引用本文： 馬甘青, 張丹, 李路遙, 劉吉祥, 范瑞芳. 轉移性結直腸癌藥物治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(7): 889-896. doi: 10.7507/1007-9424.202303071 復制
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發病率在所有癌癥中排名第3，死亡率排名第2，2020年有188萬例新發CRC病例，有915 880例死亡，占全球新發癌癥病例和死亡人數的近10%[1]；25%首次診斷CRC的患者即存在遠處轉移[2]；肝臟是最常見的遠處轉移部位，但大多數肝轉移患者因為腫瘤多發轉移和術后肝殘留不足而無法行治愈性肝切除[3]。目前，雖然化學治療（以下簡稱“化療”）仍然是轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的主要治療方式，但是隨著對靶向治療和免疫治療研究的逐漸深入，mCRC患者的生存獲益顯著提升。筆者現就近年mCRC藥物治療的主要研究進展作一綜述。
1 化療
目前mCRC患者的治療仍以化療為基礎，常用的化療藥物以氟尿嘧啶類的氟尿嘧啶、卡培他濱，鉑類的奧沙利鉑和喜樹堿類的伊利替康為主。 常用的化療方案有CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）、FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊利替康+亞葉酸鈣）、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊利替康+亞葉酸鈣）等。在不良反應方面，這3類方案均會出現胃腸道反應和骨髓抑制，其他常見的不良反應中氟尿嘧啶會出現因注射點藥物外溢引起的局部組織壞死、疼痛，鉑類會有周圍神經毒性，伊利替康會導致腹瀉等。有關化療相關的研究進展綜述如下。
1.1 化療周期的研究
臨床上有些患者對化療藥物臨床反應較好，卻因毒副反應重而被迫停藥，以奧沙利鉑為例，會引起感覺神經病變、胃腸道反應、過敏、血小板減少等不良反應[4-6]。Yamazaki等[7]為探究療程長短不同與周圍感覺神經病變發生率的關系進行了相關試驗，該試驗納入了514例結腸癌患者，隨機分為3個月周期治療組（255例）和6個月周期治療組（259例）；使用CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案組（432例，84%）及mFOLFOX6（改良的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣 +奧沙利鉑）方案組（82例，16%）。結果顯示3個月組3級不良事件（adverse events，AEs）和周圍感覺神經病變的發生率均低于6個月組，3級和2級周圍感覺神經病變發生率分別為1%和7%、 16%和43%；但無病生存（disease-free survival，DFS）率無明顯差異，使用CAPOX方案患者3個月療程組及6個月療程組的3年DFS率分別為88.2%和88.4%，使用mFOLFOX6方案患者3個月療程組及6個月療程組的3年DFS率分別為88.6%和85.7%。該結果提示，與6個月療程相比，3個月療程在保證患者3年DFS率較為穩定的同時，可有效降低AEs發生率，提高患者生活質量。對奧沙利鉑不良反應無法耐受的患者，短療程治療具有巨大潛力。
1.2 藥物耐藥性的研究
1.2.1 奧沙利鉑
腫瘤復發及耐藥仍然是CRC相關死亡的主要原因，為探究奧沙利鉑耐藥原因，Li等[8]進行了相關試驗，發現CRC患者骨髓生態型病毒整合位點1（myeloid ecotropic viral integration site 1，MEIS1）表達降低，建立MEIS1低表達及過表達小鼠模型后，發現MEIS1過表達組小鼠腫瘤生長更為緩慢，低表達組對奧沙利鉑的耐藥性更高，具有較高的半抑制濃度（50% inhibiting concen-tration，IC50），究其機制研究發現MEIS1是通過直接抑制皮瓣核酸內切酶1（flap endonuclease 1，FEN1）來抑制腫瘤的增殖并降低奧沙利鉑耐藥性， CRC中MEIS1表達下調與長鏈非編碼RNA ELFN1反義RNA1（long non-coding RNA ELFN1 antisense RNA 1，lncRNA ELFN1-AS1）協助組蛋白甲基轉移酶（enhancer of zeste homolog 2，EZH2） /DNA甲基轉移酶3α（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3α）抑制MEIS1的表達有關，即在使用奧沙利鉑時，加用lncRNA ELFN1-AS1反寡義核苷酸（anti-sense oligonucleotides，ASO）或EZH2抑制劑可在很大程度上抑制腫瘤的生長并逆轉奧沙利鉑耐藥。該試驗在一定程度上解釋了奧沙利鉑耐藥產生的機制，還為耐奧沙利鉑患者的治療提供了新思路。
1.2.2 5-氟尿嘧啶
除了奧沙利鉑，作為CRC化療基石的5-氟尿嘧啶也會產生耐藥。 Wang等[9]的研究發現，5-氟尿嘧啶耐藥機制與雙腎上腺皮質激素樣激酶1（doublecortin-like kinase 1，DCLK1）有關，DCLK1與細胞周期和細胞凋亡調節因子1（cell cycle and apoptosis regulator 1，CCAR1）相互作用并穩定CCAR1結構，通過作用于CCAR1積極調節β-連環素（β-catenin）來促進CRC中的5-氟尿嘧啶耐藥性，當使用DCLK1抑制劑時，阻斷了CCAR1/β-catenin介導的腫瘤細胞增殖，抑制了抗5-氟尿嘧啶CRC細胞，從而在一定程度上逆轉了5-氟尿嘧啶耐藥性。該研究結果表明，靶向DCLK1可能是一種對5-氟尿嘧啶耐藥患者有希望的治療方法。
1.3 放化療的聯合應用
化療方案的選擇、化療時機和與放療的聯合應用也會對癌癥的結局產生影響。RAPIDO試驗[10]是一項隨機、開放標簽、3期試驗。該試驗將912例直腸癌患者隨機分為試驗組（462例）和標準治療組（450例），主要終點為疾病相關治療失敗，試驗組給予術前短程放療25 Gy（5 Gy/次×5次）、CAPOX方案6個周期或FOLFOX4方案9個周期，再行直腸全系膜切除術；標準治療組給予50.4 Gy（1.8 Gy/次×28次）或50.0 Gy（2.0 Gy/次×25次）的放療，同時每日口服2次卡培他濱（825 mg/m2），放療結束后 6～10周行直腸全系膜切除術，術后行8個周期的CAPOX或12個周期的FOLFOX4治療。該試驗結果顯示，821例行手術治療患者（試驗組423例，標準治療組398例），試驗組的疾病相關治療失敗率明顯低于標準治療組，其病理完全緩解率為28%（120/423），顯著高于標準治療組的14%（57/398），試驗組遠處轉移率低于標準治療組。該研究中試驗組患者具有較高的病理完全緩解率，對器官保存具有潛在幫助，且該方式不僅提高臨床完全緩解率，還大大降低了遠處轉移率，為直腸癌患者的治療方式提供了新的思路。
1.4 肝動脈灌注治療
1.4.1 可切除肝轉移患者術后輔助肝動脈灌注 （hepatic artery infusion，HAI）治療
肝臟是CRC最常見的轉移部位，也是CRC患者的主要死因，為探究CRC肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）患者術后行輔助HAI化療療效，Gholami等[11]納入了674例CRLM患者（418例KRAS野生型，256例KRAS突變型），將接受了術后輔助HAI化療的患者設為HAI組（占54%），結果顯示，在KRAS野生型腫瘤中，HAI治療組與非HAI治療組患者的5年生存率分別為78%和57%（P<0.001）；而在KRAS突變型腫瘤中分別為59%和40%（P<0.001）。該研究結果表明，無論KRAS狀態如何，CRLM切除術后行輔助HAI化療與治療結果獨立相關，輔助HAI化療可明顯改善可切除CRLM患者的結局。
1.4.2 不可切除肝轉移患者輔以HAI治療
大多數的肝轉移患者不適合手術切除，只能接受全身化療，而對于一線化療反應較差的患者，使用HAI、經動脈化療栓塞、釔-90放射栓塞等局部治療是二線或三線的替代治療選擇。Pak等[12]納入了64例初始不可切除的CRLM患者，給予HAI聯合全身化療方式治療，結果顯示總緩解率為73%，33例患者（52%）轉化切除，轉化率遠遠超過預期（15%）。該結果表明，HAI聯合全身化療是治療不可切除CRLM的有效方法，可顯著提高轉化率和治愈潛力。Boilève等[13]也設計了相關試驗來探究不可切除肝轉移患者使用HAI的療效，但該試驗結果尚未上傳公布，結果可以期待。
1.5 腹腔熱灌注化療
有研究[14]表明，進展期CRC根治術后行腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可以提高患者5年和3年生存率。PRODIGE 7研究[15]為探究腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC對CRC腹膜轉移的療效，分為CRS+HIPEC聯合組及單純CRS組，結果顯示，聯合組與單純CRS組的中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為41.7個月和41.2個月（HR=1.00），聯合組并未顯示出較好的生存獲益，且不良反應增加（P=0.035）。該研究結果表明，在CRS基礎上聯合HIPEC治療CRC腹膜轉移的患者，不僅不能提高患者的生存獲益，還會增加不良反應的發生率，需要進一步的研究來尋找使該類患者獲益的方法。
1.6 mCRC終末期的治療
對于mCRC終末期患者的治療方式也不乏研究。Adams等[16]將254例在16周一線治療后病情穩定或有緩解的mCRC患者隨機分為卡培他濱組及主動監測組（active monitoring，AM），每組各127例患者，以PFS時間為主要終點，OS時間為次要終點，結果顯示卡培他濱組與AM組的中位PFS時間分別為3.88個月和1.87個月（P<0.000 1），OS時間無明顯改善，卡培他濱組的AEs較AM組多，但2組患者生活質量差異不大。該研究結果提示，對于16周一線治療后病情穩定或有緩解的患者行口服卡培他濱化療藥物維持治療可有效改善PFS，但OS不受影響且AEs發生率會相應增加，癌癥終末期患者的治療方案還需進一步研究。
2 靶向治療
系統化療與靶向藥物的聯合應用顯示出比單純化療更好的療效，其中研究最多的是西妥昔單抗（Cetuximab）和貝伐珠單抗（Bevacizumab），兩者分別靶向抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），許多新靶向藥物作用機制都阻斷此通路中的某一節點。此通路中有許多如KRAS/BRAF等基因編碼的蛋白質參與，KRAS是一種常見癌基因，是EGFR信號通路的下游效應子，根據是否突變分為野生型和突變型，當KRAS基因發生突變時，會導致下游信號通路的持續激活，使得EGFR定向治療無效；同理，其他EGFR通路的下游效應子的突變，也被認為具有相同的西妥昔單抗耐藥機制[17]。
2.1 與EGFR通路相關的靶向藥物
近年來靶向EGFR的藥物越來越多，如維莫非尼（Vemurafenib）、恩考芬尼（Encorafenib）、帕尼單抗（Panitumumab）、Adavosertib等，關于它們的臨床試驗也越來越深入。
2.1.1 西妥昔單抗
該藥是第1個靶向EGFR的單克隆抗體。Heinemann等[18]關于西妥昔單抗的試驗，納入了352例KRAS野生型mCRC患者，分為FOLFIRI化療聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗2組，比較2組的療效差異，以客觀緩解率（overall response rate，ORR）為主要終點，以OS和PFS為次要終點。結果顯示，原發腫瘤位置不同結果也有差異。在左側原發性腫瘤中，2組的ORR分別為79%和68%， OS分別為38個月和28個月，PFS分別為11個月和11個月；在右側原發性腫瘤中，2組的ORR分別為67%和56%，OS分別為19個月和23個月，PFS分別為7個月和9個月。該試驗結果提示，西妥昔單抗組在OS方面的顯著優勢僅在左側腫瘤患者中觀察到，右側腫瘤患者貝伐珠單抗組的中位OS和中位PFS均長于西妥昔單抗組，但僅中位PFS具有統計學意義（P=0.06）。作為隨機、開放標簽、大樣本的Ⅲ期試驗，試驗數據及結果可靠。在臨床用藥時，根據RAS狀態與腫瘤位置，可針對性用藥。Benavides等[19]的研究也表明，西妥昔單抗在左側原發性mCRC患者中具有更好的療效。
2.1.2 維莫非尼
該藥是一種BRAF阻斷劑，為研究其在化療基礎上阻斷EGFR通路1個靶點與2個靶點的療效差異， Kopetz等[20]將100例BRAF基因突變的mCRC患者隨機分為試驗組（伊利替康+西妥昔單抗+維莫非尼）和對照組（伊利替康+西妥昔單抗），以PFS為主要終點。結果顯示，試驗組與對照組的中位PFS分別為4.2個月和2.0個月（P=0.001）；安全性方面，試驗組3級和4級AEs高于對照組，包括中性粒細胞減少（30%比7%）、貧血（13%比0%）和惡心（19%比2%）。該試驗結果提示，與伊利替康基礎上單純聯合西妥昔單抗相比，維莫非尼的聯合使用可以顯著改善患者的PFS，但毒副反應有所增加，未來或許可以期待進一步的試驗研究結果。
2.1.3 帕尼單抗
該藥在治療中通常聯合化療藥物使用，但對于不適合化療的體弱老年CRC患者，一線帕尼單抗治療也表現出良好的耐受性。Terazawa等[21]對36例不適合進行化療的體弱老年患者給予了帕尼單抗單藥一線治療，其中28例患者為左側CRC，8例患者為右側CRC，以疾病控制率（disease control rate，DCR）為主要終點。結果顯示，總DCR為76.5%（P<0.001），左側和右側的DCR分別為80%和62.5%，緩解率（response rate，RR）分別為65.4%和0.0%。該試驗結果表明，帕尼單抗單藥治療在不可切除體弱老年CRC患者中顯示出良好的療效，對左側腫瘤療效優于右側。但該試驗樣本量較少，數據可能會有誤差，使得試驗結果的可信度降低，可以進一步行多中心、大樣本的研究。
2.1.4 恩考芬妮
該藥又名康奈非尼，是一種BRAF抑制劑。一項全球性的、多中心、開放標簽、隨機的Ⅲ期試驗[22]將665例BRAFV600E突變的mCRC患者隨機分為三聯治療組（恩考芬妮+比美替尼+西妥昔單抗），雙聯治療組（恩考芬妮+西妥昔單抗）和對照組（西妥昔單抗+伊利替康或西妥昔單抗+FOLFIRI），以OS為主要終點，ORR為次要終點，結果顯示三聯治療組、雙聯治療組和對照組的中位OS分別為9.3個月、9.3個月和5.9個月，ORR分別為26.8%、19.5%和1.8%。該試驗結果提示，三聯治療組與雙聯治療組都顯著改善了患者的OS和ORR，雙聯治療組總體療效與三聯治療組相似，該方案足以使OS獲益最大化，可以有效地用于BRAFV600E突變的mCRC患者，是該類患者的最佳治療方案。
2.1.5 Adavosertib
該藥是酪氨酸激酶WEE1抑制劑。Seligmann等[23]的研究將69例接受16周化療后病情穩定或緩解的RAS/TP53突變mCRC患者分為Adavosertib治療組和AM組，PFS為主要終點。其結果顯示，治療組與AM組的PFS分別為3.61和1.87個月（P=0.0022）。該試驗接結果提示，RAS/TP53突變mCRC患者化療后，口服Adavosertib在改善患者PFS方面顯示出較好的療效。
2.2 與VEGF/VEGF受體通路相關的靶向藥物
血管生成在腫瘤的發生、生長和轉移中起著至關重要的作用，而在調節血管生成的因子中，VEGF尤為重要。對靶向VEGF/VEGF受體通路的藥物如貝伐珠單抗、安羅替尼（Anlotinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib）等的研究也正在深入。
2.2.1 貝伐珠單抗
該藥是針對VEGF的靶向藥物，自該藥問世以來，一直是研究的熱點，但該藥與新藥聯合的試驗卻較少。一項多中心、開放標簽、隨機的Ⅱ期試驗[24]將93例RAS野生型mCRC患者分為三氟啶-替吡嘧啶（TAS-102）單藥組和TAS-102+貝伐珠單抗聯合治療組，以PFS為主要終點，結果顯示單藥組與聯合治療組的中位PFS分別為2.6個月和4.6個月（P=0.0015），中位OS分別為6.7個月和9.4個月（P=0.028），最常見的 ≥3級的AEs為中性粒細胞減少，單藥組為30%（14/47），聯合治療組為37%（17/46），2組皆無治療相關死亡事件。該試驗結果提示，與單藥治療相比，TAS-102聯合貝伐珠單抗治療可顯著改善mCRC患者的PFS及OS，且安全性良好，兩者的聯合治療方案或許是mCRC患者新的治療選擇。
2.2.2 安羅替尼
該藥是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向多種受體。一項多中心、單臂、Ⅱ期探索性研究[25]納入了30例RAS/BRAF野生型、伴有不可切除或轉移性病灶的CRC患者，以ORR為主要終點，以PFS、DCR、反應持續時間（duration of response，DOR）和安全性為次要終點。結果顯示該試驗的ORR、中位PFS、DCR和DOR分別為76.7%、11.3個月、93.3%和7.9個月，該研究的ORR與同期其他試驗單獨化療時的ORR（35%～55%）相比顯著增高，而中位PFS和ORR與接受貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合化療的RAS/BRAF野生型疾病患者的歷史數據相當，25例（83.3%）患者發生了治療突發AEs，最常見的是高血壓。該試驗結果提示，安羅替尼聯合奧沙利鉑與卡培他濱實現了可觀的ORR、DCR和PFS，并且安全性可靠，進一步的Ⅲ期試驗正在進行中，可以期待結果。
2.2.3 瑞戈非尼
該藥是一種多激酶抑制劑，主要靶向VEGF受體。Wang等[26]將接受過至少2次既往化療，對氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康無效或不耐受的42例患者給予瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗（Toripalimab）治療。試驗結果顯示，ORR與DCR分別為15.2%和36.4%，中位PFS與中位OS分別為2.1個月和15.5個月，瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗在治療未選擇的難治性mCRC患者顯示出初步療效。
2.2.4 侖伐替尼
該藥是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向包括VEGF在內的多種受體。一項關于侖伐替尼的開放標簽、單中心、單臂、Ⅱ期研究[27]納入了30例難治或不耐受化療的mCRC患者，給予口服侖伐替尼治療，以DCR為主要終點，中位PFS和中位OS為次要終點，結果顯示，DCR為70.0%，中位PFS和中位OS分別為3.6個月和7.4個月。該研究結果表明，侖伐替尼在mCRC患者中顯示出較好的療效，但局限性也較為明顯如樣本規模小、缺乏對照組、系單中心研究等。
3 免疫治療
腫瘤細胞表現出無限增殖和迅速擴散的特性，部分是因為免疫抑制與免疫逃逸作用。程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）是抑制T細胞反應以維持外周耐受性的受體，腫瘤細胞通過表達相應配體而抑制免疫反應，達到免疫逃逸的效果[28]，而免疫治療的主要目的就是阻斷腫瘤細胞對T細胞的抑制，從而增強免疫治療中T細胞對腫瘤細胞的殺傷效能。CRC根據錯配修復蛋白是否全部表達分為錯配修復功能缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）和錯配修復功能完整型（proficient mismatch repair，pMMR），錯配修復狀態不同其治療效果也差異巨大。其他免疫治療如嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T細胞療法在治療CRC方面也有進展。
3.1 未檢測錯配修復狀態時的免疫治療
一項多中心、開放標簽、隨機、對照的Ⅱ期試驗（AtezoTRIBE） [29]將218例mCRC患者隨機分為阿替利珠（Atezolizumab）治療組（145例）及對照組（73例），對照組給予一線FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗治療，阿替利珠組在對照組基礎上聯合阿替利珠治療。該研究結果顯示，阿替利珠組中位PFS為13.1個月，而對照組為11.5個月（P=0.02）；3～4級AEs發生情況（阿替利珠組比對照組）：中性粒細胞減少（42%比36%）、腹瀉（15%比13%）、發熱性中性粒細胞減少（10%比10%）。該結果表明，對mCRC患者而言，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗的治療方式可以改善患者的PFS，且無疊加的毒副反應，安全可靠。
3.2 高度微衛星不穩定性（high microsatellite instability，MSI-H）/dMMR狀態的免疫治療
不同錯配修復狀態的癌癥患者對免疫治療的敏感性是不同的，MSI-H mCRC突變率高，能產生大量新抗原并引起免疫反應，并且對PD-1/PD-L1阻斷敏感[30]。在一項Ⅲ期、開放標簽的KEYNOTE-177試驗[31]中，307例既往未接受治療的MSI-H/dMMR mCRC患者按1∶1的比例隨機分為帕博利珠單抗（Pembrolizumab）單藥治療組和化療組。研究結果顯示，帕博利珠治療組在中位PFS方面優于化療組（16.5個月比8.2個月，P=0.000 2）；帕博利珠治療組中43.8%患者完全或部分緩解，而化療組中僅33.1%患者出現緩解，并且在總體緩解的患者中，帕博利珠單抗組有83%的患者在24個月時有持續緩解，而化療組僅為35%；帕博利珠治療組中有22%的患者發生3級或更高級別的治療相關AEs，而化療組的比例達到了66%。該研究結果表明，對MSI-H/dMMR的mCRC患者一線治療而言，帕博利珠單抗免疫治療比化療更能顯著延長患者的PFS，且治療相關AEs更少。對于初始不可切除的MSI-H/dMMR mCRC患者，在一線姑息治療中加入帕博利珠單抗作為Ⅰ類推薦（1A級證據）被寫入2021年中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南。
Le等[32]也進行了相關研究，納入了124例MSI-H/dMMR mCRC患者，根據既往治療方式及藥物不同分為A組（n=61，既往接受的標準治療必須包含氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康）和B組（n=63，既往至少接受過一線系統標準治療：氟尿嘧啶+奧沙利鉑/氟尿嘧啶+伊利替康，聯合或不聯合抗VEGF/EGFR靶向藥物），2組均給予帕博利珠單抗治療，結果顯示，A、B 2組的ORR分別為33%和33%，中位PFS為2.3個月和4.1個月，安全性方面2組均未發現5級AEs。該試驗結果提示，帕博利珠單抗是治療MSI-H/dMMR mCRC患者的重要補充，且安全性可控，但該試驗未與微衛星穩定（microsatellite stability，MSS） mCRC患者進行水平比較。
3.3 MSS/pMMR狀態的免疫治療
有研究[32]表明，免疫治療對MSI-H/dMMR患者的療效更好。然而在CRC中，僅有10%～15%的患者表現為MSI/dMMR[33]，免疫治療尚未顯示出對于MSS/pMMR患者的臨床獲益。針對MSS CRLM的試驗也正在進行中。Jabbari等[34]將MSS CRLM腫瘤切片進行離體培養，觀察化療藥物對于腫瘤細胞的影響，采用單細胞RNA測序將細胞分類，用FX（5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑）及FI（5-氟尿嘧啶/伊利替康）處理，結果顯示干細胞樣癌細胞對FI的敏感性高于FX，而FI對其他細胞未見明顯抑制效果，說明化療優先針對增殖的癌細胞。該試驗對CRLM共抑制分子研究結果顯示，大多數腫瘤細胞表達PD-1配體或T細胞免疫球蛋白黏附蛋-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM-3）配體，但不能同時表達兩者，且該試驗發現表達TIM-3配體的腫瘤細胞分化程度更高，而表達PD-L1的腫瘤細胞分化程度較差。當FI與抗TIM-3抗體聯合使用時，可發揮出顯著的協同抗腫瘤作用。該研究結果提示，對MSS CRLM患者而言，單純化療時伊利替康顯示出更好的療效，單純免疫治療效果都不理想，化療聯合免疫治療時療效較單純化療時更為顯著，但需對腫瘤細胞表達的共抑制分子進行檢測并行針對性用藥。
Kim等[35]的研究納入了52例pMMR mCRC患者，給予瑞戈非尼聯合納武利尤單抗（Nivolumab）治療，評估了40例患者，結果顯示僅4例（10%）為部分緩解，21例（53%）達到疾病穩定，DCR為63%，中位PFS和OS分別為4.3個月和11.1個月，該研究結果提示，瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療pMMR mCRC患者顯示出有限的抗癌活性，需要進一步的Ⅱ期臨床試驗及對照研究來確定療效。Kim等[36]的研究也未顯示出明顯的抗癌活性。
替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一種咪唑四嗪類烷化劑，可在DNA復制過程中刺激核苷酸堿基的錯配[37]，針對此特性，TMZ用于MMS/pMMR的研究正在進行中。Crisafulli等[38]的研究中，33例RAS突變的MSS/pMMR mCRC患者接受了替莫唑胺啟動治療，結果顯示TMZ治療后出現明顯的突變特征和腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）增加，且有16例患者出現p.T1219I MSH6變異，這部分患者經帕博利珠單抗治療后疾病穩定，該試驗為MSS/pMMR患者的免疫治療提供了新的方向，TMZ可以增加TMB從而加強免疫檢查點抑制劑的療效，類似免疫治療的增敏劑。
3.4 CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法就是利用工程技術體外改造T細胞，讓其表達CAR，全新的CAR結構可以識別和消除表達腫瘤相關抗原的腫瘤細胞。CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤中療效顯著。Zhang等[39]為探究CAR-T細胞療法治療癌胚抗原陽性mCRC患者的療效，共納入了10例患者，結果顯示，10例患者中有7例患者疾病穩定，其中有2例患者疾病穩定時間超過30周，2例患者經影像學檢查顯示腫瘤縮小，且未觀察到任何CAR-T相關毒性。該研究結果提示，針對癌胚抗原陽性的復發和難治性mCRC患者，CAR-T細胞療法表現出一定的療效，且無明顯的CAR相關毒性，針對療效較好的患者，需要繼續研究生物標志物來篩選合適的獲益人群，但該試驗樣本量較少，需要進一步研究來驗證試驗結果。
4 總結與展望
綜上所述，近年來對mCRC藥物治療方面的研究進展較多。首先，系統化療仍是治療的基礎，在系統化療基礎上聯合靶向藥物時，可根據患者RAS/RAF基因突變狀態及患者耐受情況選擇合適的藥物，對于突變狀態的患者，雙靶向藥物的應用顯示出更好的療效。近年來免疫治療顯示出強大的效果，對MSI-H/dMMR患者的療效非常顯著，雖然免疫治療對占據絕大多數的MSS/pMMR患者療效較差，但相關研究從未停止， TMZ甚至可以改變TMB，作用效果類似于免疫治療的增敏劑。對于腫瘤微環境的研究也正在深入，將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”將是未來免疫治療研究的趨勢，或許可以期待免疫治療新的突破。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者都聲明他們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬甘青負責文章的撰寫及分析； 張丹、李璐瑤和劉吉祥負責文獻查閱和篩選；范瑞芳負責文章的審閱及修改。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是一種常見的消化道惡性腫瘤，其發病率在所有癌癥中排名第3，死亡率排名第2，2020年有188萬例新發CRC病例，有915 880例死亡，占全球新發癌癥病例和死亡人數的近10%[1]；25%首次診斷CRC的患者即存在遠處轉移[2]；肝臟是最常見的遠處轉移部位，但大多數肝轉移患者因為腫瘤多發轉移和術后肝殘留不足而無法行治愈性肝切除[3]。目前，雖然化學治療（以下簡稱“化療”）仍然是轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的主要治療方式，但是隨著對靶向治療和免疫治療研究的逐漸深入，mCRC患者的生存獲益顯著提升。筆者現就近年mCRC藥物治療的主要研究進展作一綜述。
1 化療
目前mCRC患者的治療仍以化療為基礎，常用的化療藥物以氟尿嘧啶類的氟尿嘧啶、卡培他濱，鉑類的奧沙利鉑和喜樹堿類的伊利替康為主。 常用的化療方案有CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣）、FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊利替康+亞葉酸鈣）、FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奧沙利鉑+伊利替康+亞葉酸鈣）等。在不良反應方面，這3類方案均會出現胃腸道反應和骨髓抑制，其他常見的不良反應中氟尿嘧啶會出現因注射點藥物外溢引起的局部組織壞死、疼痛，鉑類會有周圍神經毒性，伊利替康會導致腹瀉等。有關化療相關的研究進展綜述如下。
1.1 化療周期的研究
臨床上有些患者對化療藥物臨床反應較好，卻因毒副反應重而被迫停藥，以奧沙利鉑為例，會引起感覺神經病變、胃腸道反應、過敏、血小板減少等不良反應[4-6]。Yamazaki等[7]為探究療程長短不同與周圍感覺神經病變發生率的關系進行了相關試驗，該試驗納入了514例結腸癌患者，隨機分為3個月周期治療組（255例）和6個月周期治療組（259例）；使用CAPOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案組（432例，84%）及mFOLFOX6（改良的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣 +奧沙利鉑）方案組（82例，16%）。結果顯示3個月組3級不良事件（adverse events，AEs）和周圍感覺神經病變的發生率均低于6個月組，3級和2級周圍感覺神經病變發生率分別為1%和7%、 16%和43%；但無病生存（disease-free survival，DFS）率無明顯差異，使用CAPOX方案患者3個月療程組及6個月療程組的3年DFS率分別為88.2%和88.4%，使用mFOLFOX6方案患者3個月療程組及6個月療程組的3年DFS率分別為88.6%和85.7%。該結果提示，與6個月療程相比，3個月療程在保證患者3年DFS率較為穩定的同時，可有效降低AEs發生率，提高患者生活質量。對奧沙利鉑不良反應無法耐受的患者，短療程治療具有巨大潛力。
1.2 藥物耐藥性的研究
1.2.1 奧沙利鉑
腫瘤復發及耐藥仍然是CRC相關死亡的主要原因，為探究奧沙利鉑耐藥原因，Li等[8]進行了相關試驗，發現CRC患者骨髓生態型病毒整合位點1（myeloid ecotropic viral integration site 1，MEIS1）表達降低，建立MEIS1低表達及過表達小鼠模型后，發現MEIS1過表達組小鼠腫瘤生長更為緩慢，低表達組對奧沙利鉑的耐藥性更高，具有較高的半抑制濃度（50% inhibiting concen-tration，IC50），究其機制研究發現MEIS1是通過直接抑制皮瓣核酸內切酶1（flap endonuclease 1，FEN1）來抑制腫瘤的增殖并降低奧沙利鉑耐藥性， CRC中MEIS1表達下調與長鏈非編碼RNA ELFN1反義RNA1（long non-coding RNA ELFN1 antisense RNA 1，lncRNA ELFN1-AS1）協助組蛋白甲基轉移酶（enhancer of zeste homolog 2，EZH2） /DNA甲基轉移酶3α（DNA methyltransferase 3 alpha，DNMT3α）抑制MEIS1的表達有關，即在使用奧沙利鉑時，加用lncRNA ELFN1-AS1反寡義核苷酸（anti-sense oligonucleotides，ASO）或EZH2抑制劑可在很大程度上抑制腫瘤的生長并逆轉奧沙利鉑耐藥。該試驗在一定程度上解釋了奧沙利鉑耐藥產生的機制，還為耐奧沙利鉑患者的治療提供了新思路。
1.2.2 5-氟尿嘧啶
除了奧沙利鉑，作為CRC化療基石的5-氟尿嘧啶也會產生耐藥。 Wang等[9]的研究發現，5-氟尿嘧啶耐藥機制與雙腎上腺皮質激素樣激酶1（doublecortin-like kinase 1，DCLK1）有關，DCLK1與細胞周期和細胞凋亡調節因子1（cell cycle and apoptosis regulator 1，CCAR1）相互作用并穩定CCAR1結構，通過作用于CCAR1積極調節β-連環素（β-catenin）來促進CRC中的5-氟尿嘧啶耐藥性，當使用DCLK1抑制劑時，阻斷了CCAR1/β-catenin介導的腫瘤細胞增殖，抑制了抗5-氟尿嘧啶CRC細胞，從而在一定程度上逆轉了5-氟尿嘧啶耐藥性。該研究結果表明，靶向DCLK1可能是一種對5-氟尿嘧啶耐藥患者有希望的治療方法。
1.3 放化療的聯合應用
化療方案的選擇、化療時機和與放療的聯合應用也會對癌癥的結局產生影響。RAPIDO試驗[10]是一項隨機、開放標簽、3期試驗。該試驗將912例直腸癌患者隨機分為試驗組（462例）和標準治療組（450例），主要終點為疾病相關治療失敗，試驗組給予術前短程放療25 Gy（5 Gy/次×5次）、CAPOX方案6個周期或FOLFOX4方案9個周期，再行直腸全系膜切除術；標準治療組給予50.4 Gy（1.8 Gy/次×28次）或50.0 Gy（2.0 Gy/次×25次）的放療，同時每日口服2次卡培他濱（825 mg/m2），放療結束后 6～10周行直腸全系膜切除術，術后行8個周期的CAPOX或12個周期的FOLFOX4治療。該試驗結果顯示，821例行手術治療患者（試驗組423例，標準治療組398例），試驗組的疾病相關治療失敗率明顯低于標準治療組，其病理完全緩解率為28%（120/423），顯著高于標準治療組的14%（57/398），試驗組遠處轉移率低于標準治療組。該研究中試驗組患者具有較高的病理完全緩解率，對器官保存具有潛在幫助，且該方式不僅提高臨床完全緩解率，還大大降低了遠處轉移率，為直腸癌患者的治療方式提供了新的思路。
1.4 肝動脈灌注治療
1.4.1 可切除肝轉移患者術后輔助肝動脈灌注 （hepatic artery infusion，HAI）治療
肝臟是CRC最常見的轉移部位，也是CRC患者的主要死因，為探究CRC肝轉移（colorectal cancer liver metastases，CRLM）患者術后行輔助HAI化療療效，Gholami等[11]納入了674例CRLM患者（418例KRAS野生型，256例KRAS突變型），將接受了術后輔助HAI化療的患者設為HAI組（占54%），結果顯示，在KRAS野生型腫瘤中，HAI治療組與非HAI治療組患者的5年生存率分別為78%和57%（P<0.001）；而在KRAS突變型腫瘤中分別為59%和40%（P<0.001）。該研究結果表明，無論KRAS狀態如何，CRLM切除術后行輔助HAI化療與治療結果獨立相關，輔助HAI化療可明顯改善可切除CRLM患者的結局。
1.4.2 不可切除肝轉移患者輔以HAI治療
大多數的肝轉移患者不適合手術切除，只能接受全身化療，而對于一線化療反應較差的患者，使用HAI、經動脈化療栓塞、釔-90放射栓塞等局部治療是二線或三線的替代治療選擇。Pak等[12]納入了64例初始不可切除的CRLM患者，給予HAI聯合全身化療方式治療，結果顯示總緩解率為73%，33例患者（52%）轉化切除，轉化率遠遠超過預期（15%）。該結果表明，HAI聯合全身化療是治療不可切除CRLM的有效方法，可顯著提高轉化率和治愈潛力。Boilève等[13]也設計了相關試驗來探究不可切除肝轉移患者使用HAI的療效，但該試驗結果尚未上傳公布，結果可以期待。
1.5 腹腔熱灌注化療
有研究[14]表明，進展期CRC根治術后行腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）可以提高患者5年和3年生存率。PRODIGE 7研究[15]為探究腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）+HIPEC對CRC腹膜轉移的療效，分為CRS+HIPEC聯合組及單純CRS組，結果顯示，聯合組與單純CRS組的中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為41.7個月和41.2個月（HR=1.00），聯合組并未顯示出較好的生存獲益，且不良反應增加（P=0.035）。該研究結果表明，在CRS基礎上聯合HIPEC治療CRC腹膜轉移的患者，不僅不能提高患者的生存獲益，還會增加不良反應的發生率，需要進一步的研究來尋找使該類患者獲益的方法。
1.6 mCRC終末期的治療
對于mCRC終末期患者的治療方式也不乏研究。Adams等[16]將254例在16周一線治療后病情穩定或有緩解的mCRC患者隨機分為卡培他濱組及主動監測組（active monitoring，AM），每組各127例患者，以PFS時間為主要終點，OS時間為次要終點，結果顯示卡培他濱組與AM組的中位PFS時間分別為3.88個月和1.87個月（P<0.000 1），OS時間無明顯改善，卡培他濱組的AEs較AM組多，但2組患者生活質量差異不大。該研究結果提示，對于16周一線治療后病情穩定或有緩解的患者行口服卡培他濱化療藥物維持治療可有效改善PFS，但OS不受影響且AEs發生率會相應增加，癌癥終末期患者的治療方案還需進一步研究。
2 靶向治療
系統化療與靶向藥物的聯合應用顯示出比單純化療更好的療效，其中研究最多的是西妥昔單抗（Cetuximab）和貝伐珠單抗（Bevacizumab），兩者分別靶向抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF），許多新靶向藥物作用機制都阻斷此通路中的某一節點。此通路中有許多如KRAS/BRAF等基因編碼的蛋白質參與，KRAS是一種常見癌基因，是EGFR信號通路的下游效應子，根據是否突變分為野生型和突變型，當KRAS基因發生突變時，會導致下游信號通路的持續激活，使得EGFR定向治療無效；同理，其他EGFR通路的下游效應子的突變，也被認為具有相同的西妥昔單抗耐藥機制[17]。
2.1 與EGFR通路相關的靶向藥物
近年來靶向EGFR的藥物越來越多，如維莫非尼（Vemurafenib）、恩考芬尼（Encorafenib）、帕尼單抗（Panitumumab）、Adavosertib等，關于它們的臨床試驗也越來越深入。
2.1.1 西妥昔單抗
該藥是第1個靶向EGFR的單克隆抗體。Heinemann等[18]關于西妥昔單抗的試驗，納入了352例KRAS野生型mCRC患者，分為FOLFIRI化療聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗2組，比較2組的療效差異，以客觀緩解率（overall response rate，ORR）為主要終點，以OS和PFS為次要終點。結果顯示，原發腫瘤位置不同結果也有差異。在左側原發性腫瘤中，2組的ORR分別為79%和68%， OS分別為38個月和28個月，PFS分別為11個月和11個月；在右側原發性腫瘤中，2組的ORR分別為67%和56%，OS分別為19個月和23個月，PFS分別為7個月和9個月。該試驗結果提示，西妥昔單抗組在OS方面的顯著優勢僅在左側腫瘤患者中觀察到，右側腫瘤患者貝伐珠單抗組的中位OS和中位PFS均長于西妥昔單抗組，但僅中位PFS具有統計學意義（P=0.06）。作為隨機、開放標簽、大樣本的Ⅲ期試驗，試驗數據及結果可靠。在臨床用藥時，根據RAS狀態與腫瘤位置，可針對性用藥。Benavides等[19]的研究也表明，西妥昔單抗在左側原發性mCRC患者中具有更好的療效。
2.1.2 維莫非尼
該藥是一種BRAF阻斷劑，為研究其在化療基礎上阻斷EGFR通路1個靶點與2個靶點的療效差異， Kopetz等[20]將100例BRAF基因突變的mCRC患者隨機分為試驗組（伊利替康+西妥昔單抗+維莫非尼）和對照組（伊利替康+西妥昔單抗），以PFS為主要終點。結果顯示，試驗組與對照組的中位PFS分別為4.2個月和2.0個月（P=0.001）；安全性方面，試驗組3級和4級AEs高于對照組，包括中性粒細胞減少（30%比7%）、貧血（13%比0%）和惡心（19%比2%）。該試驗結果提示，與伊利替康基礎上單純聯合西妥昔單抗相比，維莫非尼的聯合使用可以顯著改善患者的PFS，但毒副反應有所增加，未來或許可以期待進一步的試驗研究結果。
2.1.3 帕尼單抗
該藥在治療中通常聯合化療藥物使用，但對于不適合化療的體弱老年CRC患者，一線帕尼單抗治療也表現出良好的耐受性。Terazawa等[21]對36例不適合進行化療的體弱老年患者給予了帕尼單抗單藥一線治療，其中28例患者為左側CRC，8例患者為右側CRC，以疾病控制率（disease control rate，DCR）為主要終點。結果顯示，總DCR為76.5%（P<0.001），左側和右側的DCR分別為80%和62.5%，緩解率（response rate，RR）分別為65.4%和0.0%。該試驗結果表明，帕尼單抗單藥治療在不可切除體弱老年CRC患者中顯示出良好的療效，對左側腫瘤療效優于右側。但該試驗樣本量較少，數據可能會有誤差，使得試驗結果的可信度降低，可以進一步行多中心、大樣本的研究。
2.1.4 恩考芬妮
該藥又名康奈非尼，是一種BRAF抑制劑。一項全球性的、多中心、開放標簽、隨機的Ⅲ期試驗[22]將665例BRAFV600E突變的mCRC患者隨機分為三聯治療組（恩考芬妮+比美替尼+西妥昔單抗），雙聯治療組（恩考芬妮+西妥昔單抗）和對照組（西妥昔單抗+伊利替康或西妥昔單抗+FOLFIRI），以OS為主要終點，ORR為次要終點，結果顯示三聯治療組、雙聯治療組和對照組的中位OS分別為9.3個月、9.3個月和5.9個月，ORR分別為26.8%、19.5%和1.8%。該試驗結果提示，三聯治療組與雙聯治療組都顯著改善了患者的OS和ORR，雙聯治療組總體療效與三聯治療組相似，該方案足以使OS獲益最大化，可以有效地用于BRAFV600E突變的mCRC患者，是該類患者的最佳治療方案。
2.1.5 Adavosertib
該藥是酪氨酸激酶WEE1抑制劑。Seligmann等[23]的研究將69例接受16周化療后病情穩定或緩解的RAS/TP53突變mCRC患者分為Adavosertib治療組和AM組，PFS為主要終點。其結果顯示，治療組與AM組的PFS分別為3.61和1.87個月（P=0.0022）。該試驗接結果提示，RAS/TP53突變mCRC患者化療后，口服Adavosertib在改善患者PFS方面顯示出較好的療效。
2.2 與VEGF/VEGF受體通路相關的靶向藥物
血管生成在腫瘤的發生、生長和轉移中起著至關重要的作用，而在調節血管生成的因子中，VEGF尤為重要。對靶向VEGF/VEGF受體通路的藥物如貝伐珠單抗、安羅替尼（Anlotinib）、瑞戈非尼（Regorafenib）、侖伐替尼（Lenvatinib）等的研究也正在深入。
2.2.1 貝伐珠單抗
該藥是針對VEGF的靶向藥物，自該藥問世以來，一直是研究的熱點，但該藥與新藥聯合的試驗卻較少。一項多中心、開放標簽、隨機的Ⅱ期試驗[24]將93例RAS野生型mCRC患者分為三氟啶-替吡嘧啶（TAS-102）單藥組和TAS-102+貝伐珠單抗聯合治療組，以PFS為主要終點，結果顯示單藥組與聯合治療組的中位PFS分別為2.6個月和4.6個月（P=0.0015），中位OS分別為6.7個月和9.4個月（P=0.028），最常見的 ≥3級的AEs為中性粒細胞減少，單藥組為30%（14/47），聯合治療組為37%（17/46），2組皆無治療相關死亡事件。該試驗結果提示，與單藥治療相比，TAS-102聯合貝伐珠單抗治療可顯著改善mCRC患者的PFS及OS，且安全性良好，兩者的聯合治療方案或許是mCRC患者新的治療選擇。
2.2.2 安羅替尼
該藥是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向多種受體。一項多中心、單臂、Ⅱ期探索性研究[25]納入了30例RAS/BRAF野生型、伴有不可切除或轉移性病灶的CRC患者，以ORR為主要終點，以PFS、DCR、反應持續時間（duration of response，DOR）和安全性為次要終點。結果顯示該試驗的ORR、中位PFS、DCR和DOR分別為76.7%、11.3個月、93.3%和7.9個月，該研究的ORR與同期其他試驗單獨化療時的ORR（35%～55%）相比顯著增高，而中位PFS和ORR與接受貝伐珠單抗或西妥昔單抗聯合化療的RAS/BRAF野生型疾病患者的歷史數據相當，25例（83.3%）患者發生了治療突發AEs，最常見的是高血壓。該試驗結果提示，安羅替尼聯合奧沙利鉑與卡培他濱實現了可觀的ORR、DCR和PFS，并且安全性可靠，進一步的Ⅲ期試驗正在進行中，可以期待結果。
2.2.3 瑞戈非尼
該藥是一種多激酶抑制劑，主要靶向VEGF受體。Wang等[26]將接受過至少2次既往化療，對氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康無效或不耐受的42例患者給予瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗（Toripalimab）治療。試驗結果顯示，ORR與DCR分別為15.2%和36.4%，中位PFS與中位OS分別為2.1個月和15.5個月，瑞戈非尼聯合特瑞普利單抗在治療未選擇的難治性mCRC患者顯示出初步療效。
2.2.4 侖伐替尼
該藥是一種酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向包括VEGF在內的多種受體。一項關于侖伐替尼的開放標簽、單中心、單臂、Ⅱ期研究[27]納入了30例難治或不耐受化療的mCRC患者，給予口服侖伐替尼治療，以DCR為主要終點，中位PFS和中位OS為次要終點，結果顯示，DCR為70.0%，中位PFS和中位OS分別為3.6個月和7.4個月。該研究結果表明，侖伐替尼在mCRC患者中顯示出較好的療效，但局限性也較為明顯如樣本規模小、缺乏對照組、系單中心研究等。
3 免疫治療
腫瘤細胞表現出無限增殖和迅速擴散的特性，部分是因為免疫抑制與免疫逃逸作用。程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）是抑制T細胞反應以維持外周耐受性的受體，腫瘤細胞通過表達相應配體而抑制免疫反應，達到免疫逃逸的效果[28]，而免疫治療的主要目的就是阻斷腫瘤細胞對T細胞的抑制，從而增強免疫治療中T細胞對腫瘤細胞的殺傷效能。CRC根據錯配修復蛋白是否全部表達分為錯配修復功能缺陷型（deficient mismatch repair，dMMR）和錯配修復功能完整型（proficient mismatch repair，pMMR），錯配修復狀態不同其治療效果也差異巨大。其他免疫治療如嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR）-T細胞療法在治療CRC方面也有進展。
3.1 未檢測錯配修復狀態時的免疫治療
一項多中心、開放標簽、隨機、對照的Ⅱ期試驗（AtezoTRIBE） [29]將218例mCRC患者隨機分為阿替利珠（Atezolizumab）治療組（145例）及對照組（73例），對照組給予一線FOLFOXIRI聯合貝伐珠單抗治療，阿替利珠組在對照組基礎上聯合阿替利珠治療。該研究結果顯示，阿替利珠組中位PFS為13.1個月，而對照組為11.5個月（P=0.02）；3～4級AEs發生情況（阿替利珠組比對照組）：中性粒細胞減少（42%比36%）、腹瀉（15%比13%）、發熱性中性粒細胞減少（10%比10%）。該結果表明，對mCRC患者而言，FOLFOXIRI+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗的治療方式可以改善患者的PFS，且無疊加的毒副反應，安全可靠。
3.2 高度微衛星不穩定性（high microsatellite instability，MSI-H）/dMMR狀態的免疫治療
不同錯配修復狀態的癌癥患者對免疫治療的敏感性是不同的，MSI-H mCRC突變率高，能產生大量新抗原并引起免疫反應，并且對PD-1/PD-L1阻斷敏感[30]。在一項Ⅲ期、開放標簽的KEYNOTE-177試驗[31]中，307例既往未接受治療的MSI-H/dMMR mCRC患者按1∶1的比例隨機分為帕博利珠單抗（Pembrolizumab）單藥治療組和化療組。研究結果顯示，帕博利珠治療組在中位PFS方面優于化療組（16.5個月比8.2個月，P=0.000 2）；帕博利珠治療組中43.8%患者完全或部分緩解，而化療組中僅33.1%患者出現緩解，并且在總體緩解的患者中，帕博利珠單抗組有83%的患者在24個月時有持續緩解，而化療組僅為35%；帕博利珠治療組中有22%的患者發生3級或更高級別的治療相關AEs，而化療組的比例達到了66%。該研究結果表明，對MSI-H/dMMR的mCRC患者一線治療而言，帕博利珠單抗免疫治療比化療更能顯著延長患者的PFS，且治療相關AEs更少。對于初始不可切除的MSI-H/dMMR mCRC患者，在一線姑息治療中加入帕博利珠單抗作為Ⅰ類推薦（1A級證據）被寫入2021年中國臨床腫瘤學會結直腸癌診療指南。
Le等[32]也進行了相關研究，納入了124例MSI-H/dMMR mCRC患者，根據既往治療方式及藥物不同分為A組（n=61，既往接受的標準治療必須包含氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊利替康）和B組（n=63，既往至少接受過一線系統標準治療：氟尿嘧啶+奧沙利鉑/氟尿嘧啶+伊利替康，聯合或不聯合抗VEGF/EGFR靶向藥物），2組均給予帕博利珠單抗治療，結果顯示，A、B 2組的ORR分別為33%和33%，中位PFS為2.3個月和4.1個月，安全性方面2組均未發現5級AEs。該試驗結果提示，帕博利珠單抗是治療MSI-H/dMMR mCRC患者的重要補充，且安全性可控，但該試驗未與微衛星穩定（microsatellite stability，MSS） mCRC患者進行水平比較。
3.3 MSS/pMMR狀態的免疫治療
有研究[32]表明，免疫治療對MSI-H/dMMR患者的療效更好。然而在CRC中，僅有10%～15%的患者表現為MSI/dMMR[33]，免疫治療尚未顯示出對于MSS/pMMR患者的臨床獲益。針對MSS CRLM的試驗也正在進行中。Jabbari等[34]將MSS CRLM腫瘤切片進行離體培養，觀察化療藥物對于腫瘤細胞的影響，采用單細胞RNA測序將細胞分類，用FX（5-氟尿嘧啶/奧沙利鉑）及FI（5-氟尿嘧啶/伊利替康）處理，結果顯示干細胞樣癌細胞對FI的敏感性高于FX，而FI對其他細胞未見明顯抑制效果，說明化療優先針對增殖的癌細胞。該試驗對CRLM共抑制分子研究結果顯示，大多數腫瘤細胞表達PD-1配體或T細胞免疫球蛋白黏附蛋-3（T cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3，TIM-3）配體，但不能同時表達兩者，且該試驗發現表達TIM-3配體的腫瘤細胞分化程度更高，而表達PD-L1的腫瘤細胞分化程度較差。當FI與抗TIM-3抗體聯合使用時，可發揮出顯著的協同抗腫瘤作用。該研究結果提示，對MSS CRLM患者而言，單純化療時伊利替康顯示出更好的療效，單純免疫治療效果都不理想，化療聯合免疫治療時療效較單純化療時更為顯著，但需對腫瘤細胞表達的共抑制分子進行檢測并行針對性用藥。
Kim等[35]的研究納入了52例pMMR mCRC患者，給予瑞戈非尼聯合納武利尤單抗（Nivolumab）治療，評估了40例患者，結果顯示僅4例（10%）為部分緩解，21例（53%）達到疾病穩定，DCR為63%，中位PFS和OS分別為4.3個月和11.1個月，該研究結果提示，瑞戈非尼聯合納武利尤單抗治療pMMR mCRC患者顯示出有限的抗癌活性，需要進一步的Ⅱ期臨床試驗及對照研究來確定療效。Kim等[36]的研究也未顯示出明顯的抗癌活性。
替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一種咪唑四嗪類烷化劑，可在DNA復制過程中刺激核苷酸堿基的錯配[37]，針對此特性，TMZ用于MMS/pMMR的研究正在進行中。Crisafulli等[38]的研究中，33例RAS突變的MSS/pMMR mCRC患者接受了替莫唑胺啟動治療，結果顯示TMZ治療后出現明顯的突變特征和腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）增加，且有16例患者出現p.T1219I MSH6變異，這部分患者經帕博利珠單抗治療后疾病穩定，該試驗為MSS/pMMR患者的免疫治療提供了新的方向，TMZ可以增加TMB從而加強免疫檢查點抑制劑的療效，類似免疫治療的增敏劑。
3.4 CAR-T細胞療法
CAR-T細胞療法就是利用工程技術體外改造T細胞，讓其表達CAR，全新的CAR結構可以識別和消除表達腫瘤相關抗原的腫瘤細胞。CAR-T細胞療法在血液系統惡性腫瘤中療效顯著。Zhang等[39]為探究CAR-T細胞療法治療癌胚抗原陽性mCRC患者的療效，共納入了10例患者，結果顯示，10例患者中有7例患者疾病穩定，其中有2例患者疾病穩定時間超過30周，2例患者經影像學檢查顯示腫瘤縮小，且未觀察到任何CAR-T相關毒性。該研究結果提示，針對癌胚抗原陽性的復發和難治性mCRC患者，CAR-T細胞療法表現出一定的療效，且無明顯的CAR相關毒性，針對療效較好的患者，需要繼續研究生物標志物來篩選合適的獲益人群，但該試驗樣本量較少，需要進一步研究來驗證試驗結果。
4 總結與展望
綜上所述，近年來對mCRC藥物治療方面的研究進展較多。首先，系統化療仍是治療的基礎，在系統化療基礎上聯合靶向藥物時，可根據患者RAS/RAF基因突變狀態及患者耐受情況選擇合適的藥物，對于突變狀態的患者，雙靶向藥物的應用顯示出更好的療效。近年來免疫治療顯示出強大的效果，對MSI-H/dMMR患者的療效非常顯著，雖然免疫治療對占據絕大多數的MSS/pMMR患者療效較差，但相關研究從未停止， TMZ甚至可以改變TMB，作用效果類似于免疫治療的增敏劑。對于腫瘤微環境的研究也正在深入，將“冷腫瘤”轉變為“熱腫瘤”將是未來免疫治療研究的趨勢，或許可以期待免疫治療新的突破。
重要聲明
利益沖突聲明：所有作者都聲明他們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：馬甘青負責文章的撰寫及分析； 張丹、李璐瑤和劉吉祥負責文獻查閱和篩選；范瑞芳負責文章的審閱及修改。