引用本文： 袁震, 崔昊, 梁文全, 曹博, 黃俊, 宋立強, 劉貴賓, 杜家俊, 衛勃, 陳凜, 張珂誠. 新輔助化療后行微創根治性手術胃癌患者術后主要并發癥的列線圖預測模型構建. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 788-794. doi: 10.7507/1007-9424.202304040 復制
根治性胃切除術結合標準化淋巴結清掃仍是目前可切除進展期胃癌的標準治療方法[1]。隨著FNCLCC/FFCD多中心Ⅲ期臨床試驗[2]、MAGIC臨床試驗[3]、FLOT4 2/3期臨床試驗[4]等大型循證證據陸續公布，新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）逐漸成為胃癌圍術期中的重要治療手段，并被多個國家寫入指南[5-6]。胃癌NACT可以縮小腫瘤體積，提高R0切除率，清除潛在微轉移灶，為患者帶來遠期生存獲益[7]。但是NACT也會導致組織纖維化，免疫細胞改變，組織水腫、粘連，解剖間隙不清，極大增加手術難度和術后并發癥發生風險，而且術后發生的主要并發癥與患者經濟負擔、住院時間和遠期預后密切相關[8]。因此，亟需尋找術前能相對準確預測最可能影響術后并發癥發生的風險因素，以便預防并發癥發生及發生后早期對癥處理，尤其是對于行NACT后再行根治性手術切除患者術后并發癥發生情況的預測。目前已有針對未行NACT胃癌患者術后并發癥風險預測的相關研究，如術前中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[9]、血小板計數與淋巴細胞計數比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[10]、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）[11]等均可有效區分術后并發癥發生的高風險人群，但是目前針對行NACT后再行根治性手術切除患者術后并發癥發生風險預測指標的研究鮮有報道。基于此，本研究結合文獻報道及臨床經驗擬構建針對NACT后行根治性手術切除胃癌患者術后并發癥發生的風險預測模型，以早期發現高風險人群，為臨床治療決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究回顧性收集2012年2月至2022年12月期間在解放軍總醫院第一醫學中心普通外科醫學部接受NACT后行微創胃癌根治性手術切除患者。患者納入標準：① 術后病理證實為胃癌（包括腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌等）；② 術前未合并其他部位腫瘤；③ 已按期完成NACT；④ 術中實施R0胃癌根治術和規范胃周淋巴結清掃；⑤ 臨床病理資料完整者。排除標準如下：① 腹腔鏡或機器人手術中轉開腹患者；② 術前合并嚴重基礎疾病；③ 殘胃癌、有胃部手術史患者。
1.2 治療方法
納入本研究患者均是經過多學科協作團隊討論后共同商定NACT方案。患者接受兩藥或三藥聯合的NACT。遵循《日本第六版胃癌指南》[6]，入組患者均接受腹腔鏡或機器人全胃或次全胃切除及D2淋巴結清掃。
1.3 數據采集
提取并記錄以下信息：① 基本信息，包括年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）；② 術前實驗室檢查指標，包括血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血清白蛋白；③ 術前評估指標，包括美國麻醉醫師協會分級、Charlson合并癥指數[12]；④ NACT方案、次數；⑤ 手術相關信息，包括手術切除范圍、手術時間、術中失血量、微創手術方式、術后并發癥分級；⑥ 腫瘤特征，包括腫瘤位置、分化程度、腫瘤長徑和ypTNM分期（遵循美國癌癥聯合委員會TNM胃癌分期系統進行分期）、切緣情況、神經侵犯、脈管癌栓。
1.4 術后并發癥評價標準
術后并發癥指術后30 d內發生的并發癥，根據Clavien-Dindo分級標準[13]進行分級，分為Ⅰ～Ⅴ級，主要并發癥定義為Clavien-Dindo分級Ⅱ級及以上。如果患者合并多種并發癥，則根據最嚴重的并發癥進行分級。每例患者由2名經驗豐富的外科醫生進行Clavien-Dindo分級評估。
1.5 列線圖模型的構建與驗證
采用R4.2.2軟件進行列線圖模型的構建與驗證。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析影響主要并發癥發生的危險因素。本研究中符合正態分布的連續性變量以均數±標準差（
±s）描述且發生與未發生主要并發癥患者間（簡稱“二者”）比較采用獨立樣本比較的t檢驗，偏態分布的連續性變量以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述且二者間比較采用Mann-Whitney U檢驗；分類變量采用頻數及百分比（%）描述并使用卡方（χ2）檢驗或Fisher精確檢驗法進行比較。雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。同時本研究中將連續性變量根據約登指數確定的最佳截斷值轉換為二分類變量進行分析，將單因素logistic回歸分析中P<0.05的因素及結合臨床有意義的指標納入多因素logistic回歸分析。應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及其曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）評價列線圖模型的區分度，AUC＞0.7表明具有較好的區分度。通過1 000次重復抽樣（Bootstrap法）檢驗列線圖模型并繪制校準曲線，通過Hosmer-Lemeshow檢驗評估校準曲線，P>0.05說明模型的預測準確性較好。
2 結果
2.1 納入患者的主要基本特征
本回顧性研究共納入362例接受NACT后行微創胃癌根治術患者，其中男286例，女76例；年齡28～80歲、（59.1±10.0）歲；BMI 15.4～35.4 kg/m2、（23.3±3.2）kg/m2。NACT后TNM分期0～Ⅱ期202例，Ⅲ～Ⅳ期160例；腫瘤位于胃上部185例，胃下部62例，胃體87例，全胃28例。在術后30 d內發生主要并發癥65例（18.0%），主要為貧血18例（5.0%）、吻合口漏11例（3.0%）、肺炎9例（2.5%）、胰瘺6例（1.7%）、腹腔感染4例（1.1%）、肺部感染4例（1.1%）、淋巴漏3例（0.8%）、腹腔積液3例（0.8%），其中有24例（6.6%）為嚴重并發癥（Clavien-Dindo Ⅲa級及以上）。
2.2 NACT后行微創根治性手術后發生和未發生主要并發癥的胃癌患者的臨床病理特征比較結果
結果見表1。從表1可見，發生和未發生主要并發癥患者在年齡、BMI、術前中性粒細胞、術前NLR、術中失血量、手術時間、腫瘤長徑及手術方式方面比較差異有統計學意義（P<0.05），而未發現在其他臨床病理特征方面比較差異有統計學意義（P>0.05）。
表1
NACT后行微創根治性手術后發生和未發生主要并發癥的胃癌患者的臨床病理特征比較結果
2.3 影響NACT后行微創根治性手術后患者主要并發癥的風險因素分析結果
單因素logistic回歸分析結果發現，患者的年齡、BMI、腫瘤長徑、手術時間、術中失血量及術前NLR與NACT后行根治性切除術后患者主要并發癥發生有關（P<0.05），進一步對這些因素進行多因素logistic回歸分析，發現患者年齡≥58歲、BMI≥25 kg/m2、腫瘤長徑≥30 mm、手術時間≥300 min、術前NLR≥3.7增加NACT后行微創根治性切除胃癌患者術后主要并發癥發生的風險（OR＞1，P＜0.05），見表2。
表2
影響NACT后行微創根治性切除胃癌患者術后主要并發癥發生的風險因素分析結果
2.4 列線圖的建立與效能評估
根據多因素logistic回歸分析中篩選出的風險因素，將年齡、BMI、腫瘤長徑、術前NLR及手術時間作為分類變量構建列線圖模型，根據列線圖模型中每個因素的分值求和后預測主要并發癥發生的風險，見圖1a。ROC曲線分析列線圖模型預測術后主要并發癥發生能力的AUC（95%CI）為0.731（0.662，0.801），單一指標如術前NLR、PLR和PNI的AUC（95%CI）分別為0.556（0.473，0.639）、0.493（0.411，0.574）及0.478（0.394，0.562），見圖1b。校準曲線顯示，列線圖模型預測術后主要并發癥發生的預測曲線與術后實際發生的主要并發癥曲線吻合程度良好（Hosmer-Lemeshow檢驗：χ2=9.293，P=0.056），見圖1c。
圖1
示預測胃癌NACT后行微創根治性切除術后患者并發癥發生的列線圖模型及其預測效能評價圖
a：預測術后主要并發癥發生概率的列線圖；b：列線圖模型及其他指標預測術后主要并發癥效能的ROC曲線；c：列線圖模型預測術后并發癥發生概率的校準曲線
3 討論
NACT已逐漸成為胃癌圍術期綜合治療的重要組成部分，可降低腫瘤分期、增加手術機會，但也有研究者提出，接受NACT的胃癌患者術后并發癥發生風險有所增加。因此，若能通過術前血清學指標較為準確地識別術后并發癥高風險人群，進而及時有效預防和治療相關并發癥顯得尤為重要。目前已有文獻[14-15]報道采用單獨PLR或NLR指標預測臨床相關術后并發癥，其區分度一般（AUC低于0.70），將多種指標聯合應用的報道較少。
本研究構建了一個包括年齡、BMI、腫瘤長徑、手術時間及術前NLR 5個影響因素的列線圖，列線圖模型中每個因素值對應不同得分，將得分累加獲得總得分數值，用來判斷對應患者術后主要并發癥發生的預測概率，它預測NACT后胃癌根治性切除術后主要并發癥的發生風險具有較好的區分度（AUC為0.731）。現將該列線圖中的幾個因素進行分析。
關于BMI，有研究[16]表明，BMI≥25 kg/m2與患者術后并發癥率升高密切相關，本研究結果與此基本一致。其原因可能是，與脂肪組織的含量和分布有關[17]，對于高內臟脂肪含量的胃癌患者，BMI與近遠期腫瘤學結局密切相關[19]。
關于NLR，它可用于評估患者全身炎癥和腫瘤學結局，NLR升高與多種惡性腫瘤患者的生存率降低有關，可預測晚期胃癌患者的預后[20]。Radulescu等[9]發現，胃切除術后NLR升高（≥3.54）的患者發生吻合口漏的幾率升高（OR=17.62）。NLR與腫瘤預后的相關性涉及自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞和抗原呈遞細胞的調節功能[21]。但不同研究[10, 22]中選取的NLR臨界值不同（為3～5）。本研究中通過約登指數確定NLR臨界值為3.7（在文獻報道范圍之內），高NLR（≥3.7）是術后發生主要并發癥的危險因素（OR=4.34，P<0.001）。
關于年齡，一項針對3 637例胃癌患者的大型回顧性研究[23]中得出，胃癌術后并發癥的發生率隨著年齡的增長而增高，<65歲、76～80歲及>80歲患者的術后并發癥發生率分別為16.3%、21.5%及24.1%（P<0.001），并與術前基礎疾病無關，而且高齡患者術后總并發癥發病率較高主要由術后感染、呼吸衰竭和心血管事件風險增加導致，近期很多研究[21, 24]也得出了類似結論。本研究也發現，高齡是導致術后主要并發癥發生的危險因素。
腫瘤長徑與胃癌患者預后密切相關。Aoyama等[25]報道，腫瘤直徑是胃癌患者術后總生存期的最重要獨立預測因子，腫瘤直徑＜70 mm的患者5年生存率為64.9%，腫瘤直徑≥70 mm的患者5年生存率僅為33.1%。本研究發現，腫瘤直徑與胃癌患者術后主要并發癥相關，腫瘤直徑≥30 mm的患者發生主要并發癥的風險高于腫瘤直徑＜30 mm患者（OR=2.18，P=0.020）。本研究中與文獻[25]報道的腫瘤直徑臨界值的劃分不同，這可能與不同研究分析的重點不同，本研究重點關注NACT后胃癌患者術后的近期預后（主要并發癥），文獻研究中不涉及NACT且以遠期生存指標為主。還有研究[26]報道，將腫瘤直徑臨界值確定為40 mm和100 mm時，腫瘤直徑與預后呈負相關。
關于手術時間，先前已有研究證明手術時間與術后并發癥有關。如Park等[27]和Wang等[28]均提出，手術時間長（＞180 min）是術后并發癥的獨立危險因素。本研究以手術時間300 min為臨界值也得出手術時間長（≥300 min）是術后并發癥發生的危險因素。本研究中手術時間的臨界值與文獻報道略不同，可能是因為與手術時間的統計方法及臨界值劃分方法不同有關，本研究中是通過采用ROC曲線計算約登指數方法確定。
既往有研究報道PLR和PNI與術后主要并發癥發生密切相關[11, 29]，PLR值降低表明全身炎癥和免疫反應受損[30]，是胃癌遠期預后的獨立危險因素[10]。PNI代表營養微環境，用于評估接受胃腸道手術患者的圍術期免疫營養狀況和手術風險[27]，低PNI值患者腫瘤分期更晚，淋巴結轉移可能性更高[11]。在本研究中未發現術前PLR及PNI為胃癌患者術后主要并發癥發生的獨立危險因素，可能與NACT后PLR與PNI趨向正常化有關；并且Gong等[15]也報道，NACT前PLR升高與胃癌術后遠期預后差顯著相關，而NACT使過高或過低的PLR值趨向正常，因而組間預后沒有體現出有統計學意義的差異。
總之，本研究構建的預測胃癌患者NACT后根治性切除術后主要并發癥發生風險的列線圖模型具有較好的區分度和準確度。本研究的主要特點：① 通過單因素及多因素logistic回歸分析，篩選出了與臨床有密切關系的5個指標如年齡、BMI、腫瘤長徑、手術時間及術前NLR，這些指標在臨床工作中易于獲取，方便醫務人員使用；而且本研究回顧了我中心近10年NACT后胃癌根治性切除術患者，樣本量較大，并且重點專注于NACT后患者群體，更具針對性。但是也需要看到作為回顧性研究固有的局限性：① 列線圖模型是基于單中心回顧性數據創建，缺乏多中心前瞻性研究數據；② NACT方案不統一，不同方案與次數之間可能對并發癥的發生產生一定影響；③ 本研究納入的指標還需要更全面，或許還更具有并發癥預測價值的分子生物標志物未納入分析。因此，未來仍需要開展前瞻性研究，納入因素應更加全面一些，同時進行外部驗證，使它更具有普遍性。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：袁震和崔昊負責課題設計、數據分析及初稿撰寫；張珂誠負責課題設計、監督管理和經費獲取；梁文全、曹博、黃俊、宋立強、劉貴賓和杜家俊負責數據收集、數據分析和稿件修訂；衛勃和陳凜負責課題設計、監督管理。
倫理聲明：本研究通過了解放軍總醫院第一醫學中心倫理委員會審批。
根治性胃切除術結合標準化淋巴結清掃仍是目前可切除進展期胃癌的標準治療方法[1]。隨著FNCLCC/FFCD多中心Ⅲ期臨床試驗[2]、MAGIC臨床試驗[3]、FLOT4 2/3期臨床試驗[4]等大型循證證據陸續公布，新輔助化學藥物治療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）逐漸成為胃癌圍術期中的重要治療手段，并被多個國家寫入指南[5-6]。胃癌NACT可以縮小腫瘤體積，提高R0切除率，清除潛在微轉移灶，為患者帶來遠期生存獲益[7]。但是NACT也會導致組織纖維化，免疫細胞改變，組織水腫、粘連，解剖間隙不清，極大增加手術難度和術后并發癥發生風險，而且術后發生的主要并發癥與患者經濟負擔、住院時間和遠期預后密切相關[8]。因此，亟需尋找術前能相對準確預測最可能影響術后并發癥發生的風險因素，以便預防并發癥發生及發生后早期對癥處理，尤其是對于行NACT后再行根治性手術切除患者術后并發癥發生情況的預測。目前已有針對未行NACT胃癌患者術后并發癥風險預測的相關研究，如術前中性粒細胞計數與淋巴細胞計數比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）[9]、血小板計數與淋巴細胞計數比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）[10]、預后營養指數（prognostic nutritional index，PNI）[11]等均可有效區分術后并發癥發生的高風險人群，但是目前針對行NACT后再行根治性手術切除患者術后并發癥發生風險預測指標的研究鮮有報道。基于此，本研究結合文獻報道及臨床經驗擬構建針對NACT后行根治性手術切除胃癌患者術后并發癥發生的風險預測模型，以早期發現高風險人群，為臨床治療決策提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本研究回顧性收集2012年2月至2022年12月期間在解放軍總醫院第一醫學中心普通外科醫學部接受NACT后行微創胃癌根治性手術切除患者。患者納入標準：① 術后病理證實為胃癌（包括腺癌、黏液腺癌、印戒細胞癌等）；② 術前未合并其他部位腫瘤；③ 已按期完成NACT；④ 術中實施R0胃癌根治術和規范胃周淋巴結清掃；⑤ 臨床病理資料完整者。排除標準如下：① 腹腔鏡或機器人手術中轉開腹患者；② 術前合并嚴重基礎疾病；③ 殘胃癌、有胃部手術史患者。
1.2 治療方法
納入本研究患者均是經過多學科協作團隊討論后共同商定NACT方案。患者接受兩藥或三藥聯合的NACT。遵循《日本第六版胃癌指南》[6]，入組患者均接受腹腔鏡或機器人全胃或次全胃切除及D2淋巴結清掃。
1.3 數據采集
提取并記錄以下信息：① 基本信息，包括年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）；② 術前實驗室檢查指標，包括血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血清白蛋白；③ 術前評估指標，包括美國麻醉醫師協會分級、Charlson合并癥指數[12]；④ NACT方案、次數；⑤ 手術相關信息，包括手術切除范圍、手術時間、術中失血量、微創手術方式、術后并發癥分級；⑥ 腫瘤特征，包括腫瘤位置、分化程度、腫瘤長徑和ypTNM分期（遵循美國癌癥聯合委員會TNM胃癌分期系統進行分期）、切緣情況、神經侵犯、脈管癌栓。
1.4 術后并發癥評價標準
術后并發癥指術后30 d內發生的并發癥，根據Clavien-Dindo分級標準[13]進行分級，分為Ⅰ～Ⅴ級，主要并發癥定義為Clavien-Dindo分級Ⅱ級及以上。如果患者合并多種并發癥，則根據最嚴重的并發癥進行分級。每例患者由2名經驗豐富的外科醫生進行Clavien-Dindo分級評估。
1.5 列線圖模型的構建與驗證
采用R4.2.2軟件進行列線圖模型的構建與驗證。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析影響主要并發癥發生的危險因素。本研究中符合正態分布的連續性變量以均數±標準差（±s）描述且發生與未發生主要并發癥患者間（簡稱“二者”）比較采用獨立樣本比較的t檢驗，偏態分布的連續性變量以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述且二者間比較采用Mann-Whitney U檢驗；分類變量采用頻數及百分比（%）描述并使用卡方（χ2）檢驗或Fisher精確檢驗法進行比較。雙側檢驗，檢驗水準α=0.05。同時本研究中將連續性變量根據約登指數確定的最佳截斷值轉換為二分類變量進行分析，將單因素logistic回歸分析中P<0.05的因素及結合臨床有意義的指標納入多因素logistic回歸分析。應用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及其曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）評價列線圖模型的區分度，AUC＞0.7表明具有較好的區分度。通過1 000次重復抽樣（Bootstrap法）檢驗列線圖模型并繪制校準曲線，通過Hosmer-Lemeshow檢驗評估校準曲線，P>0.05說明模型的預測準確性較好。
2 結果
2.1 納入患者的主要基本特征
本回顧性研究共納入362例接受NACT后行微創胃癌根治術患者，其中男286例，女76例；年齡28～80歲、（59.1±10.0）歲；BMI 15.4～35.4 kg/m2、（23.3±3.2）kg/m2。NACT后TNM分期0～Ⅱ期202例，Ⅲ～Ⅳ期160例；腫瘤位于胃上部185例，胃下部62例，胃體87例，全胃28例。在術后30 d內發生主要并發癥65例（18.0%），主要為貧血18例（5.0%）、吻合口漏11例（3.0%）、肺炎9例（2.5%）、胰瘺6例（1.7%）、腹腔感染4例（1.1%）、肺部感染4例（1.1%）、淋巴漏3例（0.8%）、腹腔積液3例（0.8%），其中有24例（6.6%）為嚴重并發癥（Clavien-Dindo Ⅲa級及以上）。
2.2 NACT后行微創根治性手術后發生和未發生主要并發癥的胃癌患者的臨床病理特征比較結果
結果見表1。從表1可見，發生和未發生主要并發癥患者在年齡、BMI、術前中性粒細胞、術前NLR、術中失血量、手術時間、腫瘤長徑及手術方式方面比較差異有統計學意義（P<0.05），而未發現在其他臨床病理特征方面比較差異有統計學意義（P>0.05）。
表1
NACT后行微創根治性手術后發生和未發生主要并發癥的胃癌患者的臨床病理特征比較結果
2.3 影響NACT后行微創根治性手術后患者主要并發癥的風險因素分析結果
單因素logistic回歸分析結果發現，患者的年齡、BMI、腫瘤長徑、手術時間、術中失血量及術前NLR與NACT后行根治性切除術后患者主要并發癥發生有關（P<0.05），進一步對這些因素進行多因素logistic回歸分析，發現患者年齡≥58歲、BMI≥25 kg/m2、腫瘤長徑≥30 mm、手術時間≥300 min、術前NLR≥3.7增加NACT后行微創根治性切除胃癌患者術后主要并發癥發生的風險（OR＞1，P＜0.05），見表2。
表2
影響NACT后行微創根治性切除胃癌患者術后主要并發癥發生的風險因素分析結果
2.4 列線圖的建立與效能評估
根據多因素logistic回歸分析中篩選出的風險因素，將年齡、BMI、腫瘤長徑、術前NLR及手術時間作為分類變量構建列線圖模型，根據列線圖模型中每個因素的分值求和后預測主要并發癥發生的風險，見圖1a。ROC曲線分析列線圖模型預測術后主要并發癥發生能力的AUC（95%CI）為0.731（0.662，0.801），單一指標如術前NLR、PLR和PNI的AUC（95%CI）分別為0.556（0.473，0.639）、0.493（0.411，0.574）及0.478（0.394，0.562），見圖1b。校準曲線顯示，列線圖模型預測術后主要并發癥發生的預測曲線與術后實際發生的主要并發癥曲線吻合程度良好（Hosmer-Lemeshow檢驗：χ2=9.293，P=0.056），見圖1c。
圖1
示預測胃癌NACT后行微創根治性切除術后患者并發癥發生的列線圖模型及其預測效能評價圖
a：預測術后主要并發癥發生概率的列線圖；b：列線圖模型及其他指標預測術后主要并發癥效能的ROC曲線；c：列線圖模型預測術后并發癥發生概率的校準曲線
3 討論
NACT已逐漸成為胃癌圍術期綜合治療的重要組成部分，可降低腫瘤分期、增加手術機會，但也有研究者提出，接受NACT的胃癌患者術后并發癥發生風險有所增加。因此，若能通過術前血清學指標較為準確地識別術后并發癥高風險人群，進而及時有效預防和治療相關并發癥顯得尤為重要。目前已有文獻[14-15]報道采用單獨PLR或NLR指標預測臨床相關術后并發癥，其區分度一般（AUC低于0.70），將多種指標聯合應用的報道較少。
本研究構建了一個包括年齡、BMI、腫瘤長徑、手術時間及術前NLR 5個影響因素的列線圖，列線圖模型中每個因素值對應不同得分，將得分累加獲得總得分數值，用來判斷對應患者術后主要并發癥發生的預測概率，它預測NACT后胃癌根治性切除術后主要并發癥的發生風險具有較好的區分度（AUC為0.731）。現將該列線圖中的幾個因素進行分析。
關于BMI，有研究[16]表明，BMI≥25 kg/m2與患者術后并發癥率升高密切相關，本研究結果與此基本一致。其原因可能是，與脂肪組織的含量和分布有關[17]，對于高內臟脂肪含量的胃癌患者，BMI與近遠期腫瘤學結局密切相關[19]。
關于NLR，它可用于評估患者全身炎癥和腫瘤學結局，NLR升高與多種惡性腫瘤患者的生存率降低有關，可預測晚期胃癌患者的預后[20]。Radulescu等[9]發現，胃切除術后NLR升高（≥3.54）的患者發生吻合口漏的幾率升高（OR=17.62）。NLR與腫瘤預后的相關性涉及自然殺傷細胞、細胞毒性T淋巴細胞和抗原呈遞細胞的調節功能[21]。但不同研究[10, 22]中選取的NLR臨界值不同（為3～5）。本研究中通過約登指數確定NLR臨界值為3.7（在文獻報道范圍之內），高NLR（≥3.7）是術后發生主要并發癥的危險因素（OR=4.34，P<0.001）。
關于年齡，一項針對3 637例胃癌患者的大型回顧性研究[23]中得出，胃癌術后并發癥的發生率隨著年齡的增長而增高，<65歲、76～80歲及>80歲患者的術后并發癥發生率分別為16.3%、21.5%及24.1%（P<0.001），并與術前基礎疾病無關，而且高齡患者術后總并發癥發病率較高主要由術后感染、呼吸衰竭和心血管事件風險增加導致，近期很多研究[21, 24]也得出了類似結論。本研究也發現，高齡是導致術后主要并發癥發生的危險因素。
腫瘤長徑與胃癌患者預后密切相關。Aoyama等[25]報道，腫瘤直徑是胃癌患者術后總生存期的最重要獨立預測因子，腫瘤直徑＜70 mm的患者5年生存率為64.9%，腫瘤直徑≥70 mm的患者5年生存率僅為33.1%。本研究發現，腫瘤直徑與胃癌患者術后主要并發癥相關，腫瘤直徑≥30 mm的患者發生主要并發癥的風險高于腫瘤直徑＜30 mm患者（OR=2.18，P=0.020）。本研究中與文獻[25]報道的腫瘤直徑臨界值的劃分不同，這可能與不同研究分析的重點不同，本研究重點關注NACT后胃癌患者術后的近期預后（主要并發癥），文獻研究中不涉及NACT且以遠期生存指標為主。還有研究[26]報道，將腫瘤直徑臨界值確定為40 mm和100 mm時，腫瘤直徑與預后呈負相關。
關于手術時間，先前已有研究證明手術時間與術后并發癥有關。如Park等[27]和Wang等[28]均提出，手術時間長（＞180 min）是術后并發癥的獨立危險因素。本研究以手術時間300 min為臨界值也得出手術時間長（≥300 min）是術后并發癥發生的危險因素。本研究中手術時間的臨界值與文獻報道略不同，可能是因為與手術時間的統計方法及臨界值劃分方法不同有關，本研究中是通過采用ROC曲線計算約登指數方法確定。
既往有研究報道PLR和PNI與術后主要并發癥發生密切相關[11, 29]，PLR值降低表明全身炎癥和免疫反應受損[30]，是胃癌遠期預后的獨立危險因素[10]。PNI代表營養微環境，用于評估接受胃腸道手術患者的圍術期免疫營養狀況和手術風險[27]，低PNI值患者腫瘤分期更晚，淋巴結轉移可能性更高[11]。在本研究中未發現術前PLR及PNI為胃癌患者術后主要并發癥發生的獨立危險因素，可能與NACT后PLR與PNI趨向正常化有關；并且Gong等[15]也報道，NACT前PLR升高與胃癌術后遠期預后差顯著相關，而NACT使過高或過低的PLR值趨向正常，因而組間預后沒有體現出有統計學意義的差異。
總之，本研究構建的預測胃癌患者NACT后根治性切除術后主要并發癥發生風險的列線圖模型具有較好的區分度和準確度。本研究的主要特點：① 通過單因素及多因素logistic回歸分析，篩選出了與臨床有密切關系的5個指標如年齡、BMI、腫瘤長徑、手術時間及術前NLR，這些指標在臨床工作中易于獲取，方便醫務人員使用；而且本研究回顧了我中心近10年NACT后胃癌根治性切除術患者，樣本量較大，并且重點專注于NACT后患者群體，更具針對性。但是也需要看到作為回顧性研究固有的局限性：① 列線圖模型是基于單中心回顧性數據創建，缺乏多中心前瞻性研究數據；② NACT方案不統一，不同方案與次數之間可能對并發癥的發生產生一定影響；③ 本研究納入的指標還需要更全面，或許還更具有并發癥預測價值的分子生物標志物未納入分析。因此，未來仍需要開展前瞻性研究，納入因素應更加全面一些，同時進行外部驗證，使它更具有普遍性。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：袁震和崔昊負責課題設計、數據分析及初稿撰寫；張珂誠負責課題設計、監督管理和經費獲取；梁文全、曹博、黃俊、宋立強、劉貴賓和杜家俊負責數據收集、數據分析和稿件修訂；衛勃和陳凜負責課題設計、監督管理。
倫理聲明：本研究通過了解放軍總醫院第一醫學中心倫理委員會審批。
