引用本文： 唐豪佑, 唐云輝, 賀鑫, 王芳, 任章霞. 基于AJCC TNM分期建立中晚期甲狀腺髓樣癌術后生存的列線圖模型：SEER數據庫分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(8): 944-950. doi: 10.7507/1007-9424.202304045 復制
甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種罕見的起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性神經內分泌腫瘤，占所有甲狀腺癌總數的1%～2%，但在甲狀腺癌相關死亡中大約占13%[1]，相較于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC具有更強的侵襲性，預后較差，其中中晚期患者的預后更差。1項納入3 315例MTC患者的大數據分析研究發現，根據目前的美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系統，Ⅰ期總生存率為95%，Ⅱ期為91%，Ⅲ期為89%，Ⅳ期為68%[2-3]。手術切除是MTC治療的基石，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南建議，MTC的標準外科手術是甲狀腺全切除術及中央區淋巴結清掃術[4-5]，對于接受手術治療的中晚期MTC患者而言，能夠準確預測MTC患者術后的長期生存期，區分低風險和高風險患者，及時進行有效的臨床手段干預顯得十分重要[6]。
就目前預測MTC術后患者生存的相關模型研究而言，AJCC的TNM癌癥分期系統仍然是使用最廣泛的分期系統，但它們是在DTC的基礎上發展而來，而MTC患者的預后與DTC存在較大差異，AJCC TNM分期對于預測MTC預后的準確性仍然存在較大爭議[7-8]。對于預后較差的中晚期MTC患者，手術仍然是主要治療方式，但是目前暫無相關模型用于準確預測中晚期MTC患者術后的長期生存。本研究擬通過SEER數據庫的大數據分析，建立基于AJCC分期的中晚期MTC患者術后長期腫瘤特異性生存的預測模型。
1 資料和方法
1.1 研究對象
1.2 相關定義
甲狀腺髓樣癌腫瘤特異性生存（medullary thyroid carcinoma cancer-specific survival，MCSS）：指MTC術后死亡或隨訪結束，其中死亡是僅由MTC導致的死亡。淋巴結比值（lymph node ratio，LNR）：陽性淋巴結數占淋巴結清掃總數的比值。
1.3 統計學方法
采用X-tile軟件 v 3.6.1確定年齡、LNR和腫瘤直徑的最佳截取值。采用SPSS 25.0軟件的χ2檢驗及秩和檢驗比較建模組及驗證組的一般情況，采用Kaplan-Meier法計算建模組及驗證組的5年和10年累積生存率，采用Lasso回歸及交叉驗證法、Cox比例風險回歸分析確定中晚期MTC行甲狀腺全切除及頸淋巴結清掃術后MCSS的危險因素。將篩選出的指標利用R 4.2中的glmnet、survival、timeROC等包構建列線圖模型，利用一致性指數（C-index）、校準曲線（采用1 000次 Bootstrap自動抽樣法）、時間依賴性ROC曲線檢驗及決策曲線分析（decision curve analysis，DSA）檢驗模型的準確性及實用性。檢驗水準α=0.05。
圖1
示建模組與驗證組患者的生存曲線
2 結果
2.1 建模組和驗證組的一般資料比較
本研究納入692例患者，按7∶3比例分為建模組484例和驗證組208例，2組患者的年齡、性別、種族、AJCC TNM分期、LNR、腫瘤直徑和腫瘤個數比較差異均無統計學差異（P＞0.05），見表1，故建模組與驗證組的分組劃分符合簡單隨機分組。建模組的5年和10年累積生存率分別為88.0%和76.4%，驗證組分別為83.8%和75.0%，見圖1。
表1
建模組和驗證組患者的一般資料比較（例）
2.2 生存分析
先對建模組中7個變量進行單因素Cox比例風險回歸分析，發現種族和腫瘤個數無統計學意義（P＞0.05），見表2。對剩余的5個變量進行Lasso回歸分析及交叉驗證，以排除相關變量之間的共線性問題（見圖2a和2b），未發現進一步需排除的因素。將上述未排除的5個變量全部納入多因素Cox比例風險回歸分析后發現，年齡、AJCC TNM分期、LNR和腫瘤直徑是中晚期MTC行甲狀腺全切除術后MCSS的影響因素，其中年齡大、AJCC TNM 分期晚、LNR比值大、腫瘤直徑大的患者，預后差（P＜0.05），見表2。
圖2
示Lasso回歸路徑圖及其交叉驗證圖，以及MCSS列線圖及其驗證結果
a：Lasso回歸路徑圖；b：交叉驗證圖；c：MCSS的預測列線圖；d、e：建模組預測中晚期MTC 5年（d）和10年（e）MCSS的校準曲線；f、g：驗證組預測中晚期MTC的5年（f）和10年（g）MCSS的校準曲線；h～j：建模組中，構建的包含AJCC TNM分期的新模型（h）和僅含AJCC TNM分期預測模型（i）的時間依賴ROC曲線下面積比較（j）；k～m：驗證組中，構建的新模型（k）和僅含AJCC TNM分期預測模型（l）的時間依賴性ROC曲線及其曲線下面積比較（m）；n、o：建模組中，構建的新模型和僅含AJCC TNM分期預測模型的5年（n）和10年（o）DSA曲線；p、q：驗證組中，構建的新模型和僅含AJCC TNM分期預測模型的5年（p）和10年（q）DSA曲線
表2
基于建模組的單因素及多因素Cox比例風險回歸分析結果
2.3 基于AJCC TNM 分期模型的構建
基于多因素Cox比例風險回歸結果，AJCC TNM分期的HR值最高，故其是影響中晚期MTC患者甲狀腺全切除術后MCSS最主要的影響因素。基于此，本研究以AJCC TNM 分期為基礎，將有統計學意義的指標納入R軟件以建立中晚期MTC甲狀腺全切除術后MCSS預測的列線圖模型（后文簡稱新模型），用來預測其5和10年MCSS（圖2c）。
2.4 基于AJCC TNM分期模型的驗證
基于上述構建的列線圖模型進行驗證，發現建模組的C指數為0.827，驗證組的C指數為0.866，提示該模型有良好的預測準確性；根據建模組及驗證組的校準曲線（見圖2d～2g）可知，該模型預測的5年和10年MCSS與實際的5年和10年MCSS保持良好的一致性。進一步進行時間依賴性ROC曲線分析，結果建模組中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.865 ［95%CI（0.817，0.913）］和0.845 ［95%CI（0.787，0.904）］，僅含AJCC TNM分期模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.756 ［95%CI（0.697，0.815）］和0.728 ［95%CI（0.665，0.790）］；在驗證組中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.866 ［95%CI（0.798，0.935）］ 和0.923 ［95%CI（0.863，0.983）］，僅含AJCC TNM分期模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.703 ［95%CI（0.609，0.797）］和0.740 ［95%CI（0.646，0.834）］。在建模組及驗證組中，建立的基于AJCC TNM分期的新模型對中晚期MTC術后MCSS的預測效果均高于僅含AJCC TNM分期模型（P＜0.05），見圖2h～2m。
根據DCA曲線，建立的基于AJCC TNM分期的新模型與僅含AJCC TNM分期模型相比較，前者在患者術后5年和10年獲得的凈收益方面具有明顯優勢（見圖2n～2q）。根據上述結果，本研究建立的基于AJCC TNM分期的新預后模型比僅含AJCC TNM分期的模型具有更好的準確性，更能使患者明顯獲益。
3 討論
本研究對SEER數據中692例行甲狀腺全切除術及淋巴結清掃的MTC患者進行分析研究，發現年齡、AJCC TNM分期、LNR和腫瘤直徑是中晚期MTC行甲狀腺全切除術后MCSS的危險因素，其中AJCC TNM分期的HR值總體最高，是最主要的影響因素，基于上述預測因子建立了包含AJCC TNM分期的預測患者術后MCSS的新預后模型。既往有研究[12-13]發現，在全國范圍內，45歲以上的人群中，MTC發病率正在逐步上升，這類患者往往是中晚期患者，意味著更高的腫瘤負荷及更多的淋巴結侵犯。有研究者將年齡納入MTC TNM分期系統，獲得了更高的準確性及更準確的風險分層[14]，本研究將年齡分為≤47歲、48～71歲及≥72歲3個階段，發現年齡仍是影響MTC患者術后MCSS的影響因素。LNR代表腫瘤轉移性淋巴結切除比例，不僅代表了腫瘤的負荷，也反映了手術及病理診斷的質量[15]，目前已發現被用于預測多種腫瘤的預后結局[16-18]。1項納入107例MTC術后患者的回顧性多中心研究表明，LNR與患者的腫瘤特征及預后有良好的相關性，并建議將LNR視為預測MTC結局的一個重要指標[19]。本研究也發現LNR是影響MTC患者術后MCSS的重要影響因素，與上述研究基本一致。AJCC TNM分期是被臨床醫生和醫學科學工作者廣泛認可的對于惡性腫瘤進行分期的標準方法，盡管存在爭議，但仍有大量研究證實AJCC TNM分期系統是影響MTC的預后因素[20-21]。本研究發現AJCC TNM分期是中晚期MTC行甲狀腺全切除術后MCSS的危險因素，與既往研究一致。腫瘤直徑是影響MTC術后生存的另一個重要影響因素，既往研究發現，對于MTC而言，腫瘤直徑大小與腫瘤復發風險呈正相關，從而影響患者術后生存[22-23]。本研究通過較大樣本的數據分析，將腫瘤直徑分為≤2.4 cm、2.5～4.7 cm及≥4.8 cm 3個階段，證實其是影響MTC術后5年和10年MCSS的因素，與之前研究[22-23]結論一致。
本研究在AJCC TNM分期的基礎上建立了中晚期MTC術后長期生存的預后模型，將AJCC TNM分期與患者年齡、LNR和腫瘤直徑結合起來，既保留了AJCC TNM分期這一全世界公認的腫瘤分期標準方法，又整合年齡、LNR和腫瘤直徑這些重要因素，建立了更加全面的預后模型。本研究通過一致性指數、校準曲線、時間依賴性ROC曲線、DSA發現建立的預后模型比僅含AJCC TNM分期的模型具有更好的準確性，更能使患者明顯獲益，更具實用性，且該模型用直觀的圖形展示出來，更加方便和簡潔。根據該模型，可以更加精準地對高風險患者進行及時干預，早期加強輔助治療，改善患者的預后。
當然，本研究仍存在一定的局限性：因SEER數據庫的限制，本研究無法分析降鈣素水平、遺傳信息等可能影響患者預后的指標，同時SEER數據庫中僅包含美國MTC數據，亞裔人群數據較少，對于中國人群代表性不足，導致結果存在一定偏倚，故該研究仍需要更大樣本、多中心、前瞻性研究進一步驗證。
4 小結
本研究在原有AJCC TNM分期的基礎上，結合患者年齡、LNR和腫瘤直徑因素，建立了更加精準的中晚期MTC術后MCSS預后模型，有助于指導個性化、全面的治療決策，可用于臨床實踐中。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：唐豪佑負責論文選題及論文撰寫；唐云輝、賀鑫和王芳負責文獻收集、數據提取及數據分析；任章霞對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：SSER數據庫屬于全球公開且免費獲取的數據庫，故本研究不需要倫理審查。
甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種罕見的起源于甲狀腺濾泡旁細胞的惡性神經內分泌腫瘤，占所有甲狀腺癌總數的1%～2%，但在甲狀腺癌相關死亡中大約占13%[1]，相較于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），MTC具有更強的侵襲性，預后較差，其中中晚期患者的預后更差。1項納入3 315例MTC患者的大數據分析研究發現，根據目前的美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期系統，Ⅰ期總生存率為95%，Ⅱ期為91%，Ⅲ期為89%，Ⅳ期為68%[2-3]。手術切除是MTC治療的基石，美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南建議，MTC的標準外科手術是甲狀腺全切除術及中央區淋巴結清掃術[4-5]，對于接受手術治療的中晚期MTC患者而言，能夠準確預測MTC患者術后的長期生存期，區分低風險和高風險患者，及時進行有效的臨床手段干預顯得十分重要[6]。
就目前預測MTC術后患者生存的相關模型研究而言，AJCC的TNM癌癥分期系統仍然是使用最廣泛的分期系統，但它們是在DTC的基礎上發展而來，而MTC患者的預后與DTC存在較大差異，AJCC TNM分期對于預測MTC預后的準確性仍然存在較大爭議[7-8]。對于預后較差的中晚期MTC患者，手術仍然是主要治療方式，但是目前暫無相關模型用于準確預測中晚期MTC患者術后的長期生存。本研究擬通過SEER數據庫的大數據分析，建立基于AJCC分期的中晚期MTC患者術后長期腫瘤特異性生存的預測模型。
1 資料和方法
1.1 研究對象
1.2 相關定義
甲狀腺髓樣癌腫瘤特異性生存（medullary thyroid carcinoma cancer-specific survival，MCSS）：指MTC術后死亡或隨訪結束，其中死亡是僅由MTC導致的死亡。淋巴結比值（lymph node ratio，LNR）：陽性淋巴結數占淋巴結清掃總數的比值。
1.3 統計學方法
采用X-tile軟件 v 3.6.1確定年齡、LNR和腫瘤直徑的最佳截取值。采用SPSS 25.0軟件的χ2檢驗及秩和檢驗比較建模組及驗證組的一般情況，采用Kaplan-Meier法計算建模組及驗證組的5年和10年累積生存率，采用Lasso回歸及交叉驗證法、Cox比例風險回歸分析確定中晚期MTC行甲狀腺全切除及頸淋巴結清掃術后MCSS的危險因素。將篩選出的指標利用R 4.2中的glmnet、survival、timeROC等包構建列線圖模型，利用一致性指數（C-index）、校準曲線（采用1 000次 Bootstrap自動抽樣法）、時間依賴性ROC曲線檢驗及決策曲線分析（decision curve analysis，DSA）檢驗模型的準確性及實用性。檢驗水準α=0.05。
圖1
示建模組與驗證組患者的生存曲線
2 結果
2.1 建模組和驗證組的一般資料比較
本研究納入692例患者，按7∶3比例分為建模組484例和驗證組208例，2組患者的年齡、性別、種族、AJCC TNM分期、LNR、腫瘤直徑和腫瘤個數比較差異均無統計學差異（P＞0.05），見表1，故建模組與驗證組的分組劃分符合簡單隨機分組。建模組的5年和10年累積生存率分別為88.0%和76.4%，驗證組分別為83.8%和75.0%，見圖1。
表1
建模組和驗證組患者的一般資料比較（例）
2.2 生存分析
先對建模組中7個變量進行單因素Cox比例風險回歸分析，發現種族和腫瘤個數無統計學意義（P＞0.05），見表2。對剩余的5個變量進行Lasso回歸分析及交叉驗證，以排除相關變量之間的共線性問題（見圖2a和2b），未發現進一步需排除的因素。將上述未排除的5個變量全部納入多因素Cox比例風險回歸分析后發現，年齡、AJCC TNM分期、LNR和腫瘤直徑是中晚期MTC行甲狀腺全切除術后MCSS的影響因素，其中年齡大、AJCC TNM 分期晚、LNR比值大、腫瘤直徑大的患者，預后差（P＜0.05），見表2。
圖2
示Lasso回歸路徑圖及其交叉驗證圖，以及MCSS列線圖及其驗證結果
a：Lasso回歸路徑圖；b：交叉驗證圖；c：MCSS的預測列線圖；d、e：建模組預測中晚期MTC 5年（d）和10年（e）MCSS的校準曲線；f、g：驗證組預測中晚期MTC的5年（f）和10年（g）MCSS的校準曲線；h～j：建模組中，構建的包含AJCC TNM分期的新模型（h）和僅含AJCC TNM分期預測模型（i）的時間依賴ROC曲線下面積比較（j）；k～m：驗證組中，構建的新模型（k）和僅含AJCC TNM分期預測模型（l）的時間依賴性ROC曲線及其曲線下面積比較（m）；n、o：建模組中，構建的新模型和僅含AJCC TNM分期預測模型的5年（n）和10年（o）DSA曲線；p、q：驗證組中，構建的新模型和僅含AJCC TNM分期預測模型的5年（p）和10年（q）DSA曲線
表2
基于建模組的單因素及多因素Cox比例風險回歸分析結果
2.3 基于AJCC TNM 分期模型的構建
基于多因素Cox比例風險回歸結果，AJCC TNM分期的HR值最高，故其是影響中晚期MTC患者甲狀腺全切除術后MCSS最主要的影響因素。基于此，本研究以AJCC TNM 分期為基礎，將有統計學意義的指標納入R軟件以建立中晚期MTC甲狀腺全切除術后MCSS預測的列線圖模型（后文簡稱新模型），用來預測其5和10年MCSS（圖2c）。
2.4 基于AJCC TNM分期模型的驗證
基于上述構建的列線圖模型進行驗證，發現建模組的C指數為0.827，驗證組的C指數為0.866，提示該模型有良好的預測準確性；根據建模組及驗證組的校準曲線（見圖2d～2g）可知，該模型預測的5年和10年MCSS與實際的5年和10年MCSS保持良好的一致性。進一步進行時間依賴性ROC曲線分析，結果建模組中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.865 ［95%CI（0.817，0.913）］和0.845 ［95%CI（0.787，0.904）］，僅含AJCC TNM分期模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.756 ［95%CI（0.697，0.815）］和0.728 ［95%CI（0.665，0.790）］；在驗證組中，基于AJCC TNM分期的新模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.866 ［95%CI（0.798，0.935）］ 和0.923 ［95%CI（0.863，0.983）］，僅含AJCC TNM分期模型的5年和10年時間依賴性ROC曲線下面積分別為0.703 ［95%CI（0.609，0.797）］和0.740 ［95%CI（0.646，0.834）］。在建模組及驗證組中，建立的基于AJCC TNM分期的新模型對中晚期MTC術后MCSS的預測效果均高于僅含AJCC TNM分期模型（P＜0.05），見圖2h～2m。
根據DCA曲線，建立的基于AJCC TNM分期的新模型與僅含AJCC TNM分期模型相比較，前者在患者術后5年和10年獲得的凈收益方面具有明顯優勢（見圖2n～2q）。根據上述結果，本研究建立的基于AJCC TNM分期的新預后模型比僅含AJCC TNM分期的模型具有更好的準確性，更能使患者明顯獲益。
3 討論
本研究對SEER數據中692例行甲狀腺全切除術及淋巴結清掃的MTC患者進行分析研究，發現年齡、AJCC TNM分期、LNR和腫瘤直徑是中晚期MTC行甲狀腺全切除術后MCSS的危險因素，其中AJCC TNM分期的HR值總體最高，是最主要的影響因素，基于上述預測因子建立了包含AJCC TNM分期的預測患者術后MCSS的新預后模型。既往有研究[12-13]發現，在全國范圍內，45歲以上的人群中，MTC發病率正在逐步上升，這類患者往往是中晚期患者，意味著更高的腫瘤負荷及更多的淋巴結侵犯。有研究者將年齡納入MTC TNM分期系統，獲得了更高的準確性及更準確的風險分層[14]，本研究將年齡分為≤47歲、48～71歲及≥72歲3個階段，發現年齡仍是影響MTC患者術后MCSS的影響因素。LNR代表腫瘤轉移性淋巴結切除比例，不僅代表了腫瘤的負荷，也反映了手術及病理診斷的質量[15]，目前已發現被用于預測多種腫瘤的預后結局[16-18]。1項納入107例MTC術后患者的回顧性多中心研究表明，LNR與患者的腫瘤特征及預后有良好的相關性，并建議將LNR視為預測MTC結局的一個重要指標[19]。本研究也發現LNR是影響MTC患者術后MCSS的重要影響因素，與上述研究基本一致。AJCC TNM分期是被臨床醫生和醫學科學工作者廣泛認可的對于惡性腫瘤進行分期的標準方法，盡管存在爭議，但仍有大量研究證實AJCC TNM分期系統是影響MTC的預后因素[20-21]。本研究發現AJCC TNM分期是中晚期MTC行甲狀腺全切除術后MCSS的危險因素，與既往研究一致。腫瘤直徑是影響MTC術后生存的另一個重要影響因素，既往研究發現，對于MTC而言，腫瘤直徑大小與腫瘤復發風險呈正相關，從而影響患者術后生存[22-23]。本研究通過較大樣本的數據分析，將腫瘤直徑分為≤2.4 cm、2.5～4.7 cm及≥4.8 cm 3個階段，證實其是影響MTC術后5年和10年MCSS的因素，與之前研究[22-23]結論一致。
本研究在AJCC TNM分期的基礎上建立了中晚期MTC術后長期生存的預后模型，將AJCC TNM分期與患者年齡、LNR和腫瘤直徑結合起來，既保留了AJCC TNM分期這一全世界公認的腫瘤分期標準方法，又整合年齡、LNR和腫瘤直徑這些重要因素，建立了更加全面的預后模型。本研究通過一致性指數、校準曲線、時間依賴性ROC曲線、DSA發現建立的預后模型比僅含AJCC TNM分期的模型具有更好的準確性，更能使患者明顯獲益，更具實用性，且該模型用直觀的圖形展示出來，更加方便和簡潔。根據該模型，可以更加精準地對高風險患者進行及時干預，早期加強輔助治療，改善患者的預后。
當然，本研究仍存在一定的局限性：因SEER數據庫的限制，本研究無法分析降鈣素水平、遺傳信息等可能影響患者預后的指標，同時SEER數據庫中僅包含美國MTC數據，亞裔人群數據較少，對于中國人群代表性不足，導致結果存在一定偏倚，故該研究仍需要更大樣本、多中心、前瞻性研究進一步驗證。
4 小結
本研究在原有AJCC TNM分期的基礎上，結合患者年齡、LNR和腫瘤直徑因素，建立了更加精準的中晚期MTC術后MCSS預后模型，有助于指導個性化、全面的治療決策，可用于臨床實踐中。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：唐豪佑負責論文選題及論文撰寫；唐云輝、賀鑫和王芳負責文獻收集、數據提取及數據分析；任章霞對文章的設計、撰寫和修改給予指導。
倫理聲明：SSER數據庫屬于全球公開且免費獲取的數據庫，故本研究不需要倫理審查。
