究結果結合以上文獻報道的結果分析原因:婚姻狀況可影響患者患病時的年齡和轉移的狀態[13],早期診斷后已婚患者治療更積極,生存更好[11],延遲診斷可能是未婚患者預后不良的原因之一[14],可能與已婚患者或其伴侶更注重互相身體情況,更積極進行早期診斷以及更愿意進行早期手術有關,已婚患者的配偶能提供更多的社會支持[15],使伴侶更早尋找醫療咨詢和治療,更加頻繁地參與腫瘤篩查測試,或者更愿意定期及更加積極地尋求健康相關行為,如此會提高癌的早期診斷率,從而讓癌癥患者得到更早期的明確診斷和治療,從而改善患者的預后。
3.2 不同婚姻狀態的CRC患者術后其他病理學特征情況
在本研究中均未發現不同婚姻狀態患者在周圍神經是否受累及受累程度分級和病理TRG分級以及癌結節分布方面比較差異有統計學意義。由于目前未在文獻中發現有針對不同婚姻狀態與CRC患者這些病理學特征關系的相關研究,具體原因可能還需要進一步分析,本研究結果可為后續相關研究提供一定依據。
本研究發現,不同婚姻狀態CRC患者在高危因素分級方面存在統計學意義上的差異(P=0.006)。具體表現在,高危因素分級較低者(1級)占比在3種婚姻狀態的已婚患者中最高,分級最高者(5級)在已婚患者中占比最低。鑒于DACCA對CRC的高危因素分級綜合評判了患者的直接相關因素和間接影響預后的附加因素,皆與患者本身CRC性質、特征或患者自身特征(如盆腔解剖結構)等非社會學因素相關[3],筆者所在團隊成員認為,形成本差異的原因在于與患者本身的健康狀況有關。既往有以老年人為樣本的研究[16]顯示,婚姻質量好的老年人綜合健康狀態顯著優于婚姻質量不好的老年人;袁萌等[17]研究顯示,婚姻對健康狀況有益,己婚人群的健康狀態優于未婚和離異、喪偶人群;此外,處于不同婚姻狀態患者的年齡分布情況呈現出一定的差異,即喪偶或離異患者中以中老年患者占比相對較高[18]。因此筆者所在團隊成員認為,缺乏運動、生活質量較低等特征可能造成本群體患者存在更多項高危因素。
總之,從本研究分析結果看,不同婚姻狀態CRC患者在術后病理特征中呈現出一定的差異,尤其是pTNM、pT分期和高危因素分級方面。不過本研究中得出的結論仍需客觀看待,一方面,從統計學角度看,本研究中3種婚姻狀態患者的樣本量差異較大,今后可在此基礎上平衡樣本量后進一步分析;另一方面,從臨床角度,受影響的因素可能更多,需逐一排除混雜干擾因素后客觀分析。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:黃靖婷主要負責數據分析、數據描述、文章撰寫和修改;岑月妍主要負責數據統計和分析;祁禹晗和盧美艷主要負責數據篩選和統計;李立提供文章數據源;汪曉東主要負責文章指導。
倫理聲明:本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 [批文編號:2021 年審(155)]號。
源于真實世界場景的華西腸癌數據庫(Database from Colorectal Cancer,DACCA)為結直腸癌(colorectal cancer,CRC)數據的結構化應用提供了條件。筆者所在團隊已經對于數據庫的構建方式和數據庫呈現的基本數據狀態完成了第1板塊(數據構建)和第2板塊(數據研究)的闡述。后續筆者團隊將在第3板塊(數據庫解讀)和第4板塊(數據庫決策)逐步展示如何利用DACCA數據回答在CRC全生命周期流程中的諸多臨床問題。在數據庫解讀第1章(人群特征)的第1部分(體質量指數的系列研究內容)和第2部分(年齡相關的系列研究內容)后,本研究團隊將對第3部分(婚姻狀態的系列研究內容)進行解讀。
CRC患者在接受手術或新輔助治療聯合手術的綜合治療后會呈現出不同的術后病理學特征[1],術后呈現出的病理特征為患者的預后評估和術后治療提供重要依據。婚姻關系是CRC術后患者的一個有價值的預后指標,有研究[2]報道,非已婚CRC患者的全因死亡率、CRC特征性死亡率、其他原因死亡率顯著高于已婚CRC患者,但具體機制不明。筆者所在團隊在婚姻狀態與患者CRC特征系列研究報道中,基于DACCA分析處于不同婚姻狀態下的CRC患者術后病理分期特征是否有差異,以探索婚姻關系影響預后的可能機制,以及判斷真實世界背景下不同婚姻狀態下CRC治療后對患者可能帶來哪些影響。
1 資料與方法
1.1 數據庫版本
本次數據分析選取的DACCA版本為2023年1月23日更新版。
1.2 DACCA篩選方案
根據本次研究的需要,筆者團隊以“手術日期”作為排序條件,按照以下條件依次對DACCA中的數據進行篩選:① 剔除數據條目重復的數據;② 以“住院號”為條件,剔除空白的數據條目;③ 以“婚姻”為條件,剔除空白的數據條目;④ 進一步核實后剔除無效且可疑的數據條目。
1.3 DACCA篩選參數
根據本次研究的目的,筆者團隊選擇分析的參數包括:婚姻狀態、病理學TNM、T、N、M(pathological TNM、T、N、M,pTNM、pT、pN、pM)分期、周圍神經受累、高危因素、腫瘤退縮分級(tumor regression grade,TRG)及癌結節。其中,婚姻狀態參見《數據庫建設第一部分:個人數據的標簽與結構化》[3]中的定義分為3種狀態,由于已婚中包括離婚或喪偶和已婚(指初婚),本研究中將就診時處于離婚和喪偶狀態患者歸為一種狀態即定義為“離婚或喪偶”狀態,將初婚狀態及已婚后再婚狀態患者定義為“已婚”,從未結婚患者定義為“未婚”狀態。病理學分期(pTNM、pT、pN、pM)、高危因素及癌結節均參見《數據庫建設第六部分:結直腸癌分期的標簽與結構化》[4]中的定義,pTNM分期分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,pT分為T0、T1、T2、T3、T4,pN分為N0、N1、N2,pM分為M0、M1a、M1b、M1c;高危因素分為0~5級,癌結節指獨立存在的癌細胞簇形成的癌結節數量。周圍神經受累情況參見《數據庫研究第六部分:結直腸癌的分期策略》[5]中“神經受累情況(臨床)”的定義。TRG參見《數據庫建設第九部分:結直腸癌新輔助治療的標簽與結構化》[6]中的定義,分為0~3級。
1.4 統計學方法
本次DACCA分析的統計描述工具為Excel(Office 365、Microsoft、Redmond、WA、USA),統計學分析軟件為SPSS 26.0。計數資料以“條(%)”描述。本研究中pTNM、pT、pN、pM分期、周圍神經受累程度、TRG及癌結節均為等級資料,采用Kruskal-Wallis H秩和檢驗比較其占比差異;婚姻狀態為非等級資料,采用皮爾遜卡方(χ2)檢驗分析不同婚姻狀態CRC患者的術后病理分期差異。對于χ2檢驗受限的數據采用Fisher確切概率法檢驗。檢驗水準為α=0.05。
2 結果
按照篩選條件得到符合條件的數據總量6 947條,具體篩選流程及結果見圖1。6 947條CRC患者中未婚113條(1.6%)、已婚6 315條(90.9%)、離異或喪偶519條(7.5%)。

2.1 不同婚姻狀態的CRC患者術后病理分期情況
本研究收集到有pTNM、pT、pN、pM分期數據條目者分別為2 816、6 028、5 195及3 176條。不同婚姻狀態患者的pTNM、pT、pN、pM分期分布情況見表1~3。本研究中還對pTNM、pN、pM進行了單獨各期及對分期進行合并后(即分為分期早和分期晚以及有和無淋巴結轉移和遠處轉移)分析,pTNM分期中Ⅰ+Ⅱ期定義為分期早、Ⅲ+Ⅳ期定義為分期晚,pN和pM分期中將N0或M0定義為無轉移,N1和N2以及M1定義為轉移,從不同角度分析能更全面說明婚姻狀態與CRC患者pTNM、pN和pM分期的關系,進而說明婚姻狀態可能會影響患者的預后;而對pT分期僅進行了各分期比較分析。總體分析結果發現,3種婚姻狀態的CRC患者在pTNM分期(Ⅰ~Ⅳ期總體比較:H=19.030、P<0.001;分期早和分期晚比較:χ2=19.124、P<0.001)和pT分期(H=7.147、P=0.028)方面均呈現出有統計學意義的差異,呈現出的趨勢是,pTNM分期(Ⅰ期)和pT分期(T1期)較早期者占比在3種婚姻狀態的已婚患者中最高,分期最晚者(Ⅳ期、T4期)占比在已婚患者中最低,高危因素分級呈現出同樣的趨勢,而未發現3種婚姻狀態的CRC患者在pN和pM分期方面呈現出有統計學意義的差異(P>0.05)。



2.2 不同婚姻狀態的CRC患者術后其他病理特征情況
本研究中將術后病理特征周圍神經受累、癌結節、高危因素及TRG有別于分期單獨進行分析,結果見表4~6。總體分析結果僅發現3種婚姻狀態的CRC患者在術后高危因素分級方面差異有統計學意義(H=10.246、P=0.006),呈現出與前面pTNM和pT分期方面同樣的趨勢,即高危因素分級較低者(1級)占比在3種婚姻狀態的已婚患者中最高,分級最高者(5級)在已婚患者中占比最低,而未發現3種婚姻狀態的CRC患者在其他病理特征方面呈現出有統計學意義的差異(P>0.05)。



3 討論
3.1 不同婚姻狀態的CRC患者術后病理分期情況
來源于美國的一項研究[7]結果顯示,婚姻狀態與CRC患者的預后狀態密切相關。一項“社會支持與健康”的研究[8]結果為此結論的原因提供了支撐,在該研究中指出,與單身或喪偶/離異的患者相比,已婚患者通常會在更早階段確診且確診后接受手術治療時間可能更早,這是由于婚姻的重要社會支持作用;此研究中提出了配偶健康監測假設,即配偶會對對方進行身體健康監督,因而使得已婚患者對自身健康狀況更加關注;同時配偶在鼓勵患者尋求更積極治療方面的幫助較大,這是因為固定的生活伴侶會讓患者有更多的生活目標,因而對身體健康狀態更加關注。在另一項80歲以上老年CRC患者的研究[9]中發現,喪偶患者(相對于已婚)是CRC患者1年生存率降低的危險因素 [OR(95%CI)為1.4(1.1,1.7),P=0.004];此研究中還發現,AJCC TNM分期晚(Ⅲ期相對于Ⅰ期)是CRC患者的1年生存率降低的危險因素(OR=2.3,P<0.001)。提示早期發現癌對健康至關重要,但癌在早期被發現受影響因素較多,其中一些與婚姻狀況等社會人口學因素有關,比如一篇系統綜述[10]中報道,婚姻對早期診斷各種惡性腫瘤的可能性具有積極影響。從本研究收集到的pTNM分期患者的數據分析發現,與喪偶或離異患者相比,已婚患者中術后pTNM分期較早期(Ⅰ期)患者占比更高,與文獻綜述[10]中報道的結論基本相符合。本研究中還發現了不同婚姻狀態CRC患者pT分期總體比較差異有統計學意義(P=0.028),但目前少有文獻單獨研究CRC患者婚姻狀態與pT分期的關系,本研究得出的此結論或許將給后續研究提供一些依據;本研究從有或無轉移的角度分析未發現不同婚姻狀態與CRC患者淋巴結轉移和遠處轉移有關,但以往有研究者[9-12]對不同婚姻狀態患者不同部位的腫瘤轉移率進行了探索,研究結果均提示,已婚患者在診斷時腫瘤轉移率低于未婚患者。
對本研究結果結合以上文獻報道的結果分析原因:婚姻狀況可影響患者患病時的年齡和轉移的狀態[13],早期診斷后已婚患者治療更積極,生存更好[11],延遲診斷可能是未婚患者預后不良的原因之一[14],可能與已婚患者或其伴侶更注重互相身體情況,更積極進行早期診斷以及更愿意進行早期手術有關,已婚患者的配偶能提供更多的社會支持[15],使伴侶更早尋找醫療咨詢和治療,更加頻繁地參與腫瘤篩查測試,或者更愿意定期及更加積極地尋求健康相關行為,如此會提高癌的早期診斷率,從而讓癌癥患者得到更早期的明確診斷和治療,從而改善患者的預后。
3.2 不同婚姻狀態的CRC患者術后其他病理學特征情況
在本研究中均未發現不同婚姻狀態患者在周圍神經是否受累及受累程度分級和病理TRG分級以及癌結節分布方面比較差異有統計學意義。由于目前未在文獻中發現有針對不同婚姻狀態與CRC患者這些病理學特征關系的相關研究,具體原因可能還需要進一步分析,本研究結果可為后續相關研究提供一定依據。
本研究發現,不同婚姻狀態CRC患者在高危因素分級方面存在統計學意義上的差異(P=0.006)。具體表現在,高危因素分級較低者(1級)占比在3種婚姻狀態的已婚患者中最高,分級最高者(5級)在已婚患者中占比最低。鑒于DACCA對CRC的高危因素分級綜合評判了患者的直接相關因素和間接影響預后的附加因素,皆與患者本身CRC性質、特征或患者自身特征(如盆腔解剖結構)等非社會學因素相關[3],筆者所在團隊成員認為,形成本差異的原因在于與患者本身的健康狀況有關。既往有以老年人為樣本的研究[16]顯示,婚姻質量好的老年人綜合健康狀態顯著優于婚姻質量不好的老年人;袁萌等[17]研究顯示,婚姻對健康狀況有益,己婚人群的健康狀態優于未婚和離異、喪偶人群;此外,處于不同婚姻狀態患者的年齡分布情況呈現出一定的差異,即喪偶或離異患者中以中老年患者占比相對較高[18]。因此筆者所在團隊成員認為,缺乏運動、生活質量較低等特征可能造成本群體患者存在更多項高危因素。
總之,從本研究分析結果看,不同婚姻狀態CRC患者在術后病理特征中呈現出一定的差異,尤其是pTNM、pT分期和高危因素分級方面。不過本研究中得出的結論仍需客觀看待,一方面,從統計學角度看,本研究中3種婚姻狀態患者的樣本量差異較大,今后可在此基礎上平衡樣本量后進一步分析;另一方面,從臨床角度,受影響的因素可能更多,需逐一排除混雜干擾因素后客觀分析。
重要聲明
利益沖突聲明:本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明,我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明:黃靖婷主要負責數據分析、數據描述、文章撰寫和修改;岑月妍主要負責數據統計和分析;祁禹晗和盧美艷主要負責數據篩選和統計;李立提供文章數據源;汪曉東主要負責文章指導。
倫理聲明:本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會的審批 [批文編號:2021 年審(155)]號。