引用本文： 劉雨晴, 毛笑笑, 冉昕昕, 曹曉蔓, 汪曉東, 趙婭琴. 局部進展期直腸癌新輔助治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 882-888. doi: 10.7507/1007-9424.202303073 復制
國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥統計報告顯示，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見癌癥（10.0%），死亡率在全部癌癥中位列第2（9.4%） [1]。在我國，2020年CRC發病率和死亡率在全部癌癥中分別位列第2及第5，其中新發病例55.5萬，死亡病例28.6萬，均保持上升趨勢[2]。目前國際上對 “局部進展期直腸癌” （locally advanced rectal cancer，LARC）暫無統一的定義，較為廣泛接受的定義為：距肛門12 cm以內的直腸癌，經影像學或病理學檢查發現的原發腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍結構（c/pT3～4b），或系膜內及真骨盆范圍內出現淋巴結轉移（c/pN1～2），但無遠處轉移（M0） [3]。
術前同步放療包括長程放療和短程放療。這種治療模式較之前簡單的術后輔助治療顯著地提高了病理完全緩解率（pathological complete response，pCR），降低了局部復發率及治療相關毒性，改善了患者預后。
目前國際公認的針對LARC的標準治療模式是新輔助治療+全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）+輔助治療。新輔助治療是指在術前所進行的一系列治療，主要包括放療和化療。1982年，新輔助治療的概念首次被提出；2004年，新英格蘭醫學雜志刊發了直腸癌新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）對比術后輔助放化療的隨機對照研究[4]，結果顯示：與術后輔助放化療相比，NCRT能顯著降低腫瘤局部復發率和治療帶來的副反應，提高腫瘤的局部控制率和括約肌保留率，且毒性低于術后放化療（3級或4級急性毒性作用：27%比40%；相應的長期毒性作用：14% 比24%），該項研究奠定了新輔助治療在直腸癌綜合治療中的重要地位。2006年，LARC新輔助治療策略被正式寫入美國國家癌癥綜合網絡指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中；2011年NCCN指南明確NCRT后行TME，術后進行輔助化療為LARC的首選治療方式。但隨著臨床試驗的不斷進展，學者們發現經過新輔助治療后，LARC仍具有較高局部復發率，也不乏遠處轉移的發生，約25%患者在接受新輔助治療后3年內出現腫瘤進展[5-6]。近年來有不少新輔助治療策略被應用于臨床以提高LARC患者的療效，并減少治療相關副作用，改善患者的生存獲益。因此筆者現就新輔助治療應用于LARC患者中的研究進展進行綜述，以明確LARC新輔助治療策略的優劣，進一步探索新的治療方向。
1 新輔助化療
新輔助化療是指術前或放療之前應用的全身性化療，目的主要是使原發腫瘤或轉移病灶縮小，使腫瘤降級降期，提高手術切除率，降低術后復發率。
GEMCAD 0801試驗[7]評估了46例患者接受新輔助化療后的療效，結果顯示客觀緩解率（objective remission rate，ORR）為78%，沒有患者發生腫瘤進展，pCR為20%，44例患者進行手術，R0切除率為100%。AlGizawy等[8]進行的一項前瞻性研究顯示，患者在接受6個周期的FOLFOX6化療后，總緩解率為68.8%（臨床完全緩解率為4.4%，部分緩解率為64.4%），沒有患者發生腫瘤進展，術后pCR為17.8%，經過9～54個月的隨訪后，3年總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease free survival，DFS）分別為80.8%和67.9%。FACT試驗[9]評估了使用mFOLFOX6方案對Ⅱ/Ⅲ期CRC患者進行新輔助化療的療效和安全性，結果顯示，術前化療緩解率為48.8%，手術率為80.8%，R0切除率為91%，pCR為11.9%，保肛率為73.8%。因此，NCCN指南將FOLFOX和CAPOX方案列為LARC患者的推薦治療方案[10]。
2 新輔助放療
由于術后并發癥等原因，許多患者無法耐受術后放療，依從性降低，從而影響預后。與術后放療相比，新輔助放療具有以下優點：① 新輔助放療增加了腫瘤對放療的敏感性，使腫瘤體積縮小，從而提高了TME的切除率；② 新輔助放療可以降低術后局部復發和遠處轉移的發生率；③ 新輔助放療后，腫瘤對腸壁的浸潤深度明顯變淺，部分腫瘤甚至完全消失。歐洲腫瘤治療研究組織進行的一項Ⅲ期臨床研究[11]比較了新輔助放療與單純手術的療效，結果顯示，對照組和新輔助放療組的5年OS分別為59.1%和69.1%（P=0.08），5年局部復發率分別為30%和15%（P=0.003），2組的5年OS相似。瑞典斯德哥爾摩試驗Ⅱ證實了新輔助放療可降低局部復發率（11%比27%），提高OS（58%比48%），該試驗也是目前唯一可以證實有生存改善的術前放療的臨床研究[12]。基于此，新輔助放療顯現出比術后放療更大的優勢。
但是，術前放療在降低局部復發的同時，也會帶來許多急性副作用、術后并發癥以及長期毒性反應，甚至與圍手術期死亡率的增加有關。一項針對放療后副作用和生活質量的研究結果[13]表明，與未接受放療的患者相比，接受放療的患者排便頻率增加（19%比6%），尿失禁的發生率也更高（49%比15%）；由于肛門功能和泌尿功能的受損，接受放療患者的社會功能也更差，大便失禁或尿失禁患者的整體生活質量和社會功能評分受損（P＜0.001）。同時，放療所帶來的性功能障礙也是一個不可忽視的問題[14]。一項meta分析的結果[15]顯示，與單獨手術相比，新輔助放療雖然降低了局部復發率 ［HR=0.59，95%CI為（0.48，0.72）］，但對OS并無改善；而且當以每次5 Gy的劑量給藥時，放療還與圍術期死亡率增加有關 ［HR=1.48，95%CI為（1.08，2.03）］。
所以，如何在避免放療帶來的不良后果的前提下，找到同等療效的替代療法，仍是當前研究的熱點所在。
3 長程新輔助放化療
長程新輔助放化療可提高LARC患者的pCR，是目前LARC患者的首選NCRT模式。長程放療方案為45～50.4 Gy/25～28 次/5～6周，1.8～2 Gy/次；同步進行化療，常用的藥物有卡培他濱或5-氟尿嘧啶。通常在放療結束后的6～8周進行手術。
德國開展的CAO/ARO/AIO-94直腸癌研究[16]比較了NCRT和術后輔助治療的效果，該項試驗將823例LARC患者隨機分為2組，第1組接受長程新輔助同步放化療，第2組在進行TME后接受輔助放化療，長期隨訪結果顯示，NCRT方式更優，長程新輔助放化療降低了局部復發率（7.1%比10.1%）、≥3級的急性毒性反應（27%比40%）和 ≥3級的遠期毒性反應（14%比24%）；但是在10年OS和遠處轉移率方面，2組并未顯示出明顯差異。隨著研究的推進， FFCD 9203試驗[17]的結果顯示，術前放化療比術前單純放療擁有更高的pCR（11.4%比3.6%）和更低的局部復發率（8.1%比16.5%）；另一項關于術前與術后放化療對生存、毒性、括約肌保留和預后因素的影響的研究結果[18]顯示，術前放化療在擁有更低毒性反應（6.2%比32%）的同時，還可以提高低位腫瘤的括約肌保留率（60.7%比16.6%）。
4 短程新輔助放化療
短程放療的劑量為25 Gy/5次/1周，1次/d。Bujko等[19]對比了短程放療和長程同步放化療的療效后發現，接受短程放療的患者和接受長程同步放化療的患者在生存率、局部復發率、遠處轉移發生率和晚期毒性方面無顯著差異。 Trans-Tasman放射腫瘤學01.04研究[20]在生存結局上與前者得出了相似的結論，但是與短程放療相比，長程新輔助放化療可能會導致更高的急性不良反應（99.4%比72.3%）、永久性造口率（38.0%比29.8%）和吻合口破裂率（7.1%比3.5%）；同時，長程新輔助放化療后手術也會擁有更好的腫瘤降期（45%比28%）和pCR（15%比1%）。一些其他試驗表明，雖然短療程方案較長程同步放化療方案有一些弊端，但由于其較低的總劑量，晚期毒性的發生率要低于長療程組，并且短程放療的治療時間更短，花費更少，患者的依從性也會因此有所提高。
針對這些差異，研究人員提出可能與放療劑量的給予和新輔助治療結束后與手術間隔時間的差異有關。斯德哥爾摩Ⅲ試驗的結果[21]顯示，與手術間隔的時間越長，pCR越高（10.1% 比1.7%）；兩種方案在局部/遠處復發和OS方面沒有差異。同時，與短程放療后4～8周接受手術的患者相比，短程放療后1周接受手術的患者術后并發癥的發生率更高（53%比41%）。所以，如何進行新輔助放療方案的選擇以及放療結束后與手術的間隔時間的把控是重中之重。NCCN 指南將短程放療列為LARC和臨床T3分期、術后環周切緣陰性或淋巴結陽性疾病患者可接受的新輔助治療選擇。對于臨床T4分期、術后環周切緣陽性或局部不可切除/無法手術的腫瘤患者，建議進行長程化療聯合或不聯合更強的新輔助化療[6]。
5 全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）
隨著研究的進展，針對LARC的多種改良治療方式開始逐漸投入臨床應用。由于術后并發癥的出現等原因，相當一部分患者依從性差，無法繼續進行術后輔助化療；且在NCRT結束到手術之前一般有6～8周的恢復時間，會延緩患者接受全身化療的時間，導致系統治療不足，可能延誤病情。所以，學者們嘗試將所有術后輔助化療手段提前至根治性手術之前，即在進行NCRT的基礎上，在術前進行新輔助化療，這便是TNT的雛形[22]。
最近，TNT方法已在多個試驗中進行了測試和驗證。西班牙GCR-3隨機Ⅱ期試驗的結果[23]表明，化療前和手術后運用CAPOX方案，在擁有相似的pCR、5年DFS和OS的前提下，術前化療毒性似乎較小，耐受性更好，這一試驗的開展為RAPIDO提供了基本原理。RAPIDO是一項隨機Ⅲ期試驗[5]，比較了LARC患者采用標準治療方法 ［NCRT+TME±輔助化療（CAPOX/FOLFOX）］ 與試驗性TNT方法（短程放療+化療+TME）的療效，結果顯示，與標準治療方法相比，TNT策略降低了與疾病相關的治療失敗率（23.7%比30.4%），提高了患者治療依從性，降低了急性毒性，在OS上未發現明顯差異。基于此，NCCN小組推薦將TNT作為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌以及具有高風險因素的LARC的首選策略[24]。但是，TNT模式有可能會過度治療低風險Ⅱ期直腸癌，所以在對不同患者選擇治療方案時需要考慮周全。
6 新輔助化療探索
FOWARC試驗[25]是中國學者開展的一項新輔助化療/放化療前瞻性臨床研究，該研究將495例患者隨機分配到以下3組：① 氟尿嘧啶+放療組，術前氟尿嘧啶聯合放療后行TME，術后輔助放化療；② mFOLFOX6+放療組，術前mFOLFOX6聯合放療后行TME，術后輔助放化療；③ mFOLFOX6組，術前mFOLFOX6后行TME，術后輔助化療。患者為cT3～4或cN1～2者，大約50%的患者的腫瘤下緣距肛門邊緣的距離 <5 cm。該研究結果顯示：無論新輔助方案如何，R0切除術或括約肌保留手術的可能性都是相似的；但在pCR方面存在顯著差異，氟尿嘧啶+放療組、mFOLFOX6+放療組和mFOLFOX6組的pCR分別為14%、27.5% 和 6.6%，mFOLFOX6+放療組的pCR率最高；但mFOLFOX6+放療組的3/4級毒性（最常見的是白細胞減少癥、放射性皮炎和放射性直腸炎）發生率最高，其中白細胞減少癥3組的發生率分別為12.9%、19.0%和5.7%，中性粒細胞減少癥3組的發生率分別為9.3%、 16.6%和9.0%。 PROSPECT研究[26]將Ⅱ ～Ⅲ期直腸癌患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予6周期FOLFOX化療，對照組給予5-FU聯合放療，若腫瘤退縮 >20%，則直接進行TME，否則給予長程放療后再進行手術。該研究結果顯示，在局部復發風險低的情況下，在化療后進行手術的基礎上選擇性使用放療可以在不影響R0切除率的前提下代替標準的新輔助放化療方案，達到同等的局部控制，提高了OS。基于以上結果，嘗試去放療的單純新輔助化療以達到同等療效是值得探索的。在CinClare Ⅲ期試驗的擴展分析[27]中納入了371例患者（其中102例患者來自CinClareⅢ期試驗，269例為新入組患者），所有患者接受術前放療的同時均接受卡培他濱和伊立替康化療，之后接受1個療程的XELIRI和手術，根據患者使用伊立替康的周期，分為短程治療組（完成1～3個周期的治療）和長程治療組（完成4～5個周期的治療），結果表明，在新入組患者中，短程治療組和長程治療組的腫瘤完全緩解率（pCR+cCR）分別為21.5%和33.6%（P=0.02），在來自CinClare Ⅲ期試驗的患者中為24.2%和43.5%（P=0.08）；短程治療組和長程治療組的pCR分別為19.4%和26.1%。這是第一項探究伊立替康療程與腫瘤反應關系的研究，結果顯示，長療程使用伊立替康（≥4個周期）與LARC更好的腫瘤反應相關。
7 新輔助靶向/免疫藥物治療的探索
為了提高高風險患者（T3、N+和T4）的局部腫瘤控制率，提高低位直腸癌患者的括約肌保存率，以及提高特定患者（T3和N0患者）器官保存策略的可行性，研究人員正探索是否可以通過加入新型分子靶向藥物/免疫藥物以提高療效。
西妥昔單抗作為一種針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的IgG1單克隆抗體，是唯一被批準作為放射增敏劑的化療藥物。一項針對奧沙利鉑和氟嘧啶治療失敗的轉移性CRC患者的Ⅲ期試驗[28]結果顯示，加用西妥昔單抗的結局有所改善。1項隨機Ⅱ期EXPERT-C試驗[29]評估了165例患者在新輔助化療中加用西妥昔單抗的完全緩解率，對照組患者接受CAPOX，然后接受卡培他濱/放療，手術完成后繼續接受CAPOX；試驗組在相同的方案上加用了西妥昔單抗。其結果顯示，西妥昔單抗使野生型KRAS直腸癌患者的OS顯著提高 ［HR=0.27，95%CI為（0.07，0.99），P=0.034］。貝伐珠單抗作為重組人源化單克隆抗體，是一種可以對抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的靶向藥物。臨床前和臨床數據表明，貝伐珠單抗在直腸癌患者的新輔助治療中可增強腫瘤血流量，降低腫瘤間質壓并降低平均血管密度，這些生理變化可能會增強新輔助治療和基于氟尿嘧啶的化療的活性[30-31]。在之前的研究中，貝伐珠單抗也已被發現可使血管正常化，減少腫瘤缺氧，改善放射敏感性，增強腫瘤反應，與放療具有協同抗腫瘤作用。貝伐珠單抗聯合卡培他濱+放療的術前新輔助治療方案顯示對LARC的R0切除、括約肌保留和腫瘤降期均有一定優勢，且不良反應可控[32]。AVACROSS研究[33]。評估了在CAPOX誘導治療中加入貝伐珠單抗的安全性和有效性，該方案耐受性良好，pCR為36%。但是另一項研究結果[34]顯示，卡培他濱聯合貝伐珠單抗新輔助治療并未改善LARC患者的pCR。總之，CAPOX聯合貝伐珠單抗或許是一種值得探討的治療選擇，但是其相關危險因素及不良反應仍需引起重視。
針對程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/細胞程序性死亡-配體1（progra-mmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）通路的免疫檢查點抑制劑為惡性腫瘤提供了一種新的治療選擇。一項Ⅱ期試驗[35]評估了帕博利珠單抗在先前治療過微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）/DNA錯配修復缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）CRC中的抗腫瘤活性。將患者隨機分為既往接受過 ≥2種標準治療（包括氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康，含或不含VEGF/EGFR受體單克隆抗體，A組）和既往接受過 ≥1種治療（B組），患者接受2年的帕博利珠單抗治療，直到出現進展或不可接受的毒性則停藥。結果顯示2組的ORR（95%CI）為33%（21%，46%）比33%（22%，46%），中位PFS（95%CI）分別為2.3（2.1，8.1）個月和4.1（2.1，18.9）個月，提示帕博利珠單抗對高度MSI（high MSI，MSI-H）/dMMR CRC患者具有可控的安全性。針對MSI-H/dMMR直腸癌患者，另一項針對伊匹木單抗和納武利尤單抗的研究[36]顯示，短程免疫檢查點抑制劑治療非常有效，可在dMMR局部晚期直腸癌患者中進行討論。一項Ⅱ期試驗[37]評估了LARC患者短程放療后聯合阿維魯單抗的6個周期 mFOLFOX6 方案的安全性和病理反應率，結果顯示，25%的患者達到pCR（腫瘤消退分級，TRG0），25%的患者為TRG1（接近pCR），50%的患者顯示出明顯的病理反應，該方案耐受性良好，未報告4級嚴重不良事件。2023年ASCO會議上也有幾項新輔助免疫治療相關的最新報道。VOLTAGE-A研究[38]采用術前化療+納武利尤單抗治療微衛星穩定性（microsatellite stability，MSS）和MSI-H的LARC患者，結果提示有希望改善生存結局，通過pCR和cCR評估的療效和通過基線樣本分析的某些特定生物學標志物可能成為預測MSS型直腸癌患者預后的指標。一項開放標簽、前瞻性、單臂臨床研究[39]，采用術前短程放療后恩沃利單抗聯合CAPOX治療MSS型局部晚期直腸腺癌，pCR達57.1%，該研究顯示了令人鼓舞的腫瘤消退療效，同時具有可管理的安全性，未發現超出各藥物既定安全性范圍的預期外不良事件。另外，還有一項TARZAN 研究[40]，采用放療+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗以器官保留為目的治療直腸癌，中期報告顯示在TARZAN研究的第Ⅰ階段，新輔助治療12周時，56%的患者達到（接近）完全緩解，無需化療；第Ⅱ階段入組正在進行，將對另外20例患者進行治療。2023年ASCO會議還報道了NRG-G1002的長期結果[41]，NRG-G1002提供來自多機構國家臨床試驗的TNT結局數據，結果顯示無論是將靶向藥物維利帕尼還是免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗作為TNT方案，對未經選擇的患者短期預后均無顯著改善；使用帕博利珠單抗作為TNT方案與3年OS改善相關，但在新輔助直腸評分、其他短期結局或DFS方面無顯著改善。因此，我們需要探索腫瘤和循環生物學標志物，以確定可能從以上靶向/免疫治療中獲益的亞組人群。還有一些關于新輔助治療的隨機對照研究正在進行中，如TORCH（NCT04518280） [42]、NCRT-PD1-LARC（NCT04911517） [43]、ENSEMBLE（NCT05646511）、UNION（NCT04928807）、RCNAC（NCT05201430）等，這些研究有望為LARC的放療、化療和（或）免疫療法，提供堅實的基礎和令人鼓舞的結果。
8 結語與展望
近年來，隨著多種治療模式的不斷研究與進步，越來越多的治療方式可以作為直腸癌患者的最優選擇。過去的十幾年中，新輔助治療+TME+術后輔助治療這一 “三明治” 模式被推薦為LARC患者的首選治療方式，但在臨床實踐中，其中的一些弊端也逐漸顯露，所以，為了提高LARC患者的DFS和OS，改善患者的生活質量和預后，TNT、靶向藥物、免疫治療、結合不同放療方式的聯合治療等一系列全新的治療模式被提出并且開始投入研究和應用。在接下來的時間里，需要有大量的研究來驗證這些方案的應用價值，但具體實施過程仍因人而異。相信在不久的未來，一定會有更優的治療模式被提出和應用，這對直腸癌患者肛門功能、生活質量以及社會關系的提升具有里程碑式的意義。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者聲明均沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉雨晴和汪曉東：研究概念和設計；冉昕昕和曹曉蔓：文獻查閱和篩選；劉雨晴和毛笑笑：文稿的起草和分析；汪曉東和趙婭琴：文稿的關鍵修訂。
國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥統計報告顯示，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見癌癥（10.0%），死亡率在全部癌癥中位列第2（9.4%） [1]。在我國，2020年CRC發病率和死亡率在全部癌癥中分別位列第2及第5，其中新發病例55.5萬，死亡病例28.6萬，均保持上升趨勢[2]。目前國際上對 “局部進展期直腸癌” （locally advanced rectal cancer，LARC）暫無統一的定義，較為廣泛接受的定義為：距肛門12 cm以內的直腸癌，經影像學或病理學檢查發現的原發腫瘤侵出腸壁肌層直至周圍結構（c/pT3～4b），或系膜內及真骨盆范圍內出現淋巴結轉移（c/pN1～2），但無遠處轉移（M0） [3]。
術前同步放療包括長程放療和短程放療。這種治療模式較之前簡單的術后輔助治療顯著地提高了病理完全緩解率（pathological complete response，pCR），降低了局部復發率及治療相關毒性，改善了患者預后。
目前國際公認的針對LARC的標準治療模式是新輔助治療+全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）+輔助治療。新輔助治療是指在術前所進行的一系列治療，主要包括放療和化療。1982年，新輔助治療的概念首次被提出；2004年，新英格蘭醫學雜志刊發了直腸癌新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT）對比術后輔助放化療的隨機對照研究[4]，結果顯示：與術后輔助放化療相比，NCRT能顯著降低腫瘤局部復發率和治療帶來的副反應，提高腫瘤的局部控制率和括約肌保留率，且毒性低于術后放化療（3級或4級急性毒性作用：27%比40%；相應的長期毒性作用：14% 比24%），該項研究奠定了新輔助治療在直腸癌綜合治療中的重要地位。2006年，LARC新輔助治療策略被正式寫入美國國家癌癥綜合網絡指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）中；2011年NCCN指南明確NCRT后行TME，術后進行輔助化療為LARC的首選治療方式。但隨著臨床試驗的不斷進展，學者們發現經過新輔助治療后，LARC仍具有較高局部復發率，也不乏遠處轉移的發生，約25%患者在接受新輔助治療后3年內出現腫瘤進展[5-6]。近年來有不少新輔助治療策略被應用于臨床以提高LARC患者的療效，并減少治療相關副作用，改善患者的生存獲益。因此筆者現就新輔助治療應用于LARC患者中的研究進展進行綜述，以明確LARC新輔助治療策略的優劣，進一步探索新的治療方向。
1 新輔助化療
新輔助化療是指術前或放療之前應用的全身性化療，目的主要是使原發腫瘤或轉移病灶縮小，使腫瘤降級降期，提高手術切除率，降低術后復發率。
GEMCAD 0801試驗[7]評估了46例患者接受新輔助化療后的療效，結果顯示客觀緩解率（objective remission rate，ORR）為78%，沒有患者發生腫瘤進展，pCR為20%，44例患者進行手術，R0切除率為100%。AlGizawy等[8]進行的一項前瞻性研究顯示，患者在接受6個周期的FOLFOX6化療后，總緩解率為68.8%（臨床完全緩解率為4.4%，部分緩解率為64.4%），沒有患者發生腫瘤進展，術后pCR為17.8%，經過9～54個月的隨訪后，3年總生存率（overall survival，OS）和無病生存率（disease free survival，DFS）分別為80.8%和67.9%。FACT試驗[9]評估了使用mFOLFOX6方案對Ⅱ/Ⅲ期CRC患者進行新輔助化療的療效和安全性，結果顯示，術前化療緩解率為48.8%，手術率為80.8%，R0切除率為91%，pCR為11.9%，保肛率為73.8%。因此，NCCN指南將FOLFOX和CAPOX方案列為LARC患者的推薦治療方案[10]。
2 新輔助放療
由于術后并發癥等原因，許多患者無法耐受術后放療，依從性降低，從而影響預后。與術后放療相比，新輔助放療具有以下優點：① 新輔助放療增加了腫瘤對放療的敏感性，使腫瘤體積縮小，從而提高了TME的切除率；② 新輔助放療可以降低術后局部復發和遠處轉移的發生率；③ 新輔助放療后，腫瘤對腸壁的浸潤深度明顯變淺，部分腫瘤甚至完全消失。歐洲腫瘤治療研究組織進行的一項Ⅲ期臨床研究[11]比較了新輔助放療與單純手術的療效，結果顯示，對照組和新輔助放療組的5年OS分別為59.1%和69.1%（P=0.08），5年局部復發率分別為30%和15%（P=0.003），2組的5年OS相似。瑞典斯德哥爾摩試驗Ⅱ證實了新輔助放療可降低局部復發率（11%比27%），提高OS（58%比48%），該試驗也是目前唯一可以證實有生存改善的術前放療的臨床研究[12]。基于此，新輔助放療顯現出比術后放療更大的優勢。
但是，術前放療在降低局部復發的同時，也會帶來許多急性副作用、術后并發癥以及長期毒性反應，甚至與圍手術期死亡率的增加有關。一項針對放療后副作用和生活質量的研究結果[13]表明，與未接受放療的患者相比，接受放療的患者排便頻率增加（19%比6%），尿失禁的發生率也更高（49%比15%）；由于肛門功能和泌尿功能的受損，接受放療患者的社會功能也更差，大便失禁或尿失禁患者的整體生活質量和社會功能評分受損（P＜0.001）。同時，放療所帶來的性功能障礙也是一個不可忽視的問題[14]。一項meta分析的結果[15]顯示，與單獨手術相比，新輔助放療雖然降低了局部復發率 ［HR=0.59，95%CI為（0.48，0.72）］，但對OS并無改善；而且當以每次5 Gy的劑量給藥時，放療還與圍術期死亡率增加有關 ［HR=1.48，95%CI為（1.08，2.03）］。
所以，如何在避免放療帶來的不良后果的前提下，找到同等療效的替代療法，仍是當前研究的熱點所在。
3 長程新輔助放化療
長程新輔助放化療可提高LARC患者的pCR，是目前LARC患者的首選NCRT模式。長程放療方案為45～50.4 Gy/25～28 次/5～6周，1.8～2 Gy/次；同步進行化療，常用的藥物有卡培他濱或5-氟尿嘧啶。通常在放療結束后的6～8周進行手術。
德國開展的CAO/ARO/AIO-94直腸癌研究[16]比較了NCRT和術后輔助治療的效果，該項試驗將823例LARC患者隨機分為2組，第1組接受長程新輔助同步放化療，第2組在進行TME后接受輔助放化療，長期隨訪結果顯示，NCRT方式更優，長程新輔助放化療降低了局部復發率（7.1%比10.1%）、≥3級的急性毒性反應（27%比40%）和 ≥3級的遠期毒性反應（14%比24%）；但是在10年OS和遠處轉移率方面，2組并未顯示出明顯差異。隨著研究的推進， FFCD 9203試驗[17]的結果顯示，術前放化療比術前單純放療擁有更高的pCR（11.4%比3.6%）和更低的局部復發率（8.1%比16.5%）；另一項關于術前與術后放化療對生存、毒性、括約肌保留和預后因素的影響的研究結果[18]顯示，術前放化療在擁有更低毒性反應（6.2%比32%）的同時，還可以提高低位腫瘤的括約肌保留率（60.7%比16.6%）。
4 短程新輔助放化療
短程放療的劑量為25 Gy/5次/1周，1次/d。Bujko等[19]對比了短程放療和長程同步放化療的療效后發現，接受短程放療的患者和接受長程同步放化療的患者在生存率、局部復發率、遠處轉移發生率和晚期毒性方面無顯著差異。 Trans-Tasman放射腫瘤學01.04研究[20]在生存結局上與前者得出了相似的結論，但是與短程放療相比，長程新輔助放化療可能會導致更高的急性不良反應（99.4%比72.3%）、永久性造口率（38.0%比29.8%）和吻合口破裂率（7.1%比3.5%）；同時，長程新輔助放化療后手術也會擁有更好的腫瘤降期（45%比28%）和pCR（15%比1%）。一些其他試驗表明，雖然短療程方案較長程同步放化療方案有一些弊端，但由于其較低的總劑量，晚期毒性的發生率要低于長療程組，并且短程放療的治療時間更短，花費更少，患者的依從性也會因此有所提高。
針對這些差異，研究人員提出可能與放療劑量的給予和新輔助治療結束后與手術間隔時間的差異有關。斯德哥爾摩Ⅲ試驗的結果[21]顯示，與手術間隔的時間越長，pCR越高（10.1% 比1.7%）；兩種方案在局部/遠處復發和OS方面沒有差異。同時，與短程放療后4～8周接受手術的患者相比，短程放療后1周接受手術的患者術后并發癥的發生率更高（53%比41%）。所以，如何進行新輔助放療方案的選擇以及放療結束后與手術的間隔時間的把控是重中之重。NCCN 指南將短程放療列為LARC和臨床T3分期、術后環周切緣陰性或淋巴結陽性疾病患者可接受的新輔助治療選擇。對于臨床T4分期、術后環周切緣陽性或局部不可切除/無法手術的腫瘤患者，建議進行長程化療聯合或不聯合更強的新輔助化療[6]。
5 全程新輔助治療（total neoadjuvant treatment，TNT）
隨著研究的進展，針對LARC的多種改良治療方式開始逐漸投入臨床應用。由于術后并發癥的出現等原因，相當一部分患者依從性差，無法繼續進行術后輔助化療；且在NCRT結束到手術之前一般有6～8周的恢復時間，會延緩患者接受全身化療的時間，導致系統治療不足，可能延誤病情。所以，學者們嘗試將所有術后輔助化療手段提前至根治性手術之前，即在進行NCRT的基礎上，在術前進行新輔助化療，這便是TNT的雛形[22]。
最近，TNT方法已在多個試驗中進行了測試和驗證。西班牙GCR-3隨機Ⅱ期試驗的結果[23]表明，化療前和手術后運用CAPOX方案，在擁有相似的pCR、5年DFS和OS的前提下，術前化療毒性似乎較小，耐受性更好，這一試驗的開展為RAPIDO提供了基本原理。RAPIDO是一項隨機Ⅲ期試驗[5]，比較了LARC患者采用標準治療方法 ［NCRT+TME±輔助化療（CAPOX/FOLFOX）］ 與試驗性TNT方法（短程放療+化療+TME）的療效，結果顯示，與標準治療方法相比，TNT策略降低了與疾病相關的治療失敗率（23.7%比30.4%），提高了患者治療依從性，降低了急性毒性，在OS上未發現明顯差異。基于此，NCCN小組推薦將TNT作為Ⅱ～Ⅲ期直腸癌以及具有高風險因素的LARC的首選策略[24]。但是，TNT模式有可能會過度治療低風險Ⅱ期直腸癌，所以在對不同患者選擇治療方案時需要考慮周全。
6 新輔助化療探索
FOWARC試驗[25]是中國學者開展的一項新輔助化療/放化療前瞻性臨床研究，該研究將495例患者隨機分配到以下3組：① 氟尿嘧啶+放療組，術前氟尿嘧啶聯合放療后行TME，術后輔助放化療；② mFOLFOX6+放療組，術前mFOLFOX6聯合放療后行TME，術后輔助放化療；③ mFOLFOX6組，術前mFOLFOX6后行TME，術后輔助化療。患者為cT3～4或cN1～2者，大約50%的患者的腫瘤下緣距肛門邊緣的距離 <5 cm。該研究結果顯示：無論新輔助方案如何，R0切除術或括約肌保留手術的可能性都是相似的；但在pCR方面存在顯著差異，氟尿嘧啶+放療組、mFOLFOX6+放療組和mFOLFOX6組的pCR分別為14%、27.5% 和 6.6%，mFOLFOX6+放療組的pCR率最高；但mFOLFOX6+放療組的3/4級毒性（最常見的是白細胞減少癥、放射性皮炎和放射性直腸炎）發生率最高，其中白細胞減少癥3組的發生率分別為12.9%、19.0%和5.7%，中性粒細胞減少癥3組的發生率分別為9.3%、 16.6%和9.0%。 PROSPECT研究[26]將Ⅱ ～Ⅲ期直腸癌患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組給予6周期FOLFOX化療，對照組給予5-FU聯合放療，若腫瘤退縮 >20%，則直接進行TME，否則給予長程放療后再進行手術。該研究結果顯示，在局部復發風險低的情況下，在化療后進行手術的基礎上選擇性使用放療可以在不影響R0切除率的前提下代替標準的新輔助放化療方案，達到同等的局部控制，提高了OS。基于以上結果，嘗試去放療的單純新輔助化療以達到同等療效是值得探索的。在CinClare Ⅲ期試驗的擴展分析[27]中納入了371例患者（其中102例患者來自CinClareⅢ期試驗，269例為新入組患者），所有患者接受術前放療的同時均接受卡培他濱和伊立替康化療，之后接受1個療程的XELIRI和手術，根據患者使用伊立替康的周期，分為短程治療組（完成1～3個周期的治療）和長程治療組（完成4～5個周期的治療），結果表明，在新入組患者中，短程治療組和長程治療組的腫瘤完全緩解率（pCR+cCR）分別為21.5%和33.6%（P=0.02），在來自CinClare Ⅲ期試驗的患者中為24.2%和43.5%（P=0.08）；短程治療組和長程治療組的pCR分別為19.4%和26.1%。這是第一項探究伊立替康療程與腫瘤反應關系的研究，結果顯示，長療程使用伊立替康（≥4個周期）與LARC更好的腫瘤反應相關。
7 新輔助靶向/免疫藥物治療的探索
為了提高高風險患者（T3、N+和T4）的局部腫瘤控制率，提高低位直腸癌患者的括約肌保存率，以及提高特定患者（T3和N0患者）器官保存策略的可行性，研究人員正探索是否可以通過加入新型分子靶向藥物/免疫藥物以提高療效。
西妥昔單抗作為一種針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的IgG1單克隆抗體，是唯一被批準作為放射增敏劑的化療藥物。一項針對奧沙利鉑和氟嘧啶治療失敗的轉移性CRC患者的Ⅲ期試驗[28]結果顯示，加用西妥昔單抗的結局有所改善。1項隨機Ⅱ期EXPERT-C試驗[29]評估了165例患者在新輔助化療中加用西妥昔單抗的完全緩解率，對照組患者接受CAPOX，然后接受卡培他濱/放療，手術完成后繼續接受CAPOX；試驗組在相同的方案上加用了西妥昔單抗。其結果顯示，西妥昔單抗使野生型KRAS直腸癌患者的OS顯著提高 ［HR=0.27，95%CI為（0.07，0.99），P=0.034］。貝伐珠單抗作為重組人源化單克隆抗體，是一種可以對抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的靶向藥物。臨床前和臨床數據表明，貝伐珠單抗在直腸癌患者的新輔助治療中可增強腫瘤血流量，降低腫瘤間質壓并降低平均血管密度，這些生理變化可能會增強新輔助治療和基于氟尿嘧啶的化療的活性[30-31]。在之前的研究中，貝伐珠單抗也已被發現可使血管正常化，減少腫瘤缺氧，改善放射敏感性，增強腫瘤反應，與放療具有協同抗腫瘤作用。貝伐珠單抗聯合卡培他濱+放療的術前新輔助治療方案顯示對LARC的R0切除、括約肌保留和腫瘤降期均有一定優勢，且不良反應可控[32]。AVACROSS研究[33]。評估了在CAPOX誘導治療中加入貝伐珠單抗的安全性和有效性，該方案耐受性良好，pCR為36%。但是另一項研究結果[34]顯示，卡培他濱聯合貝伐珠單抗新輔助治療并未改善LARC患者的pCR。總之，CAPOX聯合貝伐珠單抗或許是一種值得探討的治療選擇，但是其相關危險因素及不良反應仍需引起重視。
針對程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）/細胞程序性死亡-配體1（progra-mmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）通路的免疫檢查點抑制劑為惡性腫瘤提供了一種新的治療選擇。一項Ⅱ期試驗[35]評估了帕博利珠單抗在先前治療過微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）/DNA錯配修復缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）CRC中的抗腫瘤活性。將患者隨機分為既往接受過 ≥2種標準治療（包括氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康，含或不含VEGF/EGFR受體單克隆抗體，A組）和既往接受過 ≥1種治療（B組），患者接受2年的帕博利珠單抗治療，直到出現進展或不可接受的毒性則停藥。結果顯示2組的ORR（95%CI）為33%（21%，46%）比33%（22%，46%），中位PFS（95%CI）分別為2.3（2.1，8.1）個月和4.1（2.1，18.9）個月，提示帕博利珠單抗對高度MSI（high MSI，MSI-H）/dMMR CRC患者具有可控的安全性。針對MSI-H/dMMR直腸癌患者，另一項針對伊匹木單抗和納武利尤單抗的研究[36]顯示，短程免疫檢查點抑制劑治療非常有效，可在dMMR局部晚期直腸癌患者中進行討論。一項Ⅱ期試驗[37]評估了LARC患者短程放療后聯合阿維魯單抗的6個周期 mFOLFOX6 方案的安全性和病理反應率，結果顯示，25%的患者達到pCR（腫瘤消退分級，TRG0），25%的患者為TRG1（接近pCR），50%的患者顯示出明顯的病理反應，該方案耐受性良好，未報告4級嚴重不良事件。2023年ASCO會議上也有幾項新輔助免疫治療相關的最新報道。VOLTAGE-A研究[38]采用術前化療+納武利尤單抗治療微衛星穩定性（microsatellite stability，MSS）和MSI-H的LARC患者，結果提示有希望改善生存結局，通過pCR和cCR評估的療效和通過基線樣本分析的某些特定生物學標志物可能成為預測MSS型直腸癌患者預后的指標。一項開放標簽、前瞻性、單臂臨床研究[39]，采用術前短程放療后恩沃利單抗聯合CAPOX治療MSS型局部晚期直腸腺癌，pCR達57.1%，該研究顯示了令人鼓舞的腫瘤消退療效，同時具有可管理的安全性，未發現超出各藥物既定安全性范圍的預期外不良事件。另外，還有一項TARZAN 研究[40]，采用放療+阿替利珠單抗+貝伐珠單抗以器官保留為目的治療直腸癌，中期報告顯示在TARZAN研究的第Ⅰ階段，新輔助治療12周時，56%的患者達到（接近）完全緩解，無需化療；第Ⅱ階段入組正在進行，將對另外20例患者進行治療。2023年ASCO會議還報道了NRG-G1002的長期結果[41]，NRG-G1002提供來自多機構國家臨床試驗的TNT結局數據，結果顯示無論是將靶向藥物維利帕尼還是免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗作為TNT方案，對未經選擇的患者短期預后均無顯著改善；使用帕博利珠單抗作為TNT方案與3年OS改善相關，但在新輔助直腸評分、其他短期結局或DFS方面無顯著改善。因此，我們需要探索腫瘤和循環生物學標志物，以確定可能從以上靶向/免疫治療中獲益的亞組人群。還有一些關于新輔助治療的隨機對照研究正在進行中，如TORCH（NCT04518280） [42]、NCRT-PD1-LARC（NCT04911517） [43]、ENSEMBLE（NCT05646511）、UNION（NCT04928807）、RCNAC（NCT05201430）等，這些研究有望為LARC的放療、化療和（或）免疫療法，提供堅實的基礎和令人鼓舞的結果。
8 結語與展望
近年來，隨著多種治療模式的不斷研究與進步，越來越多的治療方式可以作為直腸癌患者的最優選擇。過去的十幾年中，新輔助治療+TME+術后輔助治療這一 “三明治” 模式被推薦為LARC患者的首選治療方式，但在臨床實踐中，其中的一些弊端也逐漸顯露，所以，為了提高LARC患者的DFS和OS，改善患者的生活質量和預后，TNT、靶向藥物、免疫治療、結合不同放療方式的聯合治療等一系列全新的治療模式被提出并且開始投入研究和應用。在接下來的時間里，需要有大量的研究來驗證這些方案的應用價值，但具體實施過程仍因人而異。相信在不久的未來，一定會有更優的治療模式被提出和應用，這對直腸癌患者肛門功能、生活質量以及社會關系的提升具有里程碑式的意義。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者聲明均沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉雨晴和汪曉東：研究概念和設計；冉昕昕和曹曉蔓：文獻查閱和篩選；劉雨晴和毛笑笑：文稿的起草和分析；汪曉東和趙婭琴：文稿的關鍵修訂。