引用本文： 于凱聰, 葉子, 汪曉東, 李立. ABO血型在結直腸癌中的意義的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 877-881. doi: 10.7507/1007-9424.202304034 復制
遺傳因素在結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發病機制中起重要作用，如組蛋白修飾、微衛星不穩定性、染色體不穩定性、CpG島甲基化物等遺傳因素與CRC相關[1]。而作為由遺傳基因調控的ABO血液類型（簡稱“血型”）與CRC的關系也引起了研究者們的關注。早在1954年，Arid等[2]就對血型與CRC的關系進行了研究。自此，ABO血型與CRC發生、發展、治療、預后等方面的關系有了一些研究。但目前對ABO血型及其相關分子與CRC的發生、篩查、診斷、治療及預后的研究均較少。筆者現將對ABO血型與CRC關系研究的相關文獻做一綜述。
1 ABO血型與CRC發生關系的研究進展
1.1 ABO血型與CRC有關的可能機制
ABO血型基因位于人類染色體9q34.1～34.2，并由3個等位基因控制，基因表達糖基轉移酶，催化核苷酸供體糖向H抗原轉移，形成ABO血型抗原[3]。研究[4-5]表明，結腸癌有關基因的表達以及細胞的增殖和運動性與血型抗原A表達高度相關。近年來有研究者提出，ABO血型與CRC之間有關的可能機制：① ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性；② ABO血型抗原表達的喪失。
1.1.1 ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性機制
2007年，Broderick等[6]進行了一項全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS），在940例家族性CRC和965例不受癌癥影響且無CRC家族史的對照組中對單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）分析，發現rs4939827與CRC明顯相關（P<0.001），提示核苷酸多態性在CRC的發生方面有重要作用，并且研究者們對SNP導致CRC的具體機制進行了研究。譬如有研究者[7]指出，ABO血型抗原通過調控基因上的SNP而調節細胞凋亡，同時還可通過調控核苷酸多態性促使腫瘤發生的炎癥因子在血清水平上升高，使宿主產生炎癥反應，經過慢性炎癥從而引起腫瘤發生。2008年，Melzer等[8]通過GWAS發現，ABO位點的2個SNP與血清腫瘤壞死因子-α水平有關。同年，Paré等[9]報道，ABO（9q34.2）位點上的1個SNP與可溶性細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）濃度高度相關，并且提出可能是ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性導致可溶性ICAM-1減少，使內皮細胞黏附增加，增加血管炎癥，進而產生腫瘤。有研究者[10]分析，可溶性ICAM-1與循環細胞表面的ICAM-1配體結合，抑制淋巴細胞附著在內皮細胞上，從而導致腫瘤的轉移和擴散，這種現象在非O血型尤其是A血型中尤為明顯[11]。2021年，Van Alsten等[12]在已知血型抗原可能在炎癥過程中發揮作用的遺傳特征的基礎上調查了多種癌癥患者的ABO血型和循環炎癥相關分子之間的關聯，發現ABO血型與可溶性血管內皮生長因子受體（soluble vascular endothelial growth factor receptor，sVEGFR）2、sVEGFR3和可溶性糖蛋白130（soluble glycoprotein，sGP130）有關（P=0.007、P<0.001、P<0.001），其中A血型個體的sVEGFR2、sVEGFR3和sGP130水平明顯低于O或B血型個體，A血型和AB血型個體之間比較差異無統計學意義。在神經母細胞瘤[13]和乳腺癌[14]的實驗室模型中，sVEGFR2的表達降低也與轉移潛能相關，提示ABO血型相關的血管生成能力差異可能對腫瘤進展有影響。另外，A血型也與胃腸道癌的風險增加有關[15]。這些關聯與炎癥和血管生成可能的機制相關，還需要進一步研究。
1.1.2 ABO血型抗原表達的喪失機制
ABO血型抗原表達的喪失具有惡性轉化和促進腫瘤進展功能。1990年，Yamamoto等[16]成功克隆了ABO血型基因，開啟了從基因水平研究ABO血型的篇章，該研究中提出，癌的發展與ABO血型調控基因缺失有關。對ABO血型基因啟動子區的研究[17]表明，ABO血型調控基因的表達受到近端啟動子甲基化程度的影響，甲基化程度越高，ABO血型調控基因的表達就越不活躍，從而導致A、B血型抗原表達減少。2016年，Klutstein等[18]提出了異常全新DNA甲基化在腫瘤發生中的作用的模型，其中正常細胞亞群中相對廣泛的甲基化變化作為“驅動程序”來阻止誘導終末分化所需的關鍵基因的激活及它伴隨抑制細胞增殖，然而當前還沒有明確證據證明這種模型的正確性。目前，已經有較多研究證明ABO血型抗原表達的喪失與腫瘤轉移及預后有一定相關性，但有關CRC的相關研究較少。
1.2 ABH血型抗原與CRC的生長方式有關
CRC根據其生長方式可分為息肉樣生長型和非息肉樣增長型。2001年日本學者Nakagoe等[19]為了確定CRC中ABH血型抗原的表達與息肉樣或非息肉樣生長型腫瘤之間是否有關系，對32例A血型或AB血型抗原分析，發現非息肉樣生長型CRC中的等抗原A表達率明顯高于息肉樣生長型（分別為95.8%和62.5%，P=0.014），并且發現同種抗原A是非息肉樣生長型CRC發生的獨立危險因素。
總之，雖然已有研究對血型與癌癥風險之間的關系在表型（抗原表達）和基因型（ABO血型中的核苷酸多態性）水平上進行了評估，但血型抗原表達還可以被其他基因改變，如巖藻糖基轉移酶1編碼A和B抗原附著的H前體底物；hh基因型純合子個體不表達H底物，從而導致無論ABO基因型如何都表現為O血型表型[20]，這種上位作用可能會使基于基因型的研究結果產生偏差。盡管目前已有一些陽性結果被發現，但基于此類作用導致表型和基因型的不確定性，目前仍需更多研究來了解ABO血型抗原在CRC發生中的作用。
2 ABO血型與CRC篩查相關研究進展
目前，CRC篩查手段主要分為結腸鏡和糞便檢查。其中，結腸鏡檢查被認為是CRC診斷的金標準，不僅準確性高，而且可于發現癌前病變的同時對它治療，但因為結腸鏡是侵入性檢查且受制于經濟等因素，患者依從性并不高。因此，簡便易行的糞便潛血試驗和免疫法糞便潛血試驗被臨床采用[21]。近年來，研究者們逐漸開始關注以血液檢測為基礎的微創篩查。
在多數類型的癌細胞中A和B血型抗原表達均喪失，然而CRC卻相反。1984年，Ernst等[22]發現，來自近端結腸的癌細胞與胃癌細胞一樣，均不表達A、B血型抗原，在遠端結腸的正常上皮細胞中也均未檢測到A、B血型抗原的表達，但在該部位癌細胞中85%顯示出A、B血型抗原的表達；1987年，Schoentag等[23]也發現，A、B血型抗原在來自遠端結腸部位的癌細胞中高度表達。此外，研究者們[22, 24-25]還發現了一種A、B血型抗原表達異常的形式，即A或B血型不相容抗原，如在O或B血型患者的癌細胞中發現了在健康組織中從未檢測到的A血型抗原反應。A、B血型抗原在CRC中出現取決于α1,2巖藻糖基轉移酶的存在，這種酶活性在健康的結腸組織中不存在，即使合成A和B血型抗原的酶活性存在，也不能合成A和B血型抗原，因為它們用作底物的H抗原不存在[26]。而α1,2巖藻糖基轉移酶活性在腫瘤中起作用，可以合成H抗原作為A、B血型抗原的前體，最終合成A或B血型抗原[27-29]，這些血型抗原的異常表達現象也許可以作為CRC的篩查手段之一。目前，有關ABO血型及其抗原與CRC篩查的研究較少，仍需更多基礎與臨床研究的支持。
3 ABO血型與CRC治療相關研究進展
目前，放射治療、手術、化學藥物治療（簡稱“化療”）和激素治療是癌癥患者的基本選擇，大約40%的癌癥患者接受放射治療作為主要治療或輔助治療[30]，但大部分接受放射治療或放化療的患者都會表現出惡心、嘔吐癥狀。Habibi等[31]為評估ABO血型與輻射引起的惡心、嘔吐的可能關系，對當地128例患者進行統計分析，發現與B和O血型相比，A血型患者惡心發作次數更高（P=0.024），由此猜想，A血型可能是放射治療的個體危險因素，并且輻射引起的惡心、嘔吐通常發生在治療的早期階段，可以在更深入研究的基礎上進行患者治療的提前干預。
除了以上列舉的癌癥治療方法外，ABO血型還可以激活自然殺傷細胞免疫途徑。2021年，Luo等[32]使用ABO血型系統和相應的抗體來激活補體系統的自然殺傷細胞能力，該研究中構建包含血型A抗體的小鼠模型并將CRC細胞接種到小鼠腋窩后，使用攜帶血型抗原的慢病毒載體作為藥物于瘤內注射，顯著減小了小鼠的腫瘤體積，與僅使用空載體病毒的對照組相比，用A血型抗原治療的小鼠腫瘤中C5b-9補體膜攻擊復合物的含量顯著增高（P<0.001），自然殺傷細胞的比例也顯著增高（P<0.05），這項研究表明，攜帶ABO血型抗原的慢病毒載體通過引起身體的免疫反應，成功地抑制了結腸癌的生長，ABO血型抗原可能成為治療CRC的一種選擇。
為探究ABO血型與CRC治療的相關性，有研究者[33]選擇從遺傳因素出發，評估血型與CRC突變負荷的關系，該研究采用基于實驗室設置的靶基因多重PCR文庫（968個熱點區域文庫和48個癌癥易感基因文庫）二代靶向測序技術對結腸癌體細胞突變進行測序，結果顯示，A血型患者突變負荷高于其他血型，而O血型患者突變負荷明顯低于A血型（P≤0.05），此結果提示，可對CRC高突變負荷血型的人群定期隨訪，有助于CRC的早期治療，同時為抗癌藥物的研發提供了研究方向。
有關ABO血型及其抗原與CRC治療的研究提示了血型抗原與常規治療方法效果的關聯，并提供了新的細胞治療手段和抗癌藥物的研究方向，仍需要更多基礎與臨床研究。
4 ABO血型與CRC預后相關研究進展
腫瘤組織中ABH等血型抗原表達的缺失是多種實體瘤患者的不良預后標志[34-36]，而CRC中ABH抗原的表達與缺失與部分癌情況相反。由此Nakagoe等[19]提出了ABH抗原在癌組織上的表達與預后密切相關的猜想，然后進一步驗證ABH抗原對預后的價值，該研究中采用單克隆抗體，對82例接受過CRC手術患者的石蠟包埋癌樣本進行免疫組織化學染色，評估ABH抗原的表達，結果顯示，ABH抗原在36例癌組織中表達缺失（43.9%），在46例（56.1%）癌組織中表達，同時表達ABH抗原患者的預后較ABH抗原表達缺失患者的預后效果更差（P=0.000 8），由此提出ABH抗原在癌組織中表達是CRC患者預后不良的重要因素。2007年，Tsuboi等[27]通過建立可以和H雙糖結構（Fucα1,2Galβ）反應的YB-3小鼠單克隆抗體，檢測到α1,2-巖藻糖基轉移酶抗原的腫瘤特異性發生和積累，且YB-3抗體對α1,2-巖藻糖基轉移酶抗原的免疫檢測顯示出優于抗A、抗B或抗唾液酸Lewis X抗體作為遠端CRC患者術后預后的預測指標，由此推測出α1,2-巖藻糖基轉移酶抗原可以作為CRC術后更好的預后預測因子。
癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是CRC診療過程中應用最為廣泛的腫瘤標志物，CEA水平是判斷CRC患者預后效果的重要因素[37]。莫曾南[38]通過GWAS發現，位于ABH和Lewis組織-血型系統基因的多個SNP位點（如rs8176746、rs687289、rs1047781、rs3760775、rs2071699等）與正常人群血清中CEA水平相關（P<0.000 1）。基于莫曾南[38]的研究，黃體強[39]選取廣西省190例CRC患者進行DNA提取及SNP位點基因分型，同時分析CEA水平，結果顯示，位于ABO基因的rs8176746和rs687289位點與CRC患者血型相關（P<0.05），CRC患者術前CEA水平與pTNM分期呈正相關（r=0.293，P＜0.001），SNP位點基因和術前CEA水平皆是影響CRC患者術后無病生存的預后因素。
化療致血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是癌癥患者化療中的常見副作用[40]，同時CIT也是癌癥患者血小板減少癥的最重要原因。重度CIT有危及患者生命的出血性并發癥的風險。然而尚未確定患者是否發生CIT的關鍵因素。早前的研究[41-42]表明，A血型和B血型抗原在某些個體的血小板中強烈表達。2015年Tanriverdi等[43]運用人口學、組織病理學研究131例接受FOLFOX4或mFOLFOX6方案治療的Ⅲ期結腸癌患者，其中51例（40%）檢出CIT，與其他血型患者相比，O血型患者CIT發生率明顯增高（OR=3.14，P=0.035），該研究者認為，可以假設O血型與Ⅲ期結腸癌患者的CIT相關。盡管此研究所選患者數量較少，不能充分證明結論的普遍性，但為未來的研究提供了方向與可能性。
2022年，韋予豪等[44]從基于真實世界場景建立的華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）獲取5 010例CRC患者的數據，未發現CRC患者的ABO血型與術后近期和遠期的總體并發癥的發生有關（P>0.05），結腸癌手術的原發灶切除與否和原發灶根治度以及直腸癌手術的保肛與否在不同血型間的差異均無統計學意義（P>0.05），直腸癌原發灶不同根治度在不同血型間的差異有統計學意義（χ2=15.773，P=0.001）；同年，林容若等[45]從DACCA中選取符合條件的3 486例CRC患者的數據，探討ABO血型對CRC患者長期預后的影響，結果顯示，在特定的隨訪時間，B血型CRC患者的1年總生存率略優于A和O血型患者（P<0.008 7，P<0.008 7），但在各pTNM分期亞組中不同血型患者的總生存期和疾病特異性生存期比較差異無統計學意義（P>0.008 7）。
由此可以看出，ABO血型及其相關抗原與CRC預后效果有一定的關系，但當前研究較少，而且在現有研究中如針對ABO血型與各種血清腫瘤標志物關系的研究也不充足，不能得到嚴謹可靠的結論。
5 總結
當前研究表明，ABO血型對CRC的意義主要在于血型抗原對CRC發生機制的兩種猜想，包括ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性和ABO血型抗原表達的喪失。而ABO血型對CRC患者篩查的影響在于癌細胞中異常的血型抗原表達。有關ABO血型對CRC治療的研究較少，但血型物質治療CRC具有研究前景，可以進行更多前瞻性試驗，或者將血型抗原與其他血型物質進行聯合檢測，以探索血清物質對癌癥治療及預后的影響。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：于凱聰撰寫文章與修改；葉子撰寫文章并獲取研究經費；汪曉東對文章修改和指導；李立對文章修改和指導并獲取研究經費。
遺傳因素在結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發病機制中起重要作用，如組蛋白修飾、微衛星不穩定性、染色體不穩定性、CpG島甲基化物等遺傳因素與CRC相關[1]。而作為由遺傳基因調控的ABO血液類型（簡稱“血型”）與CRC的關系也引起了研究者們的關注。早在1954年，Arid等[2]就對血型與CRC的關系進行了研究。自此，ABO血型與CRC發生、發展、治療、預后等方面的關系有了一些研究。但目前對ABO血型及其相關分子與CRC的發生、篩查、診斷、治療及預后的研究均較少。筆者現將對ABO血型與CRC關系研究的相關文獻做一綜述。
1 ABO血型與CRC發生關系的研究進展
1.1 ABO血型與CRC有關的可能機制
ABO血型基因位于人類染色體9q34.1～34.2，并由3個等位基因控制，基因表達糖基轉移酶，催化核苷酸供體糖向H抗原轉移，形成ABO血型抗原[3]。研究[4-5]表明，結腸癌有關基因的表達以及細胞的增殖和運動性與血型抗原A表達高度相關。近年來有研究者提出，ABO血型與CRC之間有關的可能機制：① ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性；② ABO血型抗原表達的喪失。
1.1.1 ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性機制
2007年，Broderick等[6]進行了一項全基因組關聯研究（genome-wide association study，GWAS），在940例家族性CRC和965例不受癌癥影響且無CRC家族史的對照組中對單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）分析，發現rs4939827與CRC明顯相關（P<0.001），提示核苷酸多態性在CRC的發生方面有重要作用，并且研究者們對SNP導致CRC的具體機制進行了研究。譬如有研究者[7]指出，ABO血型抗原通過調控基因上的SNP而調節細胞凋亡，同時還可通過調控核苷酸多態性促使腫瘤發生的炎癥因子在血清水平上升高，使宿主產生炎癥反應，經過慢性炎癥從而引起腫瘤發生。2008年，Melzer等[8]通過GWAS發現，ABO位點的2個SNP與血清腫瘤壞死因子-α水平有關。同年，Paré等[9]報道，ABO（9q34.2）位點上的1個SNP與可溶性細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）濃度高度相關，并且提出可能是ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性導致可溶性ICAM-1減少，使內皮細胞黏附增加，增加血管炎癥，進而產生腫瘤。有研究者[10]分析，可溶性ICAM-1與循環細胞表面的ICAM-1配體結合，抑制淋巴細胞附著在內皮細胞上，從而導致腫瘤的轉移和擴散，這種現象在非O血型尤其是A血型中尤為明顯[11]。2021年，Van Alsten等[12]在已知血型抗原可能在炎癥過程中發揮作用的遺傳特征的基礎上調查了多種癌癥患者的ABO血型和循環炎癥相關分子之間的關聯，發現ABO血型與可溶性血管內皮生長因子受體（soluble vascular endothelial growth factor receptor，sVEGFR）2、sVEGFR3和可溶性糖蛋白130（soluble glycoprotein，sGP130）有關（P=0.007、P<0.001、P<0.001），其中A血型個體的sVEGFR2、sVEGFR3和sGP130水平明顯低于O或B血型個體，A血型和AB血型個體之間比較差異無統計學意義。在神經母細胞瘤[13]和乳腺癌[14]的實驗室模型中，sVEGFR2的表達降低也與轉移潛能相關，提示ABO血型相關的血管生成能力差異可能對腫瘤進展有影響。另外，A血型也與胃腸道癌的風險增加有關[15]。這些關聯與炎癥和血管生成可能的機制相關，還需要進一步研究。
1.1.2 ABO血型抗原表達的喪失機制
ABO血型抗原表達的喪失具有惡性轉化和促進腫瘤進展功能。1990年，Yamamoto等[16]成功克隆了ABO血型基因，開啟了從基因水平研究ABO血型的篇章，該研究中提出，癌的發展與ABO血型調控基因缺失有關。對ABO血型基因啟動子區的研究[17]表明，ABO血型調控基因的表達受到近端啟動子甲基化程度的影響，甲基化程度越高，ABO血型調控基因的表達就越不活躍，從而導致A、B血型抗原表達減少。2016年，Klutstein等[18]提出了異常全新DNA甲基化在腫瘤發生中的作用的模型，其中正常細胞亞群中相對廣泛的甲基化變化作為“驅動程序”來阻止誘導終末分化所需的關鍵基因的激活及它伴隨抑制細胞增殖，然而當前還沒有明確證據證明這種模型的正確性。目前，已經有較多研究證明ABO血型抗原表達的喪失與腫瘤轉移及預后有一定相關性，但有關CRC的相關研究較少。
1.2 ABH血型抗原與CRC的生長方式有關
CRC根據其生長方式可分為息肉樣生長型和非息肉樣增長型。2001年日本學者Nakagoe等[19]為了確定CRC中ABH血型抗原的表達與息肉樣或非息肉樣生長型腫瘤之間是否有關系，對32例A血型或AB血型抗原分析，發現非息肉樣生長型CRC中的等抗原A表達率明顯高于息肉樣生長型（分別為95.8%和62.5%，P=0.014），并且發現同種抗原A是非息肉樣生長型CRC發生的獨立危險因素。
總之，雖然已有研究對血型與癌癥風險之間的關系在表型（抗原表達）和基因型（ABO血型中的核苷酸多態性）水平上進行了評估，但血型抗原表達還可以被其他基因改變，如巖藻糖基轉移酶1編碼A和B抗原附著的H前體底物；hh基因型純合子個體不表達H底物，從而導致無論ABO基因型如何都表現為O血型表型[20]，這種上位作用可能會使基于基因型的研究結果產生偏差。盡管目前已有一些陽性結果被發現，但基于此類作用導致表型和基因型的不確定性，目前仍需更多研究來了解ABO血型抗原在CRC發生中的作用。
2 ABO血型與CRC篩查相關研究進展
目前，CRC篩查手段主要分為結腸鏡和糞便檢查。其中，結腸鏡檢查被認為是CRC診斷的金標準，不僅準確性高，而且可于發現癌前病變的同時對它治療，但因為結腸鏡是侵入性檢查且受制于經濟等因素，患者依從性并不高。因此，簡便易行的糞便潛血試驗和免疫法糞便潛血試驗被臨床采用[21]。近年來，研究者們逐漸開始關注以血液檢測為基礎的微創篩查。
在多數類型的癌細胞中A和B血型抗原表達均喪失，然而CRC卻相反。1984年，Ernst等[22]發現，來自近端結腸的癌細胞與胃癌細胞一樣，均不表達A、B血型抗原，在遠端結腸的正常上皮細胞中也均未檢測到A、B血型抗原的表達，但在該部位癌細胞中85%顯示出A、B血型抗原的表達；1987年，Schoentag等[23]也發現，A、B血型抗原在來自遠端結腸部位的癌細胞中高度表達。此外，研究者們[22, 24-25]還發現了一種A、B血型抗原表達異常的形式，即A或B血型不相容抗原，如在O或B血型患者的癌細胞中發現了在健康組織中從未檢測到的A血型抗原反應。A、B血型抗原在CRC中出現取決于α1,2巖藻糖基轉移酶的存在，這種酶活性在健康的結腸組織中不存在，即使合成A和B血型抗原的酶活性存在，也不能合成A和B血型抗原，因為它們用作底物的H抗原不存在[26]。而α1,2巖藻糖基轉移酶活性在腫瘤中起作用，可以合成H抗原作為A、B血型抗原的前體，最終合成A或B血型抗原[27-29]，這些血型抗原的異常表達現象也許可以作為CRC的篩查手段之一。目前，有關ABO血型及其抗原與CRC篩查的研究較少，仍需更多基礎與臨床研究的支持。
3 ABO血型與CRC治療相關研究進展
目前，放射治療、手術、化學藥物治療（簡稱“化療”）和激素治療是癌癥患者的基本選擇，大約40%的癌癥患者接受放射治療作為主要治療或輔助治療[30]，但大部分接受放射治療或放化療的患者都會表現出惡心、嘔吐癥狀。Habibi等[31]為評估ABO血型與輻射引起的惡心、嘔吐的可能關系，對當地128例患者進行統計分析，發現與B和O血型相比，A血型患者惡心發作次數更高（P=0.024），由此猜想，A血型可能是放射治療的個體危險因素，并且輻射引起的惡心、嘔吐通常發生在治療的早期階段，可以在更深入研究的基礎上進行患者治療的提前干預。
除了以上列舉的癌癥治療方法外，ABO血型還可以激活自然殺傷細胞免疫途徑。2021年，Luo等[32]使用ABO血型系統和相應的抗體來激活補體系統的自然殺傷細胞能力，該研究中構建包含血型A抗體的小鼠模型并將CRC細胞接種到小鼠腋窩后，使用攜帶血型抗原的慢病毒載體作為藥物于瘤內注射，顯著減小了小鼠的腫瘤體積，與僅使用空載體病毒的對照組相比，用A血型抗原治療的小鼠腫瘤中C5b-9補體膜攻擊復合物的含量顯著增高（P<0.001），自然殺傷細胞的比例也顯著增高（P<0.05），這項研究表明，攜帶ABO血型抗原的慢病毒載體通過引起身體的免疫反應，成功地抑制了結腸癌的生長，ABO血型抗原可能成為治療CRC的一種選擇。
為探究ABO血型與CRC治療的相關性，有研究者[33]選擇從遺傳因素出發，評估血型與CRC突變負荷的關系，該研究采用基于實驗室設置的靶基因多重PCR文庫（968個熱點區域文庫和48個癌癥易感基因文庫）二代靶向測序技術對結腸癌體細胞突變進行測序，結果顯示，A血型患者突變負荷高于其他血型，而O血型患者突變負荷明顯低于A血型（P≤0.05），此結果提示，可對CRC高突變負荷血型的人群定期隨訪，有助于CRC的早期治療，同時為抗癌藥物的研發提供了研究方向。
有關ABO血型及其抗原與CRC治療的研究提示了血型抗原與常規治療方法效果的關聯，并提供了新的細胞治療手段和抗癌藥物的研究方向，仍需要更多基礎與臨床研究。
4 ABO血型與CRC預后相關研究進展
腫瘤組織中ABH等血型抗原表達的缺失是多種實體瘤患者的不良預后標志[34-36]，而CRC中ABH抗原的表達與缺失與部分癌情況相反。由此Nakagoe等[19]提出了ABH抗原在癌組織上的表達與預后密切相關的猜想，然后進一步驗證ABH抗原對預后的價值，該研究中采用單克隆抗體，對82例接受過CRC手術患者的石蠟包埋癌樣本進行免疫組織化學染色，評估ABH抗原的表達，結果顯示，ABH抗原在36例癌組織中表達缺失（43.9%），在46例（56.1%）癌組織中表達，同時表達ABH抗原患者的預后較ABH抗原表達缺失患者的預后效果更差（P=0.000 8），由此提出ABH抗原在癌組織中表達是CRC患者預后不良的重要因素。2007年，Tsuboi等[27]通過建立可以和H雙糖結構（Fucα1,2Galβ）反應的YB-3小鼠單克隆抗體，檢測到α1,2-巖藻糖基轉移酶抗原的腫瘤特異性發生和積累，且YB-3抗體對α1,2-巖藻糖基轉移酶抗原的免疫檢測顯示出優于抗A、抗B或抗唾液酸Lewis X抗體作為遠端CRC患者術后預后的預測指標，由此推測出α1,2-巖藻糖基轉移酶抗原可以作為CRC術后更好的預后預測因子。
癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）是CRC診療過程中應用最為廣泛的腫瘤標志物，CEA水平是判斷CRC患者預后效果的重要因素[37]。莫曾南[38]通過GWAS發現，位于ABH和Lewis組織-血型系統基因的多個SNP位點（如rs8176746、rs687289、rs1047781、rs3760775、rs2071699等）與正常人群血清中CEA水平相關（P<0.000 1）。基于莫曾南[38]的研究，黃體強[39]選取廣西省190例CRC患者進行DNA提取及SNP位點基因分型，同時分析CEA水平，結果顯示，位于ABO基因的rs8176746和rs687289位點與CRC患者血型相關（P<0.05），CRC患者術前CEA水平與pTNM分期呈正相關（r=0.293，P＜0.001），SNP位點基因和術前CEA水平皆是影響CRC患者術后無病生存的預后因素。
化療致血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是癌癥患者化療中的常見副作用[40]，同時CIT也是癌癥患者血小板減少癥的最重要原因。重度CIT有危及患者生命的出血性并發癥的風險。然而尚未確定患者是否發生CIT的關鍵因素。早前的研究[41-42]表明，A血型和B血型抗原在某些個體的血小板中強烈表達。2015年Tanriverdi等[43]運用人口學、組織病理學研究131例接受FOLFOX4或mFOLFOX6方案治療的Ⅲ期結腸癌患者，其中51例（40%）檢出CIT，與其他血型患者相比，O血型患者CIT發生率明顯增高（OR=3.14，P=0.035），該研究者認為，可以假設O血型與Ⅲ期結腸癌患者的CIT相關。盡管此研究所選患者數量較少，不能充分證明結論的普遍性，但為未來的研究提供了方向與可能性。
2022年，韋予豪等[44]從基于真實世界場景建立的華西腸癌數據庫（Database from Colorectal Cancer，DACCA）獲取5 010例CRC患者的數據，未發現CRC患者的ABO血型與術后近期和遠期的總體并發癥的發生有關（P>0.05），結腸癌手術的原發灶切除與否和原發灶根治度以及直腸癌手術的保肛與否在不同血型間的差異均無統計學意義（P>0.05），直腸癌原發灶不同根治度在不同血型間的差異有統計學意義（χ2=15.773，P=0.001）；同年，林容若等[45]從DACCA中選取符合條件的3 486例CRC患者的數據，探討ABO血型對CRC患者長期預后的影響，結果顯示，在特定的隨訪時間，B血型CRC患者的1年總生存率略優于A和O血型患者（P<0.008 7，P<0.008 7），但在各pTNM分期亞組中不同血型患者的總生存期和疾病特異性生存期比較差異無統計學意義（P>0.008 7）。
由此可以看出，ABO血型及其相關抗原與CRC預后效果有一定的關系，但當前研究較少，而且在現有研究中如針對ABO血型與各種血清腫瘤標志物關系的研究也不充足，不能得到嚴謹可靠的結論。
5 總結
當前研究表明，ABO血型對CRC的意義主要在于血型抗原對CRC發生機制的兩種猜想，包括ABO血型抗原調控基因上的核苷酸多態性和ABO血型抗原表達的喪失。而ABO血型對CRC患者篩查的影響在于癌細胞中異常的血型抗原表達。有關ABO血型對CRC治療的研究較少，但血型物質治療CRC具有研究前景，可以進行更多前瞻性試驗，或者將血型抗原與其他血型物質進行聯合檢測，以探索血清物質對癌癥治療及預后的影響。
重要聲明
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作者貢獻聲明：于凱聰撰寫文章與修改；葉子撰寫文章并獲取研究經費；汪曉東對文章修改和指導；李立對文章修改和指導并獲取研究經費。